高原虫血症（寄生率 42.7％）の重症マラリアに対し，キニーネ 注射薬およびアーテスネート坐薬の併用療法で救命しえた 1 例
1）横浜市立市民病院感染症内科，2）同 リウマチ内科，3）東京大学医学部附属病院感染症内科
天野雄一郎
１）２）宮田 順之
１）鈴木 琢光
３）吉村 幸浩
１）立川 夏夫
１）（平成 29 年 10 月 23 日受付）
（平成 30 年 5 月 15 日受理）
Key words : falciparum malaria, artesunate, quinine
序 文
熱帯熱マラリアは病状の進行が早く，致死的な緊急 性を有する渡航者感染症である．重症熱帯熱マラリア は，感染赤血球が細小血管に閉塞することで多臓器不 全をおこし，寄生率が高く予後不良因子を有する程死 亡率が高い．死亡例も少なからずみられ，診断，治療 の遅れが原因に上げられる．近年 WHO の治療指針 では
１），重症マラリアの治療薬としてアーテスネート 注射薬は，キニーネ注射薬より優れた薬剤として推奨 している
２）３）．しかし 2017 年 10 月現在，同薬剤は本邦 においては入手が困難である．これまでわが国では，
熱帯病治療薬研究班により，重症マラリアの治療薬と して，キニーネ注射薬及びアーテスネート坐薬が臨床 研究用として提供されてきた．今回，我々は予後不良 因子を複数有し，高原虫血症（赤血球寄生率 42.7％）
の重症マラリアに対し，キニーネ注射薬およびアーテ スネート坐薬の併用療法および積極的支持療法で救命 しえた 1 例を経験したので報告する．
症 例 患者：61 歳，日本人男性．
主訴：意識障害，ショック．
現症：来院 2 年前より世界 7 大陸一周旅行に出発 し，20XX 年 2 月より，アフリカ大陸をバイクで単身 縦断し，最後ギニアより入院 8 日前に帰国．帰国後よ り頭痛，入院 3 日前より全身脱力感を認めた．その後 入院 2 日前より発熱，意識障害を認め，近医に緊急入 院となった．血液塗抹検査でマラリア原虫を認め，ま た頭部 MRI 検査で中枢神経感染症が疑われたため，転 院搬送となり緊急入院となった．
既往歴：聾唖，糖尿病，高血圧，膀胱癌．
現症：Glasgow coma scale（GCS）E3V1M4，体温 36.1℃，血圧 84/53mmHg，脈拍 130 回/分，呼吸回数 40 回/分，SpO
292%（酸 素 マ ス ク 6L 投 与），眼 瞼 結 膜貧血なし，眼球結膜黄染あり，呼吸音は両側いびき 音聴取，心雑音なし，腹部軟で圧痛なし，肝臓を右肋 骨弓下 4 横指触知，皮疹なし．
入院時検査所見（Table 1）：白血球 10,700/μL と上 昇し，ヘモグロビン 11.0g/dL，血小板 1.9×10
4/μL と 減少がみられた．CRP は 24.0mg/dL と上昇し，肝機 能は T.bil 3.1mg/dL，AST 67IU/L，腎機能は BUN 103.2mg/dL，Cr 3.4mg/dL と上昇がみられた．動脈 血液ガス検査で pH 7.139（HCO3- 9.4mmol/L）と代 謝性アシドーシスを認めた．尿検査では尿蛋白 2＋，
尿潜血 1＋であった．
血液薄層塗抹ギムザ染色（Fig. 1）：感染赤血球の 膨化はなく，輪状体は最大 6 個のマラリア原虫を有し，
半月体の生殖母体や後期栄養体，分裂体を含む全発育 ステージのマラリア原虫をみとめた．寄生率は 42.7％
と高値であり，これら所見より熱帯熱マラリアと診断 した．
入院時画像所見：胸部レントゲンで肺野全体に透過 性低下を認め， CTR60％ と心拡大を認めた．頭部 MRI 検査では（Fig. 2）拡散強調像，FLAIR 像，T2 強調 像で両側半卵円中心に高信号を示した．
入院後経過（Fig. 3）：入院時（Day1）赤血球寄生
率 42.7％ の高原虫血症を認め，WHO 重症マラリア基
準
１）の項目で，臨床症状は意識障害，疲憊，ショック，
黄疸，出血傾向，肺水腫を認め，検査所見は代謝性ア シドーシス，高原虫寄生率，腎障害を認め，重症基準 12 項目中の 9 項目を満たし，高度の重症熱帯熱マラ 症 例
別刷請求先：（〒240―8555）横浜市保土ヶ谷区岡沢町 56
横浜市立市民病院感染症内科 立川 夏夫
Fig. 1 Peripheral smear on admission
The size of red blood cells (RBC) parasitized with ring forms are not enlarged . Multiple early trophozoites are observed in a single RBC and gametocyte is crescent shaped in a blood smear. The parasite density is 42.7%.
