本邦における小児細菌性髄膜炎の動向（2009〜2010） 1）

(1)

本邦における小児細菌性髄膜炎の動向（2009〜2010）

1）

慶應義塾大学医学部感染制御センター，

^2）

同小児科，

^3）

富士重工業健保組合総合太田病院小児科，

4）

聖マリアンナ医科大学横浜市西部病院小児科，

^5）

北里大学感染制御研究機構

新庄正宜

^１）^２）

岩田敏

^１）

佐藤吉壮

^３）

秋田博伸

^４）

砂川慶介

^５）

（平成 24 年 4 月 18 日受付）

（平成 24 年 7 月 17 日受理）

Key words : bacterial meningitis, child, epidemiology, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae

要旨

2009 年 1 月から 2010 年 12 月までの 2 年間に全国 95 施設から小児細菌性髄炎 314 症例（男児 186，女児 124，性別未報告 4 例）が報告された．年齢別では 0 歳児が 51.2％（161! 314）と半数を占めた．原因菌として，Haemophilus influenzae （1 カ月〜5 歳）が 53.2％（167! 314）と最も多く，次いで Streptococcus pneumoniae

（1 カ月〜12 歳）が 24.2％（76! 314），Streptococcus agalactiae（4 カ月以下のみ），Escherichia coli（3 カ月以下のみ）と続いた．耐性菌の率は，H. influenzae で 50.1％（78 ! 153），S. pneumoniae で 63.0％（46 ! 73）であった．初期治療薬は，4 カ月未満では ampicillin（ABPC）＋セフェム系薬ならびにカルバペネム系薬＋その他の β ラクタム系薬の 2 剤を併用した症例が 77.8％（42! 54）と多く，4 カ月以降ではカルバペネム系薬＋

その他の β ラクタム系薬の併用が 76.4％（198! 259）を占めた．最終治療薬としては，H. influenzae で cefo- taxime（CTX）もしくは ceftriaxone（CTRX），S. pneumoniae でカルバペネム系薬の単剤が最も多かった．

致死率は 2.0％（6 ! 305）であった．インフルエンザ菌 b 型ワクチン（以下，Hib ワクチン）を接種したのは 5 名のみで，いずれも H. influenzae 髄膜炎以外の髄膜炎を発症した．7 価肺炎球菌結合型ワクチン（以下，

PCV7）の接種者はいなかった．Hib ワクチン，PCV7 の普及していない現時点では，小児細菌性髄膜炎の特徴に，ここ数年間大きな変化はなかった．

〔感染症誌 86：582〜591，2012〕

序文

小児化膿性髄膜炎の全国調査については，1966 年以降，小林

^１）

，藤井

^{２）〜５）}

，岩田

^６）

，砂川

^{７）〜１１）}

と実施されてきた．今回，2009 年 1 月以降の 2 年間の成績を集計したので報告する．

対象と方法

全国 260 の小児科施設にアンケート用紙を送付し，

2009 年 1 月 1 日から 2010 年 12 月 31 日までの 2 年間の年間小児科入院患者数，小児細菌性髄膜炎入院症例数，症例の性，年齢，基礎疾患ならびに合併症の有無，

分離菌種，分離菌の薬剤感受性，治療に使用した抗菌薬の種類と用法・用量，ステロイド薬併用の有無，転帰，予後，インフルエンザ菌 b 型ワクチン（以下 Hib ワクチン）・7 価肺炎球菌結合型ワクチン（以下 PCV7）の接種歴について回答を求め，結果について

分析を行った．本調査は，慶應義塾大学医学部の倫理審査（小児化膿性髄膜炎の全国調査（2009〜2010 年））

で承認されている（受付番号 2011―029）．

成績

全国 153 施設から回答があった（回答率 58.8％）．

そのうち，細菌性髄膜炎を経験した施設は 95 施設であった．

1．症例数

2009 年 156 例，2010 年 158 例で，合計 314 例であった．男児 186 例，女児 124 例（1.5 : 1）で男児に多かった．小児科年間入院 1,000 人あたりの細菌性髄膜炎症例数は，2009 年 1.28 人（147 人 ! 114,562 人），2010 年 1.21 人（146 人! 120,718 人）（小児科年間入院数を入院延べ人数で報告していると考えられる 5 施設，および小児科年間入院数の報告のない 5 施設を除く）であった．

2．患者背景（Fig. 1）

原著

別刷請求先：（〒160―8582）東京都新宿区信濃町 35

慶應義塾大学医学部小児科新庄正宜

(2)

