緒 言 全身性エリテマトーデス（SLE）は，自己抗 体により種々の免疫学的異常が認められ，皮 膚，関節，腎臓，肺，神経系など，多臓器を障 害する炎症性疾患であり，寛解と再燃を繰り返 す慢性経過を特徴とした疾患である。診断の た め に，「American College of Rheumatology （ACR）の分類基準」や厚生省研究班による 「小児 SLE 診断の手引き」といった分類基準
が広く用いられている。SLE に類似した臨床 症状や検査所見を認めるものとしていわゆる
Lupus mimickers が注目されている1）。Lupus
mimickers は感染症や悪性・良性新生物，薬剤， ワクチン関連等を含む広範囲の病因に関連して 認められ，これらの中で最も頻度が高い病因は， 幼児・学童に好発するヒトパルボウイルス B19 （PVB19）感染症である。PVB19 感染症は皮疹， 関節痛等の多彩な臨床症状や，血球減少，補体 低下，抗核抗体や抗 DNA 抗体等の種々の自己 抗体も陽性化を認めることがあり，SLE を含 めた膠原病及びその類縁疾患とも鑑別を要する 疾患である。通常感染は一過性であり基本的に は臨床所見，検査所見ともに自然治癒する。そ
パルボウイルス感染症による Lupus mimickers との鑑別を要した
全身性エリテマトーデスの小児例
柏 戸 桃 子
1），2），須 長 祐 人
1），2），廣 瀬 衣 子
1），2），
花 井 俊一朗
3），小 鹿 学
1），2） 1）富士吉田市立病院小児科，2）山梨大学医学部小児科 3）山梨大学医学部第三内科 要 旨：症例は 11 歳，女児。両股関節痛，下肢痛を主訴に整形外科を受診し，皮疹と血小板減 少を認めたため，精査加療目的に当科に紹介された。入院時に頬部紅斑，光線過敏，関節炎，血 小板減少，抗核抗体陽性，補体低下と全身性エリテマトーデス（SLE）の American College of Rheumatology（ACR) の分類基準を満たし，SLE による自己免疫性血小板減少性紫斑病（ATP） が疑われた。同時にヒトパルボウイルス B19（PVB19） IgM 抗体価の上昇を認め PVB19 感染によ るループス様病態，いわゆる Lupus mimickers に合併した特発性血小板減少性紫斑病（ITP）との 鑑別を要した。血小板減少が進行するためステロイドパルス療法を 2 クール施行し，諸症状は改善 した。SLE による ATP，または PVB19 感染症による ITP の鑑別のため免疫抑制剤の併用を留保し， ステロイド単独で経過観察をしていたが，PCR 検査は陰性で PVB19 IgM 抗体の陰性化後も IgG 抗体が陽性化しないため，最終的に 8 ヶ月後に SLE と診断した。PVB19 感染の好発年齢である小 児患者において，SLE と PVB19 感染症による Lupus mimickers との鑑別には，抗体価や PCR 法 も合わせて注意深く臨床経過を見ることが重要である。 キーワード 全身性エリテマトーデス，Lupus mimickers，パルボウイルス B19 感染症症例報告
1） 〒 403-0005 山梨県富士吉田市上吉田 6530 番地 2，3） 〒 409-3898 山梨県中央市下河東 1110 番地 受付：2018 年 4 月 26 日 受理：2018 年 5 月 16 日のため，SLE の分類基準を満たした小児患者 の場合に，免疫抑制剤等の不必要な治療を行う ことを避けるために鑑別が重要となる。また， PVB19 抗体価は SLE 患者で偽陽性を示すこと があるため，IgM 抗体，IgG 抗体だけでなく， PCR 検査を合わせて確認をする必要がある。 今回我々は，PVB19 IgM 抗体陽性で抗 dsDNA 抗体低値の小児 SLE 症例を経験した。PVB19 感染症による Lupus mimickers の可能性を考 え診断確定まで免疫抑制剤の併用を留保し，ス テロイド治療のみで経過観察としていたが，初 診から約 8 ヶ月経過後に PVB19 感染症を否定 し，SLE の最終診断に至ったので報告する。 【患児】11 歳，女児。 【主訴】皮疹，両股関節痛，下肢痛，血小板減少 【家族歴】特記すべき家族歴なし。 【既往歴】先天性両側股関節脱臼に対して，生 後 5 ∼ 11 ヶ月時に装具治療。 【内服歴】特記すべき事項なし。 