Giemsa Stain,X 1,000
Gametocytes Early trophozoites
Table 1 Laboratory findings on admission
WBC 10,700 /μL Arterial blood gas test (02 6L/min)
Neutro 75 % pH 7.139
Mono 9 % pCO2 28.2 mmHg
Lymp 16 % pO2 109.5 mmHg
Hb 11.0 g/dL HCO3− 9.4 mmol
Plt 1.9×104/μL Lac 16.9 mmol
BUN 103.2 mg/dL
Cr 3.4 mg/dL Urinalysis
glucose 110 mg/dL WBC 1-4 /HF
TP 5.0 g/dL RBC 1-4 /HF
T.bil 3.1 mg/dL Protein (2＋)
D.bil 1.8 mg/dL Blood (＋)
AST 67 IU/L
ALT 41 IU/L Blood cultures negative
LDH 868 IU/L
Na 132 mEq/L
K 4.9 mEq/L
CRP 24.0 mg/dL
リアと診断した．治療は入院日よりアーテスネート坐 薬（Plasmotrim Rectocaps，Mepha 社，スイス） 1,200 mg （200mg を初回のみ 12 時間間隔で投与し，以降 24 時間間隔で投与し，合計 6 回）及び，キニーネ注射薬
（Quinimax 注，Sanofi Aventis，フランス）4,500mg
（初回は 1,000mg，2 回目以降は 500mg を 8 時間間隔 で 7 回）の併用治療を開始し，多臓器不全のため ICU 入院とした．支持療法は急性腎不全に対し透析を導入
し，合計 800mL の瀉血及び輸血を行った．また，ショッ
クバイタルであり，細菌感染による菌血症併発を考慮 し，セフトリアキソン（CTRX） 2g/日を開始した． ICU
入室後に GCS E1V1M1 と昏迷となり，呼吸も微弱と
なったため，人工呼吸器管理とした．治療経過は 24
時間後赤血球寄生率 27.1％，48 時間後 14.8％ と減少 し，多臓器障害は徐々に軽快し，第 4 病日に透析から 離脱し，第 7 病日に抜管した．また，第 7 病日にメフ ロキン塩酸塩（メファキン「ヒサミツ」錠 275，久光 製薬）を 1,925mg（初回は 4 錠，7 時間後に 3 錠）内 服した．CTRX は入院時の血液培養は陰性であり，8 日間で終了した．治療期間は入院日よりアーテスネー ト坐薬を 5 日間及びキニーネ注射薬を 3 日間併用し，
メフロキン塩酸塩を第 7 病日に 1 日間内服し，全身状 態が改善し，感染率が消失したのを確認し完了した．
その後，第 8 病日に ICU を退室し，第 28 病日に後遺 症無く退院となった．99％ 原虫消失時間は 92 時間，
完全原虫消失時間は 9 日であった．第 13 病日の頭部
Fig. 2 MRI imaging on day 1 and day 13
MRI imaging on day 1 (A, B) and day 13 (C, D). Panel A and B show high signal le- sions in the centrum semiovale, respectively on DWI (A) and FLAIR (B). The le- sions have been reduced on DWI (C) and FLAIR (D) after treatment.
A C
D B
MRI 検査で，入院時の異常信号は著名に改善した（Fig.