Fig. 1 Patient characteristics

a Pediatric age distribution for bacterial meningitis (neonates) b Pediatric age distribution for bacterial meningitis (＜12 months) c Pediatric age distribution for bacterial meningitis (total) d Underlying diseases, N＝63

0 歳児が 51.2％（161! 314）と最も多く，5 歳以下で 95.9％（301! 314）を占めた．Fig. 1dに示した基礎疾患は，22.9％（72! 314）で認められた．Hib ワクチンを接種していた者 5 例は Haemophilus influenzae （以下，

H. influenzae）以外の髄膜炎を発症した．PCV7 を接種した者はいなかった．

3．原因菌の種類（Fig. 2）

H. influenzae が過半数をしめ， Streptococcus pneumo- niae， Streptococcus agalactiae， Escherichia coli と続いた．

H. influenzae で b 型であると判明しているのは 48.3％

（85! 176）であった．

4．原因菌と年齢分布（Fig. 3），原因菌と基礎疾患 H. influenzae は生後 1 カ月から 5 歳までに分布した．S. pneumoniae は生後 1 カ月からみられ，年長児においても主要な原因菌となっていた．S. agalactiae は新生児期をピークに，生後 4 カ月までに全例分布した．E. coli は新生児期をピークに，生後 3 カ月までに全例分布した．

基礎疾患がない場合には，上記 4 菌種以外に原因がある率が 4.7％（11! 233）であったが，何らかの基礎疾患がある場合は 20.0％（14! 70）と高率であった

（Fisher 法 p＝0.0002）．

5．主な原因菌と薬剤感受性（Fig. 4）

H. influenzae では 2001 年から ampicillin（ABPC）

耐性菌（ここでは判定が R もしくは β ラクタマーゼ陽性もしくは MIC≧2μg! mL）が感受性菌を凌駕したが，最近数年間はほぼ同数であった．S. pneumoniae では最近 10 年間は penicillinG（PCG）耐性菌（判定が R もしくは MIC≧0.12μg! mL）が感受性菌を凌駕している．

6．使用抗菌薬（Fig. 5）

併用療法で開始し，原因菌確定後に単剤に変更する傾向があった．4 カ月未満では，ABPC＋セフェム系薬ならびにカルバペネム系薬＋その他の β ラクタム系薬の 2 剤併用例が 77.8％（42! 54），4 カ月以降ではカルバペネム系薬とその他の β ラクタム系薬の併用が 76.4％（198! 259）を占めた．

H. influenzae においては最終的に，cefotaxime

（CTX）もしくは ceftriaxone（CTRX）単剤とするものが 35.9％（60! 167）と多く，カルバペネム系薬（主に meropenem（MEPM））＋その他の β ラクタム系薬の組み合わせが 29.3％（49! 167），カルバペネム（主に MEPM）単剤が 26.3％（44! 167）と次いだ．S. pneu-

moniae においては最終的に，カルバペネム系薬（主

に panipenem ! betamipron （ PAPM ! BP ））単剤が

42.1％（32! 76）と最も多く，次いでカルバペネム系

(3)

Fig. 2 Causative organisms a Causative organisms, 2009-2010, N＝314

b Causative organisms, according to year (including published data

^1)-11)

)

薬（主に PAPM ! BP）＋その他の β ラクタム系薬の組み合せが 23.7％（18! 76），CTX もしくは CTRX 単剤が 14.5％（11! 76）と次いだ．最終的に vancomycin を投与していたのは 6 例（併用 4 例，単剤 1 例）であった．

7．ステロイド（デキサメタゾン）の併用（Fig. 6）

全体の使用率は 78.9％（247! 314）で，H. influenzae において 91.6％（153! 167）と高く，主要 4 菌種では S. agalactiae で 45.8％（11! 24）と最も低かった．標準的な 0.15mg ! kg ! 回（本研究では 0.15 0.02mg ! kg ! 回）

が全体の 82.6％（204! 247）で，そのうち 1 日 4 回 2

日間が 64.2％（131 ! 204），1 日 4 回 4 日間が 13.7％（28 ! 204）であった．

8．予後（Table 1）（Fig. 7）

6 例の死亡が報告された．全体の致死率は 2.0％（6!

