中村 誠之 学 位 の 種 類

氏 名 なかむら まさゆき

中村 誠之

学 位 の 種 類

博士（医学）

報 告 番 号

甲第

号

学位授与の日付

令和

年

月

日

学位授与の要件

学位規則第

条第

項該当（課程博士）

学 位 論 文 題 目

Differences in lesion characteristics and patient background associated with the medium-term clinical outcomes of bare-metal and first-, second- and third- generation drug-eluting stents

（ベアメタルステントおよび第一、第二、第三世代の薬剤溶出性 ステントにおける中期的臨床成績に関与する病変背景と患者背 景因子の違い）

論 文 審 査 委 員 （主 査） 福岡大学 教授

和田 秀一

（副 査） 福岡大学 教授

野田 慶太

福岡大学 准教授

吉村 力

内 容 の 要 旨

【目的】

経皮的冠動脈形成術で使用する冠動脈ステントは、出現して以降、技術の改良を繰り

返し多くの問題を克服してきた。まず、Bare metal stent (BMS) で問題となっていたス

テント内再狭窄は first generation drug-eluting stent (1st DES) の登場で著明に減

少した。しかし、DES 留置に伴い very late stent thrombosis (VLST) が増多すること

がわかり、second generation drug-eluting stent (2nd DES) が開発されたが in-stent

restenosis (ISR) 及び stent thrombosis (ST) といった問題が残存した。これらを解決

すべく、third generation drug-eluting stent (3rd DES)ではステントに塗布されてい

るポリマーの克服を課題として開発された。しかし、2nd DES と 3rd DES の治療成績は多

くの報告においてほぼ同等である。上記の様に BMS、そして各世代の DES は種々の改良が

されてきたが clinical outcomes に関与する因子の種類や関連性の強さが異なる可能性

がある。そこで我々は、福岡大学及び各関連施設にて構成された PCI-Registry (FU-

Registry) を用いて、各 4 世代のステントにおける中期的 clinical outcomes に関与す

る病変背景因子・患者背景因子を調査し、それぞれの比較検討を行う事とした。

【対象と方法】

福岡大学病院および関連施設において、2003 年 1 月から 2016 年 3 月までに percutaneous coronary intervention (PCI) を施行した全 2967 例、3508 lesions のうち、stent 未留 置であった 420 lesions/373 例と、消息不明にて中期的な clinical follow up が不可能 であった 7 lesions/7 例を除いた 3081 lesions/2587 例を対象とした。そして、stent を 世代ごとに BMS、1st DES (Cypher® ,TAXUS®)、2nd DES (Xience®/ PROMUS®、Resolute®)、

3rd DES (SYNERGY TM、Ultimaster TM、Orsiro TM) の 4 群に分け、major adverse cardiac events (MACEs) の有無によって更に 2 群に分けて患者背景、病変背景について比較検討 を行 った 。endpoint は MACEs であ り、MACEｓは 全死 亡、 心筋 梗塞 、 target lesion revascularization (TLR) の３つと定義した。

【結果】

BMS 群、1st DES 群、2nd DES 群、3rd DES 群の MACEs 発生率はそれぞれ、26.2%、18.0%、

12.5%、 11.0%と BMS が明らかに高く、 多群解析にて明らかな有意差 (P=0.0001) を認めた。

そして、それぞれの群間比較において 2nd DES と 3rd DES の MACEs 発生率は同等であっ た。ステントの世代毎に MACEs の有無にて 2 群に分けて、患者背景、病変背景を含む約 400 項目について 2 群間比較を行い有意差が見られた項目を抽出し、この中で最低 2 世代に渡 って有意差を呈した項目で単変量解析及び多変量解析を行った。多変量解析の結果、BMS において患者背景因子では Insulin の使用 (odds ratio[OR]: 2.14); P=0.0004) を筆頭 に、hemodialysis (HD) (OR: 2.24; P=0.02) 、低 HDL-C (high density lipoprotein- cholesterol) (OR: 0.98; P=0.04) と MACEs との強い関連性が示された。また病変背景で は、Stent MLD (minimum lesion diameter) (OR: 0.49; 95% confidence interval[CI]:

0.34-0.69; P=0.0001) を 始 め と し て 、 Stent length (OR: 1.02; P=0.01) 、 Severe calcification (OR: 1.59; P=0.02)、Lesion reference＜2.5 mm の小血管径 (OR: 0.59;

P=0.04) で MACEs との強い関連性が示された。これらの項目の一部は世代を経るごとに MACEs との関連を示さなくなり、2nd DES における多変量解析では HD （OR: 3.86; P=0.0001）

と ASO（OR: 2.25; P=0.01）と Severe calcification (OR: 2.99; P=0.0001）のみが強い 相関を示した。3rd DES は、MACEs (+) 群の N 数が少なく、単変量解析のみではあるが、

患者背景・病変背景で使用したすべての項目において MACEs との関連性が示されなかった。

【結論】

coronary stent は改良を繰り返し、2nd DES 以降の中期的な治療成績は BMS,1st DES

時代に MACEs の強い risk factor であった HDL 値や diabetes mellitus (DM) の有無とい

った患者背景因子、stent length や小血管径の様な病変背景因子に影響されにくくなっ

てきた。しかし 2nd DES においても HD、ASO の合併、coronary calcification の有無は

依然、MACEs 発生の残存 risk であり、ISR、ST といった問題は完全に解決できておら

ず、今後に課題を残している。

審査の結果の要旨

本論文は、経皮的冠動脈形成術(PCI)におけるベアメタルステント(BMS)および各世代 の薬剤溶出性ステント(DES)の臨床成績に関与する因子について、Quantitative

Coronary Analysis(QCA)を用いて評価検討した研究である。PCI で使用する冠動脈ステン トは、出現して以降、技術の改良を繰り返し多くの問題を克服してきたが、BMS、そして 各世代の DES それぞれにおいて臨床転機に関与する因子の種類や関連性の強さが異なる 可能性がある。福岡大学病院および関連施設において、PCI を施行した全 2967 例、3508 病変について QCA を活用した PCI-Registry(FU-Registry)を用いて、各 4 世代のステント における中期的臨床転機に関与する残余リスクについて比較検討した。主要評価項目 は、主要心血管イベント(MACEs)とした。MACEs の発生率は第 2 世代薬剤溶出性ステント (2nd DES)および第 3 世代薬剤溶出性ステント(3rd DES)で有意差は見られなかった。多 変量解析の結果、2nd DES 以降の中期的な治療成績は、BMS、第 1 世代薬剤溶出性ステン ト(1st DES)時代に MACEs の強いリスク因子であった低 HDL-C(high density

lipoprotein-cholesterol)値や糖尿病の有無といった患者背景因子、stent length や小 血管径の様な病変背景因子に影響されにくくなっていた。しかし、2nd DES においても維 持透析、閉塞性動脈硬化症の合併、coronary calcification の有無は依然として、MACEs 発生の残存リスクであり、ステント内再狭窄(ISR)やステント血栓症(ST)といった問題は 完全に解決できておらず、今後に課題を残している。

1. 斬新さ

ステントの改良が施されてきたが、依然として ISR や ST は克服されていない。ポリマ ー等のステント構造も各ステントで大きく異なっている為、この違いによって、臨床転 機に関与する因子の種類や関連性の強さが異なる可能性があるが、世代ごとにリスク因 子を比較した研究は少ない。また、福岡大学およびその関連施設の多施設において全 2967 例、3508 病変という多数例の検討を行なっている。冠動脈造影(CAG)による冠動脈 狭窄の判定には多くの施設で米国心臓病学会(AHA)が提唱している視覚的判定法が用いら れている。視覚的判定法は、観察者の主観的判断が介入してしまうが、今回我々は QCA を用いて定量的かつ客観的に判定した点が斬新である。