【流行】周囲に伝染性紅斑の流行なし。 【現病歴】2016 年 8 月，顔面，手背，前腕，下 など日光露光部の軽度角化を伴う紅斑を認 めたため当院皮膚科を受診した。手指，膝の Gottron 徴候を疑われたが，皮膚筋炎，その他 の膠原病の診断基準を満たさず，経過観察され ていたところ，11 月には皮疹の改善を認めた。 2017 年 2 月上旬，運動時に特に受傷機転なく 両側股関節痛が出現し，歩行困難が持続するよ うになった。また 3 月頃から鼻出血が多く，間 欠的に下肢痛と腫脹を認めた。他院整形外科を 受診し，両側単純性股関節炎と診断され経過観 察されていたが，症状が持続するため当院整形 外科に紹介となった。下肢の皮下出血斑と血小 板減少を認めたため，4 月 26 日当科に紹介さ れ精査加療目的に入院した。 【入院時身体所見】身長 129 cm（– 2.0SD），体 重 28.0 kg（– 1.1SD）。意識清明，体温 36.7℃， 心 拍 数 109 回 / 分， 呼 吸 数 32 回 / 分， 血 圧 104/59 mmHg，SpO2 99％ (room air)。両頬部 紅斑あり。肺音清。心音正常，雑音なし，腹部 平坦・軟，肝脾腫なし。皮膚腹部，両下 に紫 斑散在。両股関節に自発痛あり，圧痛なし，強 制屈曲により両側疼痛あり，可動域制限あり。 大 ，下 ともに腫脹あり。 【入院時検査結果】 血液検査（表 1）では，血小板数 1.8 万 /µl と著明な減少を認めた。白血球数は 4,150/µl で あったが，リンパ球数は 1,210/µl とリンパ球減 少を認めた。凝固能検査では D-dimer とトロ ンビン - アンチトロンビン複合体（TAT）の上 昇を認めた。生化学では TP の上昇を認め，免 疫検査では，免疫グロブリン値上昇，補体低 値，抗核抗体は >2,560 倍（Specled 型）と高 値であった。抗 DNA 抗体は 14 IU/ml（正常≦ 6）と上昇していたが，抗 dsDNA 抗体は 9.2 IU/ ml（正常≦ 12）と低値で，抗 ssDNA 抗体のみ 211 AU/ml（正常≦ 25）と上昇していた。抗血 小板抗体陽性を認めたが，抗 Sm 抗体，抗リ ン脂質抗体，抗 SS-A 抗体，抗 SS-B 抗体，抗 Jo-1 抗体は陰性であった。ウイルス検査では， EB ウイルス，サイトメガロウイルス（CMV） IgM 抗体は陰性であったが，PVB19 IgM は 2.36 （カットオフインデックス <0.8）と上昇してい た。尿検査では異常所見を認めなかった。骨 髄検査では，有核細胞数 61,250/mm3，巨核球 数 31/mm3，幼若な巨核球の増加を認め，異型 細胞や貪食像を認めなかった。頭部 MRI 検査 で は，Neuropsychiatric SLE を 示 唆 す る 明 ら かな病変や脳血管障害は認めなかった。股関節 MRI（図 1）では，骨，股関節内には明らかな 異常所見はなく，T2 強調画像で両側臀部から 大 にかけて筋肉内に淡い高信号域と，筋膜に 沿って少量の液体貯留と浮腫を認め，筋炎の所 見であった。ガム試験は，2.4 ml/10 分。シルマー テストは右眼 5 mm/5 分，左眼 10 mm/5 分と 陽性であった。口唇生検では，4 mm2あたり 1focus（導管周囲に 50 個以上のリンパ球浸潤 あ り ） を 認 め，Chronic sialadenitis の 所 見 で あった。 【入院後経過】（図 2） SLE に伴う自己免疫性血小板減少性紫斑病
（Autoimmune thrombocytopenic purpura： ATP） ま た は，PVB19 感 染 症 に 伴 う Lupus mimickers による特発性血小板減少性紫斑病 （Idiopathic thrombocytopenic purpura：ITP）
の可能性が考えられた。入院時，SLE の ACR の分類基準のうち，頬部皮疹，日光過敏，血小 板減少，両股関節痛と 4 項目を満たしたが，そ の他，腎障害，神経症状，消化器症状は認めな 図 1． 股関節 MRI 検査：骨，股関節内には明らかな異常所見はなく，T2 強調画像で両側臀部から大 に かけて筋肉内に淡い高信号域（→）と，筋膜に沿って少量の液体貯留と浮腫（➢）を認めた． 図 2．経過