2）．ICU 滞在期間中は心電図モニターで不整脈を評
価し，血糖を 1 日 5 回測定し管理したが，低血糖，不 整脈や中毒症状は認めず，また遅発性貧血は認めな かった．なお，熱帯病治療薬研究班の取扱薬剤である，
キニーネ注射薬及びアーテスネート坐薬の使用は，家 族に十分な説明を行い，書面で同意を得た上で行った．
考 察
重症熱帯熱マラリアは未治療の場合の死 亡 率 は 100% であり，迅速かつ適切な抗マラリア薬及び支持 療法を行うことで 10〜20% に低下するとされる
１）．特 に脳マラリアは最も予後不良な病態であり，マラリア 原虫寄生赤血球が脳の毛細血管に接着して血流を阻害 することにより起こり
４），死亡率は 20〜28% と高く
５）６）， 代謝性アシドーシス及び急性腎不全を認める場合は死 亡率が 50% まで上昇する
５）．本症例は熱帯熱マラリア 原虫感染後に昏迷となり，意識障害をきたす疾患を鑑 別し，脳マラリアと診断した
１）．脳マラリアの最も信
頼性のある指標は網膜出血や血管閉塞，網膜白斑と いった網膜症の存在であり，眼底検査が望ましかった が，今回は評価を行えなかった
７）．臨床経過は，抗マ ラ リ ア 薬 の 治 療 後 に 第 8 病 日 に は 昏 迷 か ら GCS E4V5M6 と改善し，頭部 MRI においても FLAIR 像，
拡散強調画像の異常信号の著名な改善を認め，マラリ ア原虫寄生赤血球による血管原性及び細胞障害性によ る中枢神経障害と考えられた．
また年齢と死亡率の関連も大規模なコホート研究で 報告されており，21〜50 歳の死亡率が 26.5% で，50 歳以上の死亡率は 36.5% と年齢とともに死亡率は上昇 する
８）．本症例は 61 歳と比較的高齢発症の，感染率 42.7％ と高原虫血症の熱帯熱マラリアであり，代謝性 アシドーシスを伴う昏迷や，急性腎不全，循環不全，
呼吸不全といった多臓器不全を有しており，生命およ び神経学的機能予後は極めて不良と考えられた．
重症マラリアの一般的な治療薬はキニーネ注射薬お
よびアーテミシニン系薬が中心とされている．アーテ
Fig. 3 Clinical course of the patient
Fever
CRP (mg/dL) BIPAP
Quinine
Plasmotrim Rectocaps CeŌriaxone Sodium Hydrate
parasite density(%䠅
Brain MRI Day 13 42.7
43.9 27.1 14.8
7.2 0.2 0
Fever
䠄Υ䠅
0 5 10 15 20 25 30
34.5 35 35.5 36 36.5 37 37.5 38 38.5
0.1 <0.1<0.1 0
Discharge䠄Day28䠅
MMV CPAP
Hemodialysis
VenƟlaƟor
MAP8U FFP 10U Plt 30U
ICU Discharge䠄Day8䠅
MAP4U FFP 5U Plt 20U
MAP4U Plt10U
Admission Day16 Day24
MeŇoquine (Day 7)
CRP
AP MA 8U
Day8
ミシニン系薬は経口薬，坐薬，静注薬などが種々開発 されているが，WHO では重症マラリア治療はアーテ スネート注射薬を推奨しており
１），キニーネ注射薬よ り勝ることが，アジアの成人およびアフリカの小児の 大規模研究で 22〜35% 死亡率を減少し，明らかになっ ている
２）３）．また，アーテスネート注射薬は，脳マラリ アに著効を示す有効性が報告されている
２）３）．しかし，
世界の多くの国々で使用可能なアーテスネート注射薬 は，本邦では入手が一般に困難であり，重症マラリア の徴候を認める場合は，本邦ではキニーネ注射薬が推 奨されている．
アーテミシニン系薬の作用機序はマラリア原虫のカ ルシウムアデノシントリフォスファターゼである PfATPase6 に対する作用
９）や，ミトコンドリアでの酸 化的燐酸化を阻害する作用
１０）などが知られている．多 くの抗マラリア薬は原虫の後期栄養体と分裂体に作用 するのに対し，アーテミシニン系薬は早期栄養体や生 殖母体を含めたすべてのステージ原虫に対して作用す るため速効性に優れており，投与後約 2 時間で作用し，
重症マラリアの治療に極めて有効である．ただし，半 減期は 1〜3 時間と短く，再燃および耐性獲得の防止 のため，半減期の比較的長い他の抗マラリア薬との併 用が必要である
１）１１）．本邦においては，アーテスネー ト注射薬は国内未承認薬であるが，坐薬製剤が熱帯病 治療研究班によって提供されてきた（2017 年 10 月現 在，提供中止となっている）．
過去の報告によれば，重症マラリアの死亡例は 24 時間以内が 62％ と早期であり