2. 重要性

ステントが開発されて以降、種々の改良が加えられ臨床的問題を解決してきたが、各世

代に解決すべき問題点がある。ここに着目し、これまでにどのような問題点が解決さ

れ、また、残存する問題点が何なのかを明らかにした。このことは、今後ステントが淀

みなく進化していくために重要であると考える。2nd DES、3rd DES は中期的臨床成績に

大きな差は見られなかった。BMS、1st DES 時代に MACEs の強いリスク因子であった HDL-

C 値や糖尿病の有無といった患者背景因子、stent length や小血管径の様な病変背景因 子に影響されにくくなり、良好な成績を維持できるようになってきたことを見出したと ころに重要性がある。さらに、2nd DES においても透析、閉塞性動脈硬化症(ASO)の合 併、coronary calcification の有無は依然、MACEs 発生のリスクとして残存しており、

ISR、ST といった問題は完全に解決できておらず、今後に課題を残していることがわかっ たことも重要な点である。

3. 研究方法の正確性

QCA を用いた研究を数多く行い、学会発表、論文による報告を行ってきた。本研究の対 象は、福岡大学病院および関連施設で経皮的冠動脈形成術を受けた冠動脈疾患の症例で あり、これまでに十分に蓄積された臨床データを用いて実施されている。また、QCA に関 しては全て福岡大学病院で行なっており、フォーマットの統一性が高い。QCA には解析ソ フトとして Q-angio を使用し同一の基準で評価を行っている。さらに、研究方法、デザ インは、福岡大学病院臨床研究審査委員会で承認されている[10-1-08(09-105)]。本論文 はすでに Heart and Vessels に掲載されている。

4. 表現の明確さ

論文には目的、方法、結果について、正確かつ詳細に表現している。結果に基づいた考 察に関しては、QCA や各世代のステントの治療成績、主なリスク因子に関連した過去の論 文を引用し、ステントの世代ごとに MACEs に関与する患者背景因子、病変背景因子の関 連性について、しっかりとしたディスカッションを行っている。

5. 主な質疑応答

Q1. 3rd DES の N 数が少ないということだが、結果的に 2nd DES と 3rd DES はどちらが優 れているのか。

A1. 現在、多くの報告で 2nd DES と 3rd DES の中期的 outcome についてのみ結果が示さ れているが、両者はほぼ同等の評価である。本研究でも同様に、中期的な臨床的転機に 差は見られなかった。どちらを選択しても良いとは言えるが、臨床現場では主に 3rd DES が使用されており、長期的成績がどうなるのか待っている段階である。

Q2. コレステロールや糖尿病に対する薬剤が変わってきている可能性があり、これにつ いては検討したのか。例えば 1st DES の方がストロングスタチンの使用率が低いと思わ れるが、これにより成績に差がでた可能性はどうか。

A2. 脂質異常症の薬剤に関しては、スタチンの種類、用量等をレジストリーに登録して いるが、今回の解析には使用しなかった。血糖降下薬に関しては、DPP4 阻害薬、SGLT-2 阻害薬、SU 剤及びビグアナイド剤の使用の有無、用量をレジストリーに登録している。

これらは、MACEs の有無による 2 群比較でどの世代においても有意差を認めなかった。イ

ンスリンの使用は、MACEs の有無による 2 群比較において多くの世代で有意差を示してお り、多変量解析を行った。その結果、BMS と 1st DES で有意差を呈していた。

Q3. 3rd DES はばらつきが多いのではないか。例えば ASO の罹患率や透析患者の数などが 少ない。

A3. Limitation でも触れている通りだが、3rd DES に関しては N 数が少なく、これらの 患者数が少なかった。

Q4. 世代ごとに比較する場合、各世代間の背景の評価があったほうがいい。例えば先ほ どのスタチンに関連したことでいえば、各世代間に LDL 値の評価を行い差が無いかどう かを評価した方が良い。背景に差が有るのか無いのかを提示すべき。

A4. 各世代間の比較、評価は可能だが本論文では情報量が多くなるため提示できていな い。しかし、ご指摘の通りであり、改めて解析を行い評価したいと考えている。

Q5. Syntax score や 3 枝病変といった病変については評価しているか。

A5. Syntax score については評価していない。3 枝病変については項目を設けて評価し ている。また、複雑病変に関しては AHA/ACC 分類の type B2、C を複雑病変として項目を 設けて評価している。

Q6. DAPT が継続内服されているのかどうかも影響すると考えられるが、これは評価して いるか。

A6. DAPT に関しても項目に含まれている。Follow up の際に抗血小板剤を二剤併用して いるかどうか、抗血小板剤の種類についてもレジストリーに登録し解析したが、MACEs の 有無による 2 群比較において有意差を認めなかった。

Q7. 未だにステント再狭窄が課題とのことだが、各世代のステントでの再狭窄のパターン に違いや特徴はあるのか？

A7. ステント再狭窄のパターンは Mehran classification に基づいて分類しレジストリ ーに登録している。BMS は diffuse type、第 1 世代は focal type が多く、第 2、第 3 世代 はその中間くらいで世代が上がると diffuse になっていく傾向がある。第 1 世代は、新生 内膜はほぼ張らないが、デリバリー時に一部のポリマーが剥がれたり、ステントが厚くフ レキシブルでないため、フラクチャーが発生する事がその原因の一つと報告がある。第 2、

第 3 世代は血管追従性が増加した事でこの機序による再狭窄は減少していると考えられ る。

Q8. どんどんプラットフォームを薄くしていくことでステントの材質も変化していると

思われるがこれにより違いが生じている可能性はないか。

A8. ステントの材質に関しては、BMS や一部の第一世代はステンレス鋼を使用しており、

第二世代以降はコバルトクロム合金やプラチナクロム合金を使用している。ステントの 材質は世代ごとに同一ではなく、製品ごとに異なるため、材質による違いはあり得る が、今回の研究では検討していない。また、ステントストラットのデザインも同様であ る。デザインにより薬剤拡散の違いがあったり、ラジアルフォースに対するフラクチャ ー耐性が異なる可能性等が考えられる。

Q9. どのようなステントが理想と考えるか。

A9. 理想は長期的に再狭窄や血栓症がなく、抗血小板剤の長期内服の必要もないステン トである。プラットフォームに関しては薄く柔軟なものが理想だが、薄すぎればラジア ルフォースによるフラクチャーが発生しやすくなることが考えられる。ポリマーに関し て明確な答えはないが、生体吸収性ポリマーは良好な結果が得られるのではないかと考 えている。また、血管を支える役割を一定期間果たした後に分解・吸収されて消失す る、生体吸収型スキャホールドも期待されたが、血栓症のリスクがやや高いことが報告 されて以降、その開発や普及が中断されている状況であり、ステントそのものを消失さ せるということも現時点では難しい。

Q10. MACEs の有無で分けているが、MACEs の原因はステント留置に由来しないことも考 えられる。ステント留置に関与しているかどうかは検討しているか。

A10. 検討している。MACEs はあくまで主要評価項目であるが、TLR（target legion revascularization）という形で評価項目を設けているため、これがステント留置部位に 発症したものと考えて良い。また ISR に関しても評価し群間比較まで行なっている。

Q11. Late lumen loss は 1st DES が最も少なく世代を経るごとに増加していくが、これ はイベントとは関係ないとすると、late lumen loss は第 4 世代のターゲットにはならな いと考えて良いのか。

A11. 内膜被覆が全くないということも問題で、血栓症の原因となる。適度な内膜被覆は 必要である。

Q12. 3rd DES は多変量解析を行うことができていないことに関しては再検討してはどう か。

A12. 論文が受理されたのちに N 数を増やして解析を行った。結果は、2nd DES とほぼ同 様の傾向を示していた。これに関しては今後報告を検討したい。

以上のように、申請者は、質問に関して適切に答えた。本論文は、PCI における BMS およ

び各世代 DES の臨床成績に関与する因子について、QCA を用いて評価検討した研究報告で

あり、学位論文に値すると評価された。