かった。SLE の活動性の指標となる SLEDAI スコアでは，関節炎，皮疹，低補体血症，抗 DNA 抗体上昇，血小板減少と 11 点で 4 点以上 を示し重症と判定した。またガム試験，シルマー テスト，口唇生検の結果から，Sjogren 症候群 （SjS）が併発している可能性を考えた。出血症 状の増悪を認めなかったが，入院 5 日目に，血 小板数 1.3 万 /µl と低下が進行したため，SLE， Lupus mimickers による ITP いずれにも有効 と考えられるステロイドによる治療を第一選択 とした。小児難治性腎疾患治療研究会のプロ トコール（小児 SLE JSRD10（ミゾリビン）） に準じて，メチルプレドニゾロン 1 g/ 日 3 日 間に続けてプレドニゾロン（PSL）40 mg/m2/ 日 4 日間内服を 1 クールとしたステロイドパル ス療法を 2 クール行い，その後 PSL 40 mg/m2/ 日を継続した。しかし Lupus mimickers によ る ITP の可能性を考慮し，診断確定まで免疫 抑制剤の併用を留保し，PSL 単独で観察する 方針とした。ステロイドパルス療法 1 クール終 了時，皮膚症状，股関節痛，下 疼痛は消退傾 向であった。パルス療法終了後には血小板数は 2.1 ∼ 2.7 万 /µl を推移し，皮膚症状，関節症状 の再燃なく，入院 29 日目のシルマーテストで 表 1．検査結果
は右眼 24 mm/5 分，左眼 21 mm/5 分と改善を 認めた。入院 45 日目から PSL の漸減を開始し たが，入院 48 日目には血小板数 6.9 万 /µl と安 定した。その後関節症状の再燃なく，6 月 14 日（入院 50 日目）に退院した。 【退院後経過】 2 週間毎に 5 mg ずつ PSL を減量し，6 月 29 日（治療開始から 61 日目）には血小板数 6.4 万 /µl で安定し，SLEDAI スコアも 1 点（血小 板減少のみ）と活動性の改善を認めた。7 月 21 日には PSL を 20 mg/ 日まで減量し，その後さ らに 2 週間毎に 2.5 mg ずつ漸減した。この間， 臨床症状，検査所見も安定していたが，11 月 11 日に PSL を 5 mg/ 日まで減量したところ， 12 月 11 日に感冒症状に伴って白血球数 2,930/ µl，リンパ球数 1,320/µl，血小板数 2.6 万 /µl と 急激な血球減少を認め，顔面，両手，両下肢に 発疹の出現を認めた。またシルマーテストで 右眼 7 mm/5 分，左眼 9 mm/5 分と再増悪を認 め，SLEDAI スコアは 4 点（皮疹，血小板減少， 白血球減少）と上昇した。原病の再燃と考え， PSL を 10 mg/ 日に再度増量したところ，血小 板数は 10 ∼ 12 万 /µl に回復した。PVB19 感染 に 関 し て，2 ∼ 3 ヶ 月 毎 に PVB19 IgM，IgG 抗体価の測定を行ったが，2017 年 5 月（治療 開始 23 日）までは IgM 抗体価の陽性を認め たが，8 月以降は陰性化した。IgG 抗体価は経 過中に陽性化せず，また PVB19 PCR 検査は， 2017 年 5 月 12 日，2018 年 1 月 17 日ともに陰 性であった。IgM，IgG 抗体価，PCR 検査の 結果から PVB19 感染症は否定的と考え，一連 の臨床症状，検査所見から SLE に伴う ATP と 続発性 SjS と最終診断した。2018 年 2 月頃か ら顔面と両手の紅斑と血小板数 7 ∼ 8 万 /µl と 再度症状の悪化を認め，ステロイド減量が困難 なため今後免疫調整剤の導入を検討している。 また，経過中に胸膜炎や心膜炎，蛋白尿や血尿， 膿尿，尿円柱，神経障害，眼症状を認めていない。 考 察 本症例は，初診時に「ACR 基準」で頬部皮疹， 日光過敏，血小板減少，両側股関節痛，抗核抗 体上昇と 11 項目中 5 項目を満たし，「Systemic Lupus International Collaborating Clinics （SLICC）基準」では，臨床項目で急性皮膚ルー プス，2 カ所以上の関節炎，血小板低下の 11 項目中 3 項目と，さらに免疫項目で抗核抗体陽 性，補体低値，直接クームス試験陽性と 6 項目 中 3 項目を満たした。「小児 SLE 診断の手引き」 では，頬部紅斑，光線過敏，関節炎，血小板減 少，抗核抗体陽性，補体低下と 12 項目中 6 項 目を満たし，いずれの分類基準でも SLE の基 準を満たしていた。