305）で，男児 4 例（4! 181，2.2％），女児 2 例（2! 124，

1.6％）であり，致死率に男女差はなかった．てんかん，発達遅滞，硬膜下病変，難聴，水頭症などの神経病変および死亡の割合（以下，後遺症・死亡の割合）

は，全体で 22.6％（69! 305）であった．死亡数が少な

いので正確な評価はできないが，ここ数年で致死率に

大きな変化はない．

(4)

Fig. 3 Major causative organisms a Major causative organisms, according to age (total) b Major causative organisms, according to age (＜12 months)

1）原因菌と予後

H. influenzae においては，後遺症・死亡の割合は 18.0％（29! 161），うち感受性菌で 14.3％（10! 70），

耐性菌で 22.1％（17! 77）で，感受性による差はなかった（Fisher 法 p＝0.287）．S. pneumoniae においては，

全体で 31.1％（23 ! 74），うち感受性菌では 30.8％（8 ! 26），耐性菌で 28.9％（13! 45）であった（同法 p＝

1.00）．後遺症・死亡の割合は，S. agalactiae で 37.5％

（9! 24），E. coli で 30％（3! 10）であった．

2）デキサメタゾン使用と予後

H. influenzae においては，後遺症もしくは死亡割合

はデキサメタゾン使用群で 18.4％（27! 147），非使用群で 14.3％（2! 14）と差はなかった（Fisher 法 p＝

1.00）．難聴と記載のある 3 例についてはいずれもデキサメタゾンを使用していた（0.1〜0.2mg ! kg，6 時間ごと，2〜4 日）．S. pneumoniae においては，同様にデキサメタゾン使用群で 31.1％（19! 61），非使用群で 30.8％（4! 13）と，有意差はなかった（同法 p＝1.00）．

難聴と記載のある 6 例についてはいずれもデキサメタゾンを使用していた（0.15〜0.16mg! kg，おおむね 6

時間ごと，2〜5 日）．

9．成績のまとめ

小児細菌性髄膜炎は男児にやや多く，入院数は小児入院 1,000 人あたり 1 強，0 歳児が全体の 50％強を占めていた．原因菌として H. influenzae と S. pneumoniae が全体の 3 ! 4，S. agalactiae と E. coli は全体の 10％強で生後 4 カ月までのみ，基礎疾患が存在すると主要 4 菌種以外の率が高かった（20％）．H. influenzae では耐性菌と感受性菌がほぼ同等，S. pneumoniae では耐性菌が多くみられた．抗菌薬治療として併用で開始し単剤で終了する傾向があり，デキサメタゾンは 8 割で使用された．全体の致死率は 2％，耐性の有無やデキサメタゾン使用の有無と予後の間に，明らかな関係はなかった，等があげられた．

考察

小児細菌性髄膜炎の疫学，治療，予後いずれもここ数年間で大きな変化はなかった．治療も，概ねガイドライン

^１２）

に沿っていた．

本調査が全国の細菌性髄膜炎のどの程度を占めるの

かを推測した．まず，厚生労働省の「平成 22 年度我

(5)

Fig. 4 Annual ratio of resistant strains a H. influenzae (including published data

^1)-11)

) b S. pneumoniae (including published data

^1)-11)

)

が国の保健統計」（表 2―1）によると，平成 20 年の 0〜

14 歳の推定入院患者数は，10 月のある 1 日で 31,400 人であった（http:!! www.mhlw.go.jp! toukei! saikin! h w ! hoken ! national ! 22.html）．仮に 1 年間を通して毎日この人数が入院していると仮定すると，のべ入院人数は年間約 1,150 万人日（31,400×366）となる．小児の推定平均在院日数を，政府統計の総合窓口平成 20 年患者調査上巻 2008（http: !! www.e-stat.go.jp ! SG1 ! e stat! GL08020103.do?̲toGL08020103̲&listID=0000010 60228&requestSender=dsearch）表 7―3 を参考に約 10 日とすると，年間の実入院数は約 115 万人（1,150 万人日! 10 日）となる．よって，今回回答していただいた施設の入院患者数は，全国の小児入院患者のおおよそ 10％（114,562〜120,718 人! 115 万人）を占めると考えられ，単純に計算すると日本では年間約 1,600 人

（14 歳以下の各年平均罹患者数 157 人÷10％）の小児髄膜炎患者がいることになる．2009 年の 0〜14 歳の人口 17,009,000 人（統計局，日本の統計 2011（表 2―4）

http:!! www.stat.go.jp! data! nihon! 02.htm）を用いて計算すると，10 万人あたり 9.4 人の発症となる．このうち約半数（4〜5 人）を H. influenzae がしめる．なお，対象施設における，年齢区分ごと年間入院患者総数が不明であるため，年齢区分ごとの発生数（たとえば 5 歳未満人口 10 万人当たりの罹患者数）は計算できない．

一方，小児における侵襲性細菌感染症の全国サーベイランス調査（厚生労働科学研究費補助金（医薬品・

医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究事業）

「ワクチンの有用性向上のためのエビデンスおよび方策に関する研究」，2007〜2009 年度の 3 年間）（http:!

