C 型肝炎ウイルス持続感染によるインスリン抵抗性の臨床的意義
九州大学病院総合診療科
小 川 栄 一
（平成 26 年 8 月 8 日受付）
（平成 26 年 8 月 29 日受理）
Key words : hepatitis C virus, insulin resistance, interferon, ribavirin
要 旨
C 型肝炎ウイルス（Hepatitis C virus : HCV）に感染すると高率に慢性化し，肝硬変や肝癌の大きなリス ク要因となるが，代謝異常を引き起こす全身性疾患としても知られている．特に，インスリン抵抗性による 糖代謝異常は，インターフェロンによる抗ウイルス効果にも大きな影響を与える．日本人に多い HCV geno- type 1 型・高ウイルス量症例における，ペグインターフェロン α・リバビリン療法による持続的ウイルス血 症消失（sustained virological response : SVR）率は 40〜50％ 程度であるが，インスリン抵抗性の指標であ る Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance（HOMA-IR）とインターフェロン反応性に影響を 与える宿主側の interleukin 28B（IL28B）近傍の 1 遺伝子多型（rs8099917）を組み合わせることで，精度 の高い治療効果予測モデルを構築することが可能となった．近年は直接作用型抗ウイルス剤の開発も進み，
80〜90％ の症例で SVR が得られる時代となったが，HOMA-IR は特に難治群において，ウイルス学的効果 予測に有用であることが明らかとなった．近い将来，ほぼ全ての HCV 感染患者に対して SVR 獲得が可能 となるが，糖代謝異常の存在は肝病態の進展や肝発癌のリスクと考えられるため，SVR 後も肥満是正など，
適切な生活習慣の管理指導も重要である．
〔感染症誌 89：1〜9，2015〕
序 文
C 型肝炎ウイルス（hepatitis C virus：HCV）の持 続感染により，多くの症例で肝硬変に進展し，肝癌を 発症するリスクが高くなる
１）２）．本邦では年約 3 万人の 肝癌死亡者のうち約 75％ は HCV が原因であり，同 感染の治療は，死亡数を減らすことに直結する．しか し，推定約 150 万人の感染者のうち，インターフェロ ン治療を行い，さらに持続的ウイルス血症消失（sus- tained viral response：SVR）に至った症例は少なく，
肝発癌抑止の点から十分に治療が行き届いているとは 言えない．
HCV は主に肝細胞において感染・増殖を認めるが，
クリオグロブリン血症，膜性増殖性糸球体腎炎，扁平 苔癬，シェーグレン症候群，B 細胞リンパ腫などの肝 外病変との関連も指摘されている．さらに，HCV 持 続感染により脂質代謝，糖代謝，鉄代謝などの代謝異
常も惹起され，C 型慢性肝炎の病態に大きく関わって いることが明らかとなっている．
C 型慢性肝炎の抗ウイルス療法は 1992 年にイン ターフェロン単独療法が導入され，2004 年以降は PEG 化したインターフェロン α （ペグインターフェロン α）
とリバビリンの併用療法が主流となった．しかし，日 本人に多い HCV genotype 1 型の SVR 率は 40〜50％
と効果は不十分であるため
３），宿主・治療の観点から SVR に影響を及ぼす因子の研究が数多くなされてき た．本研究では，糖代謝に関連する「インスリン抵抗 性」に着目して，抗ウイルス治療に与える影響を臨床 的に検討した．
HCV
感染とインスリン抵抗性インスリン抵抗性は肝や筋肉におけるインスリン作 用が低下し，正常な糖代謝を営むために高濃度のイン スリンを必要とする病態のことであり，臨床的な指標 として Homeostasis Model Assessment of Insulin Re- sistance（HOMA-IR）が一般的に用いられる
４）．HOMA- IR は，空腹時インスリン値（ μ U ! mL）×空腹時血糖 値（mg! dL） ! 405 と簡便な計算式で求めることができ，
平成
25
年度北里柴三郎記念学術奨励賞 受賞記念論文別刷請求先：（〒812―8582）福岡県福岡市東区馬出 3 丁目 1 番 1 号
九州大学大学院医学研究院感染制御医学（九州
大学病院総合診療科） 小川 栄一
Fig. 1 Pathogenesis of insulin resistance in patients with chronic hepatitis C virus infec- tion.
TNF-α, tumor necrosis factor-alpha; IL-1β, interleukin-1 beta; IRS-1, insulin receptor sub- strate-1; SOCS-3, suppressor of cytokine signaling-3; MTP, microsomal triglyceride transfer protein; VLDL, very low density lipoprotein; SREBP, sterol regulatory element binding pro- tein.