しかし抗 dsDNA 抗体は低 値であり，典型例とは言い難かった。 SLE の鑑別診断として，SLE と類似した臨 床症状や検査所見を呈する，いわゆる Lupus mimickers と 呼 ば れ る 疾 患 群 が 重 要 で あ る。 Lupus mimickers は ま れ で は な く，Calixto OJ1）に よ る と 1973 ∼ 2013 年 の 間 に 報 告 さ れ た Lupus mimickers 124 症 例 で は，44 ％ が SLE の ACR 基準を 4 つ以上満たしていた。病 因としては，ウイルス感染症（PVB19，CMV， EB ウイルス，ヒト免疫不全ウイルス（HIV）， A 型肝炎ウイルス等），真菌感染（トリコフィ ン属），寄生虫感染（リーシュマニア属，トキ ソプラズマ属），細菌感染（梅毒トレポネーマ， ボレリア，黄色ブドウ球菌），悪性新生物（バー キットリンパ腫，大細胞型 B 細胞性リンパ腫 等），良性新生物（キャッスルマン病，菊池病等）， 薬剤やワクチンの副反応，移植片対宿主病，等 が挙げられている。PVB19 感染症は，全体の 53.2％（66/124 症例）を占め最多であり，病因 をウイルス感染症に限定すると 88％を占めて いた。 PVB19 感染症は小児における伝染性紅斑の 原因ウイルスであり，ありふれた感染症である。 しかしその症状や検査所見は多彩で，SLE の 分類基準を一時的に満たし鑑別が困難な例があ る。また PVB19 感染症の関節リウマチ発症へ
の関与を指摘する報告2–4）もある。このように 小児に膠原病類似の症状を認めた場合，PVB19 感染との鑑別は重要であると考える。病因が PVB19 感染症であった Lupus mimickers の報 告1）では，身体所見としては，皮膚症状が一 般的であり，蝶形紅斑は多く認められ，関節炎 に伴う関節痛は 75％の症例で報告されている。 また発熱，倦怠感，筋肉痛も認められている。 一方 SLE と異なる点として，脱毛症，円盤状 病変，レイノー現象は認められないと報告さ れている。検査所見では，血球減少を 29％に， 非溶血性貧血を 26％に，低補体血症を 42％ に，尿蛋白を 5.3％に認め，抗核抗体は 70％に 認められたが，抗 dsDNA 抗体は 29％と低頻 度であったと報告されている。また，永井ら5） の成人 PVB19 感染症 15 症例の統計によると， 皮疹は 15 例中 9 例（60％）に認め，出現期間 は 1 ∼ 5 日と短かった。関節痛は 15 例中 8 例 （53.3％），筋肉痛は 5 例（33.3％）に認め，ど ちらか一方，あるいは両方を認めた症例を合わ せると 12 例（80％）と多く認めた。血清補体 価は 15 例中 6 例（40％）で CH50 30 U/ml 未 満に低下し，リウマチ因子は 14 例中 7 例（50％）， 抗核抗体も 15 例中 7 例（46.7％）で 40 ∼ 160 倍と低いが陽性であったと報告されている。本 症例でも初期に PVB19 IgM 抗体価が陽性であ り，身体所見として，顔面紅斑，関節痛，筋肉 痛を認め，検査所見で血小板減少，低補体血 症，抗核抗体陽性を認めたが抗 dsDNA 抗体は 低値で，脱毛，レイノー現象もなく，PVB19 感染による Lupus mimickers としても矛盾し ない所見であった。さらに永井ら5）の報告では， 補体低下は 1 週∼数週間で改善し，抗核抗体は 月単位で長く持続し，陰性化まで約 6 ヶ月を要 した。症状の出現から消失までは 1 週未満が 4/15（26.7 ％），1 ∼ 3 週 が 8/15（53.3 ％）， そ れ以上は 4 週前後持続したものが 2 例であった と報告されている。これらの症例から PVB19 感染症による Lupus mimickers であった場合， 症状出現から半年程度で臨床症状，検査所見と もに自然消退，改善すると考えられる。本症例 では，症状出現から半年以上経過しても，皮 疹の再燃と血小板減少が残存した点が Lupus mimickers より SLE を示唆する。 SLE と PVB19 感染の関連に関しては，SLE の発症に寄与するという報告6）や，症状を修 飾するという報告7–9），さらに PVB19 IgM 抗 体価が偽陽性になるという報告10）等があり， 結論が得られていない。