１２），重症例においては 原虫の早期殺滅が救命のみならず，二次的合併症を減 少させるためにも重要である．熱帯熱マラリアを発症 した成人に対するアーテスネート坐薬とキニーネ注射 の有効性を比較したランダム研究では，12 時間にお ける 60% 以上の原虫寄生赤血球減少率が，キニーネ 群 38% に対して，アーテスネート坐薬群 96% と，有 意差をもって後者が早期に寄生原虫を殺滅し，24 時 間でも同様であった．また早期有効性のみならず，吸 収や薬物動態に全ての症例で問題がなかったと報告さ れており
１３），アーテスネート坐薬は重症マラリアの早 期治療に優れた薬剤である．また，アーテスネート坐 薬は脳マラリアに対しても，アーテスネート注射薬や キニーネ注射薬と同様に，有効性及び忍容性が報告さ れている
１４）１５）．
本邦での熱帯病治療薬研究班のアーテスネート坐薬 の有効性と安全性の使用成績の 23 例の報告では，初 めの数日をアーテスネート坐薬で治療を行った熱帯熱 マラリアは 5 例であり（重症マラリアは 4 例），全例 で効果が認められ完治であり
１６），重症例においても坐 薬製剤の有効性が報告されている．
アーテスネート坐薬治療の吸収に関しては，過去の 報告でも患者ごとの薬物動態パラメータはばらつきが 見られるが，直腸粘膜からの吸収が多少低下しても，
マラリア原虫殺滅効果に問題は生じないとされる
１７）．
ただし，坐薬製剤は下痢の持続や痔核，肛門手術など の既往がある場合は直腸からの吸収が低下し，循環動 態の不安定例や重症例に対する使用は限られており，
有効性が低下する可能性があり，使用は慎重になる必 要がある．
アーテミシニン系薬とキニーネ注射薬の併用療法に 関しては，イタリアの報告で重症熱帯熱マラリア 8 例
（6 例は意識障害， 1 例は昏迷）に対して，アーテスネー ト注射薬とキニーネ注射薬の併用療法の報告がある．
この研究では赤血球寄生率は 8〜20％ であり，併用療 法により 5 例は 24 時間後に，3 例は 48 時間後に感染 率は 1% 以下に低下し，早期にマラリア原虫を殺滅し，
安全に治療を完遂したと示されている．死亡例は昏迷，
多臓器不全を認めた 30 歳男性 1 例で，入院 2 日目に 死亡しており，発症から治療まで 10 日間要していた と報告されている
１８）．その他タイの報告では，アーテ スネート注射薬単剤治療と，アーテスネート注射薬及 びキニーネ注射薬の併用療法を比較したランダム研究 がある．この報告では，併用療法による相乗効果は認 められなかったとされているが，非重症マラリアが多 く含まれ，重症マラリアの臨床徴候例は除外された研 究である
１９）．
これら報告より，本症例は循環動態が不安定な多臓 器不全をきたした高原虫血症の重症な脳マラリアであ り，早期の寄生虫の殺滅が救命の為必要と考え，アー テミシニン系薬で入手可能であったアーテスネト坐薬 を使用し，キニーネ注射薬の併用療法を行った．
追加併用薬に関しては，Awad Mi らの重症熱帯熱 マラリア 100 例（14 例が脳マラリア）のアーテスネ トート坐薬と他剤の併用療法の検討において，アーテ スネート坐薬投与に引き続き，メフロキン，ドキシサ イクリン，スルファドキシン/ピリメタミン追加投与 の 3 群に分け治療し，いずれの群も 100% 根治したと 報告されている
２０）．本症例は併用薬として，メフロキ ンの単回内服を行った．メフロキンとキニーネ注射薬 との相互作用に関しては，キニーネ注射薬の最終点滴 投与より 4 日間が経過し，腎機能も軽快傾向であり，
影響は無いものと考えた．
本邦においても第 1 選択薬であるアーテスネート静 注薬が使用できる環境を整えることが急務であるが，
高齢で中枢神経障害を含む多臓器不全有す，重症熱帯 熱マラリアに対し，キニーネ点滴および，アーテスネー ト坐薬の併用で救命しえた症例を経験したため，報告 する．
本稿の要旨は第 64 回日本感染症学会東日本地方会 学術集会において発表した．
利益相反自己申告：申告すべきものなし
文 献
1 ）WHO (World Health Organization)：Malaria：
Guidelines for the treatment of malaria（3rd edition）. 2015.
2 ）Dondorp A, Nosten F, Stepniewska K, Day N,
White N：Artesunate versus quinine for treat- ment of severe falciparum malaria. Lancet 2005；366：717―25.3 ）Dondorp A, Fanello CI, Hendriksen IC, Gomes
E, Seni A, Chhaganlal KD,et al.：Artesunate versus quinine in the treatment of severe falci- parum malaria in African children (AQUA- MAT). Lancet 2010；376：1647―57.4 ）狩野繁之：マラリア．臨床と微生物
2014；41：311―4.