通常，HOMA-IR 1.6 未満が正常で，2.0〜2.5 以上でイ ンスリン抵抗性ありと評価されている．しかし，測定 前に 12 時間以上の絶食が必要であり，空腹時血糖値 が 140mg! dL 以上の場合はインスリン分泌能が低下 するため用いられない．
HCV 持続感染におけるインスリン抵抗性の発症機 序として，HCV コア蛋白が大きく関わり，主にイン スリンシグナル伝達障害と肝脂肪化が影響している
（Fig. 1）．前者は，インスリン受容体基質（insulin recep- tor substrate：IRS）-1 のチロシンリン酸化障害
５）や suppressor of cytokine signaling（SOCS）-3 の亢進に よる IRS-1 分解促進
６）がインスリン抵抗性に関与して いると考えられている．後者の肝脂肪化は，HCV 持 続感染の大きな脂質代謝異常の特徴の一つであり
７），一 般的には欧州に多い HCV genotype 3 の感染者で頻 度が高いことが知られているが，本邦に多い HCV genotype 1b でもよく認められる．肝脂肪化の要因と して，肝細胞内で生成されたコレステロール（主に VLDL）の分泌低下やミトコンドリア障害による脂肪 酸 β 酸化抑制などが関連しており
８），また，高インス リン血症に伴う肝への脂肪酸の取り込み増加も肝脂肪 化に影響を与えている．
インスリン抵抗性の存在は，肝線維化の進展や肝発 癌にも大きく関わるため，肝病態を把握する上では重 要な情報である．実際，当科における C 型慢性肝炎 患者（genotype 1b）343 例において，肝線維化の進
展度とインスリン抵抗性の指標である HOMA-IR 値 は有意に正の相関を示した（Fig. 2）．さらにインス リン抵抗性の傾向を解析した結果，Body mass index
（BMI）高値，alanine aminotransferase（ALT）高値，
γ-glutamyl transpeptidase（γGTP）高値，α-fetoprotein
（AFP）高値および肝線維化進展例がインスリン抵抗 性（HOMA-IR " 2.5）と 有 意 に 関 連 し た（Table 1）．
多変量ロジステック解析を行うと，BMI"24.0kg! m
2（オッズ比 3.28，p＜0.0001），γGTP"40U! L（オッズ 比 3.41，p＝0.0001）および AFP"5.0ng! mL（オッズ 比 3.54，p＜0.0001）がインスリン抵抗性に関連する 独立因子として抽出された（Table 2）．この結果を踏 まえると，C 型慢性肝炎患者に対して，インスリン抵 抗性の増悪防止を目的とした生活習慣の改善（肥満是 正）も，肝病態進展予防に有効である可能性が示唆さ れた．
ペグインターフェロン
α・リバビリン療法効果と
インスリン抵抗性の関連2004 年以降，HCV genotype 1 の標準 治 療 は ペ グ インターフェロン α・リバビリン療法の 48〜72 週間 投与であった．発熱，倦怠感，食欲不振，脱毛や貧血 など多彩な有害事象にも関わらず
９），SVR 率は 40〜
50％ 程度であり，より確実な治癒が望める背景因子 の検索あるいは治療の工夫が求められた．年齢，性別，
肝線維化，HCV RNA 量，アドヒアランスなど多く
の因子が治療効果に関連することが報告されてきた
Fig. 2 HOMA-IR values for each fibrosis stage. Fibrosis (F) was staged on a 0-4 scale as follows: F0: no fibrosis, F1: portal fibrosis without septa, F2:
portal fibrosis with few septa, F3: numerous septa without cirrhosis, and F4: cirrhosis.
Table 1 Background factors related to the insulin resistance (HOMA-IR) of chronic hepatitis C patients.
Parameter HOMA-IR＞ ＿ 2.5
n＝164
HOMA-IR＜2.5
n＝179 P value
Age (years) 61 (54-67) 62 (53-67) 0.2478
Male sex, n (%) 78 (47.6) 76 (42.5) 0.3425
Body mass index (kg/m
2) 24.5 (22.4-26.2) 21.5 (20.3-23.7) ＜0.0001 Alanine aminotransferase (U/L) 67 (40-108) 47 (28-78) 0.0001
γ-glutamyl transpeptidase (U/L)58 (36-87) 33 (21-58) 0.0040 Total cholesterol (mg/dL) 174 (152-196) 170 (147-192) 0.4505
α-fetoprotein (ng/mL)7.9 (4.3-14.9) 3.8 (2.1-6.1) ＜0.0001 Platelet count (×10
9/L) 138 (100-180) 147 (101-194) 0.1702 HCV RNA level (log
10IU/mL) 6.4 (5.9-6.7) 6.3 (5.8-6.7) 0.3395 Fibrosis Stage
F0-2, n (%) 90 (54.9) 140 (78.2) ＜0.0001
F3-4, n (%) 74 (45.1) 39 (21.8)
IL28B (rs8099917) genotype
TT, n (%) 100 (61.0) 123 (68.7) 0.1333
TG/GG, n (%) 64 (39.0) 56 (31.3)
Data are expressed as number (%) or median (first-third quartiles).
