小児 Haemophilus influenzae 気管支肺感染症に対する piperacillin， tazobactam!piperacillin の臨床効果に関する検討

序 文

Haemophilus influenzae

は小児気管支肺感染症の 主要な起炎菌のひとつであるが，その抗菌薬耐性 状況としては，

-lactamase 産生株に加えて近年

-lactamase-nonproducing ampicillin-resistant

influenzae

（BLNAR）が急速な増加傾向にあり，治

療 上 抗 菌 薬 の 選 択 に 難 渋 す る 症 例 が 増 え て い

る

．気管支肺感染症の治療にあたり， 気道への移 行の良いペニシリン系薬剤は第 1 選択と考えら れ，piperacillin（PIPC）はペニシリン系薬剤の中 で唯一 BLNAR に対し良好な感受性を示す抗菌 薬である

．今回我々は，耐性

気管支 肺感染症に対する治療選択薬剤として PIPC 及び そ の

-lactamase 阻 害 剤 配 合 体 で あ る tazobac- tam

piperacillin（TAZ

PIPC）の有効性を図るこ とを目的として， 臨床効果を中心に検討を行った．

原 著

小児

気管支肺感染症に対する piperacillin，

tazobactam

piperacillin の臨床効果に関する検討

1）千葉県こども病院感染症科，^2）千葉大学大学院医学研究院小児病態学，^3）千葉市立海浜病院小児科

須藤扶佐代

石和田稔彦

星野 直

深沢 千絵

稲見由紀子

菱木はるか

武田 紳江

黒崎 知道

河野 陽一

（平成 17 年 4 月 26 日受付）

（平成 17 年 6 月 16 日受理）

近年β-lactamase-nonproducing ampicillin-resistantHaemophilus influenzae（BLNAR）による小児気管 支肺感染症が急速な増加傾向にある．今回，BLNAR を中心とした小児H. influenzae気管支肺感染症に対 する piperacillin（PIPC）及び tazobactam!piperacillin（TAZ!PIPC）の臨床効果を検討した．対象は，

病歴から耐性菌感染が疑われ，治療開始時洗浄喀痰培養にてH. influenzaeが有意に分離された 20 例，使 用抗菌薬は PIPC 7 例，TAZ!PIPC 13 例，投与期間は 2〜18 日（平均 4.8 日）であった．臨床効果は，PIPC が著効 5 例，有効 2 例，TAZ!PIPC が著効 9 例，有効 3 例，やや有効 1 例（重症 RS ウイルス感染合併 症例）であった．微量液体希釈法による抗菌薬感受性試験では，検討した 15 株において PIPC（β- lactamase 産生の 1 株を除く），TAZ!PIPC の最小発育阻止濃度は全て 0.25µg!mL 以下であった．また，

PCR 法により 15 株中 11 株にペニシリン結合蛋白関連遺伝子の変異を認めた．PIPC，TAZ!PIPC 共に 高い治療効果を示したが，治療終了後に再燃し，喀痰より Hi が純培養された例があり，このような症例 に対しては更なる検討が必要と考えられた．

〔感染症誌 79：637〜643，2005〕

要 旨

別刷請求先：（〒260―8670）千葉市中央区亥鼻 1―8―1 千葉大学大学院医学研究院小児病態学

須藤扶佐代

child,Haemophilus influenzae, bronchopulmonary infoctior, piperacillin, tazobactam!piperacillin

Key words：

Table  1  Patient profiles

Coinfection Underling disease

Preceiding antibiotics Diagnosis

Age

（month）

Age

（year）

No.

RSV -

- ABL

2 0

1

RSV -

- ABL

5 0

2

RSV -

＋（uncertain）

Pn 7

0 3

- -

- Pn

2 4

4

RSV BA

CAM Pn

8 4

5

RSV -

- ABL

7 0

6

Influenzae virus -

CAM Pn

6 7

7

- -

CPDX-PR, EM ＋ AMPC,  CFPN-PI ＋ EM Pn

11 0

8

- -

ABPC Pn

0 1

9

- BA

AMPC AB

2 1

10

- -

CFPN-PI, CFDN Pn

3 1

11

- BA

CAM, AZM, PAPM/BP Pn

3 1

12

Adeno virus BA

SBT/ABPC, PAPM/BP Pn

3 1

13

- -

AMPC, CAM, ABPC Pn

11 1

14

- BA

CFDN Pn

4 5

15

- BA

AZM Pn

5 7

16

- Congenital anomaly syndrome, BA

AMPC ABL

6 1

17

Rota virus Cerebral palsy, BA

AMPC Pn

5 2

18

- -

- Pn

4 10 19

RSV BA

ABPC, SBT/ABPC Pn

0 1

20

ABL：acute bronchiolitis, AB：acute bronchitis, Pn：pneumonia,  CAM：clarithromycin, CPDX-PR：cefpodoxime proxetil,  EM：erythromycin,  AMPC：amoxicillin,  CFPN-PI：cefcapene  pivoxil, ABPC：ampicillin, CFDN：cefdinir, AZM：azithro- mycin, PAPM/BP：panipenem/betamipron, SBT/ABPC：sulbactam/ampicillin. BA：bronchial asthma

RSV：Respiratory syncytial virus

対象と方法

対 象 は 2003 年 11 月〜2004 年 10 月 の 1 年 間 に，千葉県こども病院感染症科，千葉大学医学部 附属病院小児科，および千葉市立海浜病院小児科 に入院した小児気管支肺感染症例（肺炎，急性気 管支炎，急性細気管支炎）のうち，治療開始時の 洗浄喀痰塗抹検査にてグラム陰性短桿菌を認め，

かつ洗浄喀痰培養にて

のみが起炎菌 として有意に検出され，さらに 2 週間以内の抗菌 薬前投与の既往や気管支肺感染症の反復等，臨床 経過から耐性

感染を疑わせる要因を 有する 20 例とした．起炎菌の判定基準は，H. in-

fluenzae

が洗浄喀痰塗抹標本において肺胞食細胞

に接して存在する，もしくは好中球に貪食されて おり，かつ洗浄喀痰培養を行って

が 培地上 50％ 以上分離されたものとした

．PIPC または TAZ

PIPC の選択はランダムに行ったが，

投与量は，原則 PIPC 100mg! kg! 日 （分 3） ，TAZ!

PIPC 125mg

kg

日（分 3）とし，静注による投与 を行った．患者の親権者からは，治療開始前に口 頭でインフォームドコンセントを得た．また，

TAZ

PIPC 使用症例については血液培養を同時 に施行した．これらの症例に関して，患者背景及 び臨床効果，副作用の有無，分離された

の抗菌薬感受性，耐性遺伝子の有無につき検 討した．臨床効果判定方法は，日本化学療法学会 小児科領域抗菌薬感受性臨床試験における判定基 準

に従い， 著効・有効・やや有効・無効の 4 段階 に分類した． 抗菌薬感受性は， 日本化学療法学会標 準法に準拠した微量液体希釈法により最小発育阻 止濃度 （MIC） を測定した． 測定対象薬剤は， PIPC，

TAZ

PIPC に 加 え て ampicillin（ABPC） ，cefo- taxime （CTX） ，ceftriaxone （CTRX） ，meropenem

（MEPM）の計 6 薬剤とした．

-lactamase 産生に ついてはニトロセフィン法により判定した． また，

penicillin binding protein（PBP）関連遺伝子変異の

Table  2  Clinical efficacy

Side effects Concomitant 

drugs Clinical efficacy 

criteria Duration of 

administration  days Therapeutic 

No. drug

- -

1 4

PIPC 1

- -

1 4

PIPC 2

- theophylline

1 4

PIPC 3

- -

1 4

PIPC 4

- theophylline

1 4

PIPC 5

- -

2 4

PIPC 6

- amantadine

2 4

PIPC 7

- steroid

1 4

T/P 8

- -

1 4

T/P 9

- -

1 5

T/P 10

- steroid

1 4

T/P 11

diarrhea -

1 5

T/P 12

diarrhea theophylline, 

steroid 1

5 T/P

13

- -

1 2

T/P 14

- theophylline

1 4

T/P 15

- -

1 4

T/P 16

- steroid

2 4

T/P 17

- steroid

2 4

T/P 18

- theophylline

2 6

T/P 19

- -

3 18

T/P 20

PIPC：piperacillin, T/P：tazobactam/piperacillin, Criteria of clinical efficacy：1 very effective,  2 effective, 3 slightly effective, 4 not effective

有無については，インフルエンザ菌遺伝子検出試 薬（湧永製薬）を用いて PCR 法により検討し，次 の 6 class に分類した．すなわち，遺伝子変異のな い ABPC 感受性株（gBLNAS），

-lactamase 産生 株（gBLPAR），

-lactamase 非産生 ABPC 軽度耐 性株（gLow-BLNAR），

-lactamase 非産生 ABPC 耐 性 株（gBLNAR） ，

ラ ク タ マ ー ゼ 産 生 amoxicillin-clavulanate 耐性株（gBLPACR）とし た．各 class の表記方法は長谷川らの報告

に従っ た．

成 績

患 者 背 景 を Table 1 に ま と め た．年 齢 は 2 カ 月〜10 歳 4 カ月（平均 2 歳 11 カ月），診断名は肺 炎 15 例，急性気管支炎 1 例，急性細気管支炎 4 例 であった．入院治療開始 2 週間以内の抗菌薬投与 は 1 種類のみが 9 例，2 種類が 3 例， 3 種類が 2 例，

4 種類が 1 例，なしが 5 例であった．抗菌薬の種類 は様々であり，系列毎に分類すると，ペニシリン 系 8 例，マクロライド系 6 例，セフェム系 3 例，

ペネム系 2 例であった．基礎疾患は気管支喘息 9 例，そのうち奇形症候群，重症心身障害合併あり 各 1 例であり，重複感染としては，RS ウイルス感 染 6 例，インフルエンザウイルス感染 1 例，アデ ノウイルス感染 1 例，ロタウイルス感染 1 例を認 めた．マイコプラズマ，クラミジア感染合併例は なかった．臨床治療効果判定結果を Table 2 に示 す．入院後に使用した抗菌薬は，PIPC 7 例，TAZ

PIPC 13 例であった．PIPC が著効 5 例，有効 2 例，

TAZ! PIPC が著効 9 例，有効 3 例，やや有効 1 例 であった．やや有効の 1 例は，人工呼吸器管理を 要した重症 RS ウイルス感染合併症例であった．

抗菌薬以外に併用した治療薬は，テオフィリン 5

例，ステロイド剤 5 例，塩酸アマンタジン 1 例で

あった．有害事象については，軽度の下痢を 2 例

に認めたが，このうち 1 例は他に抗菌薬 2 剤を先

行投与されていた．その他経過中，血液検査も含

め大きな問題はなく，副作用による治療中止例は

なかった．

piperacillin

tazobactam/piperacillin ampicillin

cefotaxime ceftriaxone meropenem

Fig．1 に，PCR 法による PBP 関連遺伝子変異の 有無を確認した 15 株に対する，

ラクタム系 6 薬 剤の抗菌薬感受性分布を示す． gBLNAS は 4 株，

gBLPAR は 1 株，gLow-BLNAR は 2 株， gBLNAR は 8 株であり，gBLPACR は検出されなかった．

PIPC，TAZ! PIPC は，他 の 抗 菌 薬 と 比 較 し

tant to clinical isolates ofH. influenzae

Fig. 2 Cumulative MICs against 6 antibiotics ofH. influenzaeisolates（n＝15）

gLow-BLNAR，gBLNAR に対し優れた感受性を 示 し，PIPC は gBLPAR の 1 株 以 外 が，TAZ

PIPC は全株が MIC 0.25

g

mL 以下であった．さ らに，この 15 株に対する MIC 累積百分率を Fig.

2 に示す．やはり，PIPC，TAZ! PIPC の感受性が 良好であり，2 薬剤以外では，感受性の良いものか ら CTRX，MEPM，CTX，ABPC の順となっ て いた．

考 察

H. influenzae

の薬剤耐性について，BLNAR 株

が 1990 年代後半から急激な増加傾向を示してお り，当然下気道検体からの BLNAR 検出率も上昇 してきている．千葉県こども病院における喀痰由

来

菌株中，NCCLS の基準に準拠し

た ABPC-MIC≧4

g

mL の BLNAR 株 の 検 出 率 は，1997〜1999 年 の 3.4％ か ら 2000〜2003 年 の 14.5％ に上昇している

．また，千葉大学におい て気管支肺感染症喀痰由来

菌株を検 討した結果，検出された全

菌株中で BLNAR の占める割合は，全年齢層で 19.9％ であ るのに対し，1 歳未満の児においては 41.7％ と高 率であり，気管支肺感染症が悪化しやすく，入院 治 療 を 要 す る 可 能 性 の 高 い 乳 幼 児 に お い て BLNAR 検 出 率 が 高 い 傾 向 を 認 め た

．一 方，

β

-lactamase 産 生 能 を 有 し，か つ AMPC と

-lactamase 阻 害 薬 の 合 剤 で あ る clavulanate

amoxicillin（CVA

AMPC）に耐性を示す BLPACR に関しては，我々の 1995 年〜1997 年の検討で，洗 浄喀痰からはじめて分離されたが，その頻度は 0.6％ であり，その後の報告でも気道由来株中の 頻度は 2〜3％ と低い

．しかし，髄膜炎由来

H. influenzae

株の耐性遺伝子保持についての報告

によると，全身感染症株での BLPACR の分離頻 度は年々上昇傾向にあり，11％ に達している

． 髄膜炎の主体となる血清型は b 型であり，気管支 肺感染症の主体となる無莢膜株とは血清型が異な るものの，今後下気道からの分離株でも増加する 可 能 性 が 懸 念 さ れ る

．今 回 我 々 が PIPC と TAZ

PIPC を使用した理由は，PIPC が気道移行 性に優れるペニシリン系抗菌薬のうち，BLNAR に対して良好な感受性を保ち，小児適応のある唯

一 の 抗 菌 薬 で あ る こ と，さ ら に TAZ

PIPC は

-lactamase 阻害剤を有し，BLPACR に対する有 効性が期待され，近い将来に小児耐性

気管支肺感染症の治療における key drug と なり得ると考えたためである．なお，本邦では既 に一部の小児感染症に対する TAZ

PIPC の使用 が保険収載化されており，気管支肺感染症への適 用も申請中であるが， 米国で 1995 年に発表された 院内肺炎の治療ガイドラインでは，Methicillin- resistant

ネラを除いた院内肺炎に対する使用が推奨されて いる

．今回の臨床効果を中心とした検討では，

20 例中 19 例が著効または有効であり，PIPC，

TAZ! PIPC 共に優れた治療効果を認めた．やや有 効であった 1 例は， RS ウイルス感染により呼吸不 全を呈し，集中治療室で人工呼吸管理を行った 1 歳 児（No. 20）で，sulbactam

ampicillin（SBT

ABPC）を使用中に膿性痰を認め，H. influenzae が純培養された．TAZ

PIPC に変更後呼吸状態は 改善し，人工呼吸器離脱までに時間は要したが，

大きな後遺症を残さず軽快した．一方，治療によ りすみやかに臨床症状が改善したものの，抗菌薬 中止後 1〜2 日で再び膿性痰が増加し， 洗浄喀痰よ り

が分離された症例を 2 例（No. 8，

No. 11） 認めた．この 2 例は，11 カ月，1 歳 3 カ月 と共に低年齢であり，また入院時，再燃時の喀痰 よ り い ず れ も ABPC-MIC が 8

g

mL の BLNAR が検出され，さらに複数の前投薬 （No. 8：4 種類，

No. 11：2 種類）があるという共通点を認めた．た

だし，治療前後に分離され た 菌 の PIPC お よ び

TAZ

PIPC の MIC は，No. 8 で は PIPC 0.06

g

mL・TAZ! PIPC 0.06µg! mL，No. 11 で は PIPC

0.12

g

mL・TAZ

PIPC 0.12

g

mL と 変 わ ら ず

良好であり，治療後に MIC 上昇はみられなかっ

た．これらの症状の再燃の機序については現在検

討中であるが，2 症例とも抗菌薬の投与期間は通

常の 4 日間であったことから，複数の抗菌薬前投

与を有する低年齢の症例に対しては，投与期間の

延長や細胞内移行の良好な薬剤の併用も考慮する

必要がある．なお，遺伝子解析に基づく耐性株の

薬剤感受性に関する検討では，PIPC，TAZ! PIPC

共に全ての gBLNAR 及び gLow-BLNAR 株に対 して良好な感受性を保っていることが確認され た．BLNAR の薬剤耐性化は，PBP3 の

ラクタム 薬に対する親和性の低下に起因するが，PIPC は PBP3 に加え PBP2 に対しても結合親和性を有す ることから，BLNAR に対し強い抗菌活性を示す ものと考えられている

．BLPAR の 1 株（No.

17） に対しては，PIPC の感受性は＞16

g

mL と不 良であったが，

-lactamase 阻害剤配合の TAZ

PIPC の感受性は，期待通り良好であった．今回 BLPACR 分 離 例 は な く，BLPACR に 対 す る

TAZ

PIPC の臨床効果に関する検討は今後の課

題である．

今回我々が PIPC または TAZ" PIPC を使用し た症例は，抗菌薬前投与や反復感染の既往など耐 性菌が検出され易い要因を持ち，かつ塗抹検査で

感染が強く疑 わ れ る 症 例 に 限 定 し た．黒崎は， 菌血症を伴わない

気管支 肺感染症では，ABPC-MIC が 2

g

mL の中等度耐 性株までは amoxicillin 内服あるいは ABPC 静注 で対応可能としている

．気管支肺感染症では，

喀痰を採取し塗抹，培養検査から起炎菌診断を行 うことが望ましいが，実際には培養結果が判明す る前に治療を開始することが多い．したがって，

現状では

性気管支肺感染症の治療

は，患者背景から耐性菌の可能性が低いと思われ る 場 合 は ABPC や SBT

ABPC で 開 始 し，

BLNAR（BLPACR）の存在が予測される症例には PIPC（TAZ

PIPC）を使用するという使い分けが 望 ま し い．CTX，CTRX お よ び MEPM も，

BLNAR・BLPACR に対して優れた感受性を保持 する数少ない抗菌薬であり，小児科領域では

influenzae

性髄膜炎の治療薬となっているが，これ

らの薬剤は下気道感染に対しても有効と思われ る．しかし，その濫用は耐性化を助長する危険性 を有しており

，すでに髄膜炎症例から CTX，

CTRX に対する感受性の低下した株が分離され ている

．故に， このような広域かつ強力な抗菌 薬は，より重篤な全身感染症に優先的に使用すべ きであり，BLNAR を中心とした

性 気管支肺感染症の治療においては，ペニシリン系

抗菌薬をその中心に据えるべきものと考える．今 回の検討より，PIPC，TAZ

PIPC もその選択薬 剤のひとつとなる可能性が示唆された．

文 献

1）石川信泰，杉岡竜也，杉本和夫：洗浄喀痰由来の インフルエンザ菌および肺炎球菌の薬剤感受性 成績．日児呼誌 2000；11：138―44.

2）松崎 薫，小山英明，大美賀薫，長谷川美幸，佐

藤弓枝，小林寅!，他：呼吸器感染症由来の各種

耐 性 菌 に 対 す る Piperacillin 抗 菌 活 性―MRSA, PRSP, BLNAR,P. aeruginosaを 中 心 に―．THE JAPANESE J of ANTIBIOTICS 2000 ； 53 ： 566―72.

3）武田紳江，黒木春郎，石川信泰，村田 敦，杉本

和夫，上原すゞ子，他：小児下気道感染症の起炎 菌診断における洗浄喀痰培養の有用性．日児誌 1998；102：975―80.

4）日本化学療法学会：小児科領域抗菌薬臨床試験 に お け る 判 定 基 準．日 化 療 会 誌 2003；51：

144―51.

5）長谷川恵子，千葉菜穂子，小林玲子，諸角美由紀，

岩田 敏，砂川慶介，他：化膿性髄膜炎例から分

離されたHaemophilus influenzaeの疫学的解析−

1999 年から 2003 年の分離株について―．感染症 誌 2004；78：835―45.

6）Ohkusu K, Nakamura A, Sawada K：Antibiotic resistance among recent clinical isolates of Hae- mophilus influenzaein Japanese children. Diagnos- tic Microbiology and Infectious Disease 2000 ； 36：249―54.

7）星野 直，須藤扶佐代，澤田恭子，末吉沙織，中

村 明：小児臨床検体由来Haemophilus influenzae

の抗菌薬感受性に関する検討．感染症誌 2004；

78：943―51.

8）Luong DC, Ishiwada N, Takeda N, Kohno Y：An- timicrobial susceptibility of respiratoryHaemophi- lus influenzaestrains isolated from pediatric respi- ratory tract infections . Pediatrics International 2004；46：419―24.

9）Ishiwada N, Ishikawa H, Sugimoto K, Koori Y, Su- ruga Y, Uehara S , et al .： Characteristics ofβ- lactamase-producing and amoxicillin-clavulanate- resistant strains ofHaemophilus influenzaeisolated from pediatric patients . J Infect Chemother 1998；4：112―5.

10）生方公子， 千葉菜穂子， 小林玲子， 長谷川恵子，

紺野昌俊：本邦において 1998 年〜2000 年の間に 分離されたHaemophilus influenzaeの分子疫学解 析．日化療誌 2002；50：794―804.

11）石和田稔彦：インフルエンザ菌．小児科 2004；

45：502―7.

12）American Thoracic Society ： Hospital-acquired pneumonia in adults ： Diagnosis , assessment of severity, initial antimicrobial therapy and preven- tive strateies-A consensus statement . Am J Reapir Crit Care Med 1995；153：1711―25.

13）Ubukata K, Shibasaki Y, Yamamoto K, Chiba N, Hasegawa K, Takeuchi Y,et al.：Association of amino acid substitutions in penicillin-binding pro- tein 3 with beta-lactam resistance in beta- lactamase-negative ampicillin-resistantHaemophi- lus influenzae. Antimicrob Agents Chemother 2001；45：1693―9.

14）Morikawa Y, Kitazato M, Mitsuyama J, Mizunaga S, Minami S, Watanabe Y：In vitro activities of piperacillin against β-lactamase ・ negative ampicillin-resistantHaemophilus influenzae. Antim-

icrob Agents Chemother 2004；48：1229―34.

15）黒崎知道，太田文夫，玉井和人，星岡 明，高橋

良 仁，小 俣 卓，他：H. influenzaeの ampicillin 感受性の年次別推移と ampicillin に対する最小発 育阻止濃度（MIC）2µg!ml のH. influenzaeによる 気管支肺感染症のペニシリン系抗菌薬の治療効 果について．日小呼誌 2001；12：18―23.

16）会沢治朗，石和田稔彦，黒木春郎，満田年宏，相 原雄幸，菅野治重，他：細菌性髄膜炎の初期治療

における臨床細菌学的検討．日化療誌 2003；

51：115―9.

17）須藤扶佐代， 中村 明， 星野 直， 石和田稔彦，

河 野 陽 一：Ceftriaxone 増 量 に よ るβ-lactamase- negative ampicillin-resistant Haemophilus influen- zaetype b 髄膜炎の治療経験．感染症誌 2004；

78：604―8.

Clinical Effects of Piperacillin and Tazobactam

Piperacillin on

Lower Respiratory Tract Infection in Pediatric Patients

Fusayo SUDO

, Naruhiko ISHIWADA

, Tadashi HOSHINO

, Chie FUKASAWA

, Yukiko INAMI

, Haruka HISHIKI

, Nobue TAKEDA

,

Tomomichi KUROSAKI

＆ Yoichi KOHNO

1）Chiba Children s Hospital, Division of Infectious Diseases

2）Chiba University Graduate School of Medicine, Department of Pediatrics

3）Chiba Municipal Kaihin Hospital, Department of Pediatrics

Objective：The prevalence ofβ-lactamase-nonproducing ampicillin-resistant（BLNAR）Haemophilus influenzae（H.

influenzae）has been increasing in recent years. Piperacillin（PIPC）is one of a fewβ-lactams possessing good activity against BLNARH. influenzae. We studied clinical efficacy of piperacillin and itsβ-lactamase inhibitor, tazobactam!piper- acillin（TAZ!PIPC）in children with lower respiratory tract infection caused byH. influenzae including resistance strains. Methods：Subjects were 20 children with lower respiratory tract infection caused byH. influenzaetreated with PIPC 100mg!kg!day（7 cases）or TAZ!PIPC 125mg!kg!day（13 cases）. We selected cases from which resistantH. in- fluenzaestrains might be detected. Patients received prior antimicrobial therapy within two weeks before admission, or with underlying diseases. We examined patient profiles, clinical efficacy, susceptibilities for 6β-lactam antibiotics［PIPC, TAZ!PIPC, ampicillin（ABPC）,cefotaxime（CTX）,ceftriaxone（CTRX）,and meropenem（MEPM）］and analyzed 6 genotype patterns ofβ-lactam resistant genes by PCR. Results：Efficacy was 7!7 in patients in PIPC group and 12!13 in patients in TAZ!PIPC group. Diminished efficacy was seen in only one case complicated with severe RSV infection.

The susceptibility of all strains but oneβ-lactamase producing, ABPC resistant（BLP）strain to PIPC and of all to TAZ!

PIPC was below 0.25µg!mL. The genotype of the 15 strains isolated from the sputum on administration was as fol- lows；β-lactamase nonproducing, ABPC-susceptible（gBLNAS）strains were 4, gBLP strain was 1,β-lactamase nonpro- ducing, and ABPC-resistant（gLow-BLNAR）strains were 2,β-lactamase nonproducing, ABPC resistant（gBLNAR）

strains were 8. Conclusion：PIPC and TAZ!PIPC were useful against lower respiratory tract infection caused byH. in- fluenzaeincluding BLNAR in children.