! idsc.nih.go.jp ! iasr ! 31 ! 362 ! dj3622.html）の報告によ

ると，2009 年の髄膜炎発症数は推定で，Hib 髄膜炎 403

人（5 歳未満人口 10 万人当たり 7.4 人），S. pneumoniae

142 人（同 2.6 人），S. agalactiae 75 人（同 1.4 人）で

あった．我々の年間平均報告数，すなわち H. influenzae

の 83.5 人（167 人! 2 年），S. pneumoniae の 38 人（76

(6)

Fig. 5 Antibiotics used for treatment

a Initial antibiotics (monotherapy or combination therapy) b Final antibiotics (monotherapy or combination therapy) c Initial and final antibiotics (＜4 months)

d Initial and final antibiotics (4 months and older)

Fig. 6 Use of dexamethazone

人! 2 年），S. agalactiae の 12 人（24 人! 2 年）は，いずれも上記厚労省事業の報告（年間推定患者数）の 2 割程度となっている．

以上から，本調査では全国の細菌性髄膜炎の 1 割（小

児入院患者数から推定）〜2 割（上記厚労省研究の推

定罹患者数が正しいとした場合の推定）を網羅してい

(7)

Fig. 7 Prognosis a Prognosis, 2009-2010

b Death rate (including published data

^1)-11)

) Table 1 Death cases

Age Gender Causative organisms Underlying disease Cause of death

1 0Y2M M S. agalactiae none septic shock

2¹⁾ 0Y9M M methicillin resistant S. epidermidis post neurosurgery brain tumor¹⁾

3 1Y8M M H. influenzae (resistant strain, BLPAR²⁾) none meningitis

4 5Y9M F H. influenzae (resistant strain, BLNAR³⁾) none CPA⁴⁾

5 18Y5M F S. capitis leukemia meningitis 6 26Y2M M H. parainfluenzae＋Gemella. sp. congenital heart disease meningitis, abscess 1) Died owing to the underlying disease

2) β-lactamase-positive ampicillin-resistant 3) β-lactamase-negative ampicillin-resistant 4) cardio-pulmonary arrest

ると推測した．

本報告の特徴を米国と比較すると，1）米国では全体の 1 割にも満たない H. influenzae による髄膜炎が，

本邦では過半数を占める

^１３）

，2）新生児期以降，米国では S. pneumoniae と並んで主要な N. meningitidis に

よる髄膜炎が，本邦ではみられない

^１３）

，3） S. pneumoniae に対する治療が異なる，という特徴が挙げられた．

第 1 点については，Hib ワクチンの普及の低さのた

めと考えられる．20 年以上前の Hib ワクチン導入に

より，米国では H. influenzae type b による髄膜炎（H.

(8)

アンケート調査協力施設

地方名施設名

北海道札幌社会保険総合病院市立小樽病院市立札幌病院

岩見沢市立病院旭川医科大学病院

東北青森市民病院弘前市立病院秋田大学医学部附属病院

秋田県大館市立総合病院岩手医科大学附属病院盛岡赤十字病院

公立相馬総合病院東北労災病院仙台市立病院

NTT 東日本東北病院山形県立中央病院山形大学医学部附属病院

関東（独）国立病院機構栃木病院芳賀赤十字病院小山市民病院

足利赤十字病院佐野厚生総合病院友愛記念病院

筑西市民病院水府病院日立総合病院

済生会川口総合病院埼玉協同病院さいたま市立病院

（独）国立病院機構埼玉病院防衛医科大学校病院高崎総合医療センター

前橋赤十字病院富士重工業健康保険組合総合太田病院桐生厚生総合病院

（独）国立病院機構沼田病院聖路加国際病院東京慈恵会医科大学附属病院

東京都済生会中央病院東京医科歯科大学医学部附属病院東京大学医学部附属病院東京女子医科大学東医療センター東京都保健医療公社荏原病院国立成育医療研究センター

東京医科大学病院慶應義塾大学病院（独）国立国際医療センター

北多摩病院都立府中病院（現都立小児総合医療

センター）

公立福生病院

千葉市立青葉病院千葉大学医学部附属病院千葉市立海浜病院

旭中央病院千葉労災病院君津中央病院

川崎市立川崎病院日本鋼管病院日本医科大学武蔵小杉病院

けいゆう病院（独）国立病院機構相模原病院横浜市立大学医学部附属病院

横浜南共済病院横須賀共済病院戸塚共立第 1 病院小児科

（現戸塚共立おとキッズクリニック )