5 ）Newton CR, Hien TT, White N：Cerebral ma-
laria. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000；69：433―41.
6 ）Maude RJ, Barkhof F, Hassan MU, Ghose A,
Hossain A, Abul Faiz M,et al.：Magnetic reso- nance imaging of the brain in adults with se- vere falciparum malaria. Malar J 2014；13：177.7 ）Birbeck GL, Beare N, Lewallen S, Glover SJ,
Molyneux ME, Kaplan PW,et al.：Identification of malaria retinopathy improves the specificity of the clinical diagnosis of cerebral malaria : findings from a prospective cohort study. Am J Trop Med Hyg 2010；82：231―4.8 ）Dondorp A, Lee SJ, Faiz MA, Mishra S, Price R,
Tjitra E,et al.：The relationship between age and the manifestations of and mortality associ- ated with severe malaria. Clin Infect Dis 2008；47：151―7.
9 ）Eckstein-Ludwig U, Webb RJ, Van Goethem ID,
East JM, Lee AG, Kimura M,et al.：Artemisi- nins target the SERCA of Plasmodium falcipa- rum. Nature 2003；424：957―61.10 ）Jiang JB, Jacobs G, Liang DS, Aikawa M：Qing-
haosu induced changes in the morphology of Plasmodium inui. Am J Trop Med Hyg 1985；34：424―8.
11 ）古賀道子，木村幹男：マラリア治療におけるアー テ ミ シ ニ ン 系 薬．臨 床 と 微 生 物
2016；43：272―5.
12 ）Ferrari G, Ntuku HM, Burri C, Tshefu AK, Du-
parc S, Hugo P,et al.：An operational compara- tive study of quinine and artesunate for the treatment of severe malaria in hospitals and health centres in the Democratic Republic of Congo. Malar J 2015；14：226.13 ）KI
Barnes, Mwenechanya J, Tembo M, McIlleron H, Folb PI, Ribeiro I,et al.：Efficacy of rectal artesunate compared with parenteral quinine in initial treatment of moderately se- vere malaria in African children and adults.Lancet 2004；363：1598―605.
14 ）Hien TT, Arnold K, Vinh H, Cuong BM, Phu
NH, Chau TT,et al.：Comparison or artemisinin suppositories with intravenous artesunate and intravenous quinine in the treatment of cerebral malaria. Med hug 1992；86：582―3.
15 ）Aceng JR, Byarugaba JS, Tumwine JK：Rectal
artemether versus intravenous quinine for the treatment of cerebral malaria in children in Uganda : randomised clinical trial. British Medi- cal Journal 2005；330：334.16 ）木村幹男，加藤康幸，古賀道子，菊池 正，清 水少一，丸山治彦：アーテスネート坐薬の有効 性 と 安 全 生―熱 帯 病 治 療 薬 研 究 班 の デ ー タ か ら―．Clin Parasitol 2014；25：46―9.
17 ）Karunajeewa H, Manning L, Mueller I, Ilett KF,
Davis TM：Rectal administration of artemisinin derivatives for the treatment of malaria. JAMA 2007；297：2381―90.18 ）Bartoloni A, Tomasoni L, Bartalesi F, Galli L,
Sani S, Veloci S,et al.：Combined intravenous treatment with artesunate and quinine for se- vere malaria in Italy. Am J Trop Med Hyg 2010；83：274―6.19 ）Newton PN, Chierakul W, Ruangveerayuth R,
Silamut K, Teerapong P, Krudsood S,et al.：A comparison of artesunate alone with combined artesunate and quinine in the parenteral treat- ment of acute falciparum malaria. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001；95：519―23.20 ）Awad MI, Alkadru AM, Behrens RH, Baraka
OZ, Eltayeb IB：Descriptive study on the effi- cacy and safety of artesunate suppository in combination with other antimalarials in the treatment of severe malaria in Sudan. Am J Trop Med Hyg 2003；68：153―8.A Case of Severe Falciparum Malaria Successfully Treated with Rectal Artesunate and Intravenous Quinine in Combination
Yuichiro AMANO
１）２）, Nobuyuki MIYATA
１）, Takumitsu SUZUKI
３）, Yukihiro YOSHIMURA
１）& Natsuo TACHIKAWA
１）１）Department of Infectious Diseases and２）Department of Rheumatology and Internal medicine, Yokohama Municipal Citizenʼs Hospital,3)Deparment of Infectious Diseases, The University of Tokyo Hospital