また SjS に関しても， PVB19 感染症との関連を示す報告11,12）と否定 的な報告13）があり，一定の見解が得られてい ない。本症例は，抗 SS-A 抗体，抗 SS-B 抗体 ともに陰性であり，自覚症状も乏しいことか ら厳密には SjS の分類基準は満たさず原発性 SjS は否定的であったが，唾液腺生検結果から subclinical SjS が考えられ，当初，SLE に続発 した SjS あるいは PVB19 感染症によるものの 両方の可能性を考えた。 PVB19 感染症の診断には，酵素免疫測定法 （enzyme immunoassay：EIA） に よ る PVB19
IgM および IgG 抗体価と PCR 法による DNA 検査の 3 つが一般的である。一般的に初感染で は感染後約 2 週間程度で PVB19 IgM 抗体の上 昇を認め，13 日頃から IgG 抗体が出現する。 IgM 抗体は感染後 1 ヶ月頃には減衰し，数ヶ 月から 8 ヶ月間検出され陰性化する。IgG 抗 体は一度感染すると生涯に渡り陽性となる。伝 染性紅斑の出現時期には IgM，IgG 抗体とも に陽性となることが多い。本来潜伏感染のない ウイルスのため，PCR 検査陽性は最近の感染 を表し，DNA 量は経過とともに急速に減少す るが，発症から半年程度は PCR 検査陽性を認 めることがあるとされている14）。PCR 法は感 度が高く，非特異反応も少ないため診断に有用 であるが，本症例での検査は single PCR 法で， 近年主流である nested PCR 法に比べると検出 感度が低い15,16）ため，偽陰性の可能性を考慮し， 複数回の PCR 法と抗体価の推移の併用により 感染の有無の判断とした。本症例の抗体価の推 移は，IgM 抗体が陰性化した後も，IgG 抗体 が検出されず，初感染として合致しない。また， Moore TL17）らの PVB19 感染症による Lupus
mimickers 症例 6 ∼ 15 歳の 7 人の報告による と，臨床症状の持続は 2 ∼ 4 ヶ月と様々である が，全例で PVB19 IgM と IgG 抗体価の陽性 を認め，いずれも対症療法のみで自然軽快して おり，本症例が IgG 抗体価の陽性化を認めず， 半年以上症状が持続している点で，PVB19 感 染症による Lupus mimickers の経過とは異な る。ステロイド使用により IgG 抗体価の上昇 が抑制されている可能性も考えられるが，複数 回の PCR 検査が陰性であること，さらに SLE では PVB19 抗体が偽陽性になることも知られ ている10）ため，本症例は SLE による PVB19 IgM 抗体偽陽性例と考えた。 PVB19 感 染 症 に よ る Lupus mimickers は， 臨床症状は一過性で改善すると考えられるた め，免疫抑制剤の併用を留保し PSL のみで観 察し，症状，各種検査とともに，PVB19 抗体 価の推移を注意深く観察した。最終的に SLE に合併した ATP，続発性 SjS と診断したが，伝 染性紅斑の好発年齢である小児に SLE 様の病 態を認める場合，Lupus mimickers の可能性を 念頭におき鑑別をすすめることはステロイドや 免疫抑制剤を長期間使用する弊害を避けるため に重要である。本症例は確定診断に至るまで， 約 8 ヶ月と長期間を要したが，今後症例を蓄積 して，より早期に鑑別が可能となるよう検査方 法等を確立していく必要があると思われる。 結 語 本症例は SLE の診断確定に長期間を要した。 伝染性紅斑の好発年齢である小児に SLE 様の 病態を呈する場合，PVB19 感染による Lupus mimickers の可能性を考慮して鑑別をすすめる ことはステロイドや免疫抑制剤を長期に使用す る弊害を避けるために重要である。今後症例を 蓄積して，より早期に鑑別が可能となるよう検 査方法等を確立していく必要があると思われる。 本論文発表にあたり，ご家族に説明を行いイ ンフォームドコンセントを書面で得た。 引用文献
1） Calixto OJ, Franco JS, Anaya JM: Lupus mimick-ers. Autoimmunity, 13: 865–872, 2014.
2） Takahashi Y, Murai C, Shibata S, Munakata Y, Ishii T, et al.: Human parvovirus B19 as a causa-tive agent for rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci USA, 95: 8227–8232, 1998.
3） 宗像靖彦：ベッドサイドからの関節リウマチ病 因・病態・治療へのアプローチ．日臨免疫会 誌，29: 303–310, 2006.
4） Soderlund M, Essen RV, Haapasaari J, Kiistala U, Kiviluoto O, et al.: Persistence of parvovirus B19 DNA in synovial membranes of young patients with and without chronic arthropathy. Lancet, 349: 1063–1065, 1997.
5） 永井洋子，原規子，前田正，岩田基秀，土門 薫，ほか：当科で2年間に経験した成人ヒトパ ルボウイルスB19感染症15症例の検討．感染症 誌，83: 45–51, 2009.
6） Diaz F, Collazos J, Mendoza F, De la Viuda J, Cazallas J, et al.: Systemic lupus erythematosus as-sociated with acute parvovirus B19 infection. Clin Microbiol Infect, 8: 115–117, 2002.
7） Cooray M, Joshua JM, Wright DS, Haider S, Patel A, et al.: Parvovirus infection mimicking systemic lu-pus erythematosus. CMAJ, 15: 1342–1344, 2013. 8） Tovari E, Mezey I, Hedman K, Czirjak L: Self
limiting lupus-like symptoms in patients with parvovirus B19 infection. Ann Rheum Dis, 61: 662–663, 2002.
9） Roblot P, Roblot F, Ramassamy A, Becq-Giraudon B: Lupus syndrome after parvovirus B19 infec-tion. Rev Rhum Engl Ed, 64: 849–851, 1997. 10） 熊野浩太郎：ヒトパルボウイルスB19感染症の
様々な病態．日臨免疫会誌，31: 448–453, 2008. 11） Manuel RC, Cervera R, Mario GC, Vidal J, Trejo
O, et al.: Cytopenia and past human parvovirus B19 infection patients with primary Sjogren’s syndrome. Semin Arthritis Rheum, 29: 373–378, 2000.
12） Imene K, Faouzi R: No Serological Indications that Sjogren’s syndrome is linked with human parvovirus B19 infection. Int J App Sci Technol, 3: 9–10, 2013.
13） Stefano RD, Manganelli S, Frati E, Selvi E, Azzi A, et al.: No association between human parvovi-rus B19 infection and Sjogren’s syndrome. Ann Rheum Dis, 62: 86–87, 2003.
14） 布上董：Parvovirus B19感染 多彩な臨床像． 日内会誌，83: 1365–1370, 1994.
15） Carriere C, Boulanger P, Delsert C: Rapid and sensitive method for the detection of B19 virus DNA using the polymerase chain reaction with
nested primers. J Virol Methods, 44: 221–234, 1993.
16） Durigon EL, Erdman DD, Gary GW, Pallansch MA, Torok TJ, et al.: Multiple primer pairs for polymerase chain reaction (PCR) amplifi cation of human parvovirus B19 DNA. J Virol Methods,
44: 155–165, 1993.
17） Moore TL, Bandlamudi R, Alam SM, Nesher G: Parvovirus infection mimicking systemic lupus erythematosus in a pediatric population. Semin Arthritis Rheum, 28: 314–318, 1999.