HOMA-IR, homeostasis model assessment of insulin resistance; IL28B, interleukin 28B.
が，決定的な因子とまでは至らなかった．しかし，2009 年に genome-wide association study（GWAS）を用
いた宿主遺伝子の網羅的解析により，ヒト 19 番染色
体上に存在し，インターフェロン λ3 をコードする
Table 2 Multivariate logistic regression analysis of factors related to the insulin resistance (HOMA-IR＞2.5).
Parameter Odds ratio 95% confidence interval P value
Body mass index (kg/m
2) ＜24.0 1
＞ ＿ 24.0 3.28 1.82-5.97 ＜0.0001
γ-glutamyl transpeptidase (U/L)
＜40 1
＞ ＿ 40 3.41 1.83-6.45 0.0001
α-fetoprotein (ng/mL)
＜5.0 1
＞ ＿ 5.0 3.54 1.89-6.72 ＜0.0001
HOMA-IR, homeostasis model assessment of insulin resistance.
IL28B 近傍の 1 遺伝子多型（SNP）がインターフェロ ン治療の反応性に重要な役割を担っていることが報告 された
１０）．具体的に，IL28B TT 型（rs8099917）では 約 70％ の SVR 率に対し，TG ! GG 型では約 20〜30％
まで大きく低下する．詳細な機序は明らかでないが，
一般的に TG! GG 型はインターフェロンシグナル伝達 の下流に存在する，インターフェロン誘導遺伝子群
（ISG：interferon-stimulated genes）の肝臓内の発現 レベルが高い．しかし，治療前の ISG 発現が高いと，
インターフェロン α による ISG 誘導が弱く，抗ウイ ルス効果が弱まる可能性が指摘されている
１１）．
インスリン抵抗性は肝病態の増悪要因であるととも に治療抵抗因子でもあることから，我々は治療前のイ ン ス リ ン 抵 抗 性（HOMA-IR）と IL28B 遺 伝 子（rs 8099917）を組み合わせた治療効果の判定を行った
１２）． C 型慢性肝炎（genotype 1b・高ウイルス量）の 328 例を対象に，ペグインターフェロン α・リバビリン療 法の 48 週間治療を施行し，HOMA-IR や IL28B 遺伝 子を含めた治療前因子と治療効果の関連を多変量解析 した結果，従来の治療効果予測因子であった年齢，性 別や HCV RNA 量などは除かれ，HOMA-IR と IL28B 遺伝子が SVR に関連する独立因子として抽出された．
さらに，IL28B TT 群と TG ! GG 群の 2 群に分けて re- ceiver operating characteristics curve（ROC）解析 を行った結果，TT 群では HOMA-IR 2.45（ROC 曲線 下 面 積 0.774），TG! GG 群 で は HOMA-IR 1.55（同 0.772）をカットオフ値として，より正確に SVR を予 測することが可能となった（Fig. 3）．つまり，IL28B TT 群でもインスリン抵抗性を認めれば，治療効果が 大きく減弱することから，インスリン抵抗性を改善さ せるような工夫が必要である．また，IL28B TG! GG 群でもインスリン抵抗性がなければ，SVR を獲得す る可能性が見込めるため治療導入を考慮し，インスリ ン抵抗性があれば，肝発癌のリスクを考慮しながら慎 重に検討することが必要である．
肝線維化進展例は治療抵抗因子であるとともに，治 療による血球減少（特に血小板）のため，十分な治療
量が投与できない症例が多い．特に，高度血小板低値
（7 万未満）例ではインターフェロン治療が施行でき ないため，ウイルス排除による根治的治療を目指すに は，脾臓摘出（現在は腹腔鏡による摘出が主流）や部 分的脾動脈塞栓術（partial splenic embolization：
PSE）により血小板数を増加させてから治療を開始す る必要がある
１３）．7〜10 万程度の中等度の血小板数低 値例では，インターフェロン治療を行うことも可能で あるが，安全性やアドヒアランスに不明な点が多く，
脾臓摘出や PSE など侵襲的手法の判断根拠にも乏し い状況であった．
そこで我々は，脾臓摘出や PSE を実施していない 中等度の血小板数低値例（治療前 7〜10 万）の C 型 慢性肝炎（genotype 1b・高ウイルス量）の 110 例を 対象に，前述と同様の検討を行った
１４）．その結果，IL 28B TT 型かつインスリン抵抗性がなければ 60.0％ で SVR が得られたが，その一方で，IL28B TG! GG 型か つインスリン抵抗性を認めれば SVR 率は僅かに 7.4％
であった（Fig. 4）．
以上より，肝線維化の程度に関わらず，インスリン 抵抗性と IL28B 遺伝子型を把握することで，ペグイ ンターフェロン α・リバビリン療法の治療効果を，よ り正確に予測することが可能となった．
直接作用型抗ウイルス剤（Direct acting antivirals :
DAA）による治療効果とインスリン抵抗性の関連
近年，HCV 増殖に重要な役割を担う HCV 蛋白を 直接阻害する経口剤（DAA）の開発が進んでいる．そ の中でも HCV の NS3 遺伝子にコードされるセリン プロテアーゼを抑制する NS3 プロテアーゼ阻害剤が いち早く登場し，ペグインターフェロン α・リバビリ ンと併用することで治療成績が飛躍的に向上した
１５）１６）．
本邦では第一世代 NS3 プロテアーゼ阻害剤として，
2011 年 11 月にテラプレビル（Telaprevir : TVR）が
保険認可され，ペグインターフェロン α・リバビリン
を含めた 3 剤併用療法を 24 週間（TVR のみ最初の 12
週間）継続する治療で SVR 率は 80％ 程度まで大きく
向上した
１７）．当科で経験した C 型慢性肝炎（genotype
Fig. 3 Pegylated interferon and ribavirin treatment outcome stratified by the insulin resistance status of patients with (A) IL28B TT and (B) IL28B TG/GG (rs8099917) genotypes.
SVR, sustained virological response; NVR, non-virological response.
1・高ウイルス量）の 108 例では，初回治療群と前治 療（ペグインターフェロン α・リバビリン）再燃群（治 療中の HCV RNA 陰性化あ り）の SVR 率 は 90％ 程 度であった
１８）．TVR の副作用として約半数に Grade 2 以上の皮疹や貧血を認めることから，初回治療および 前治療再燃例においては，これらの副作用に留意しな がら，治療を最後まで遂行することが重要である．
一方で，前治療無効群（治療中の HCV RNA 陰性 化なし）では SVR 率は 60％ まで低下する（Fig. 5）．
同群に対して，インスリン抵抗性と IL28B 遺伝子別 に分類して SVR 率を比較すると，IL28B 遺伝子に関 わらず，インスリン抵抗性のない群では殆どの症例で SVR が得られたのに対し，インスリン抵抗性を認め る群では SVR 率が低下した（Fig. 6）．前治療無効群 のような難治例での治療効果予測には，インスリン抵
抗性の有無も十分な判断材料になり得ることが示唆さ れた．
さらに興味深いことに，前治療無効群の効果予測に
は高 LDL コレステロール血症も SVR に関連するこ
とが，我々の施設を含む多施設のデータで示された
１９）．
HCV が肝細胞に感染するには，細胞表面の蛋白がレ
セプターとして作用し，HCV を細胞内に取り込むこ
とが必要だが，この最初のレセプターが LDL レセプ
ターと考えられている．通常，細胞内の恒常性維持の
ために LDL レセプターの発現はその転写因子である
sterol regulatory element-binding protein（SREBP）-2
に よ り 制 御 さ れ て い る が
２０），TVR を 投 与 す る と
SREBP-2 さらに LDL レセプターの発現が減少するた
め，TVR 投与中の血清 LDL コレステロール値は上昇
し，HCV の再感染が抑制されることが考えられる．プ
Fig. 4 Pegylated interferon and ribavirin treatment outcome stratified by the insulin resistance status of thrombocytopenia patients (＜100×10
9/L) with (A) IL28B TT and (B) IL28B TG/GG (rs8099917) genotypes.
SVR, sustained virological response; NVR, non- virological response.
Fig. 5 Sustained virological response (SVR) by previous treatment outcome in telaprevir-based triple therapy.
NVR, non- virological response.
ロテアーゼ阻害剤は既に HIV 治療薬として用いられ ており，長期投与による脂質異常から心血管障害のリ スク要因となることが問題となっているが
２１），TVR を含む HCV 治療は短期間であるため血管障害のリス クは殆どなく，良好な抗ウイルス効果をもたらす可能 性をもっている．
難治例といわれる HCV genotype 1 でも 80〜90％
がウイルス学的治癒を得られる時代となったが，それ でもなお HCV 感染に伴う糖代謝・脂質代謝への対応 が治療成功のカギを握っている．しかし，詳細なメカ ニズムはまだ不明な点も多いため，病態解明にはさら なる検討が必要である．
おわりに
今後もさらに DAA を中心とした HCV 治療薬が数
多く登場し，インターフェロンを使用せずに経口薬の
Fig. 6 The rate of sustained virological response (SVR) for