平塚市民病院平塚共済病院秦野赤十字病院

伊勢原協同病院

中部山梨大学医学部附属病院（独）国立病院機構静岡医療センター静岡赤十字病院

静岡県立総合病院静岡市立静岡病院静岡市立清水病院

浜松赤十字病院袋井市民病院愛知県厚生農業協同組合連合会安城更生病院

名鉄病院社会保険中京病院（独）国立病院機構名古屋医療センター

名古屋大学医学部附属病院名古屋市立大学病院藤田保健衛生大学病院

尾西記念病院岐阜大学医学部附属病院高山赤十字病院

福井大学医学部附属病院金沢医科大学病院

近畿三重大学医学部附属病院市立伊勢総合病院山田赤十字病院

伊賀市立上野総合市民病院北野病院淀川キリスト教病院

大阪赤十字病院国立循環器病研究センター大阪医科大学附属病院

星ヶ丘厚生年金病院近畿大学医学部附属病院和泉市立病院

京都大学医学部附属病院（独）国立病院機構舞鶴医療センター大和高田市立病院

日本赤十字社和歌山医療センター神戸大学医学部附属病院神戸市立医療センター中央市民病院

西神戸医療センター兵庫県立塚口病院（独）国立病院機構姫路医療センター

明石市立市民病院加古川東市民病院

中国松江赤十字病院（独）国立病院機構浜田医療センター川崎医科大学附属病院

川崎医科大学附属川崎病院日本鋼管福山病院尾道総合病院

府中総合病院庄原赤十字病院広島市立舟入病院

中電病院広島赤十字・原爆病院広島逓信病院

吉田総合病院広島鉄道病院県立広島病院

広島大学病院マツダ病院山口県立総合医療センター

四国香川県立中央病院（独）国立病院機構香川小児病院徳島大学病院

（独）国立病院機構高知病院高知医療センター松山赤十字病院

愛媛大学医学部附属病院

九州産業医科大学病院福岡県済生会福岡総合病院福岡市立こども病院感染症センター

（独）国立病院機構九州医療センター福岡大学病院福岡大学筑紫病院

久留米大学病院（独）国立病院機構嬉野医療センター（独）国立病院機構佐賀病院

長崎市立市民病院長崎大学病院熊本大学医学部附属病院

（独）国立病院機構別府医療センター鹿児島大学病院沖縄赤十字病院

沖縄県立中部病院

influenzae による髄膜炎のほとんど）が激減した

^１４）

こ

とから明らかで，1995 年の時点でどの年齢層でも 10 万人あたりの H. influenzae 髄膜炎の罹患率が 0.7 以下

である

^１５）

．

第 2 の髄膜炎菌については，本邦では 1966 年から

1989 年では最高で 5％程度，1989 年には 7.5％となっ

(9)

たがその後減少し，ここ数年は年間 1 例程度であ

る

^{１）〜１１）}

．本邦で髄膜炎菌性髄膜炎が少ない一因として，

保菌率そのものが米国より低いことがあげられる

^１６）

．第 3 の S. pneumoniae の治療法の差異ついては，欧米では発売されていない PAPM! BP が，本邦では耐性肺炎球菌に対して多く用いられているためである

^１２）

．治療法の差が予後に関係している可能性を調べたが，米国での 2003〜2007 年の致死率が 9.4％（19!

203），本邦での 2003〜2006 年の致死率が 3.5％（3!

86）

^９）^１０）

と，数値上の比較だけではあるが有意差はなかった（Fisher 法 p＝0.09）．

本調査では，Hib ワクチンないしは PCV7 接種者が非常に少なかった．今後これらのワクチンが普及していく中で，これら主要菌種による髄膜炎の割合がどの程度減少しているかの評価を行う予定である．また，

今回は耐性菌の有無，有効であるとされるデキサメタゾン使用

^１７）

の有無が予後を規定する因子にならなかったが，過去の症例と照らし合わせて更に深く予後不良因子を検討する必要がある．

謝辞：本研究にご協力いただきました 153 施設の皆様に深謝いたします（別記：アンケート調査協力施設）．

利益相反自己申告：申告すべきものなし

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& Keisuke SUNAKAWA

^５）

1)

Center for Infectious Diseases and Infection Control, Keio University School of Medicine,

2)

Department of Pediatrics, School of Medicine, Keio University,

3)

Department of Pediatrics, Fuji Heavy Industries LTD. Health Insurance Society General Ota Hospital,

4)

Department of Pediatrics, St. Marianna University School of Medicine Yokohama City Seibu Hospital,

5)

本邦における小児細菌性髄膜炎の動向（2009〜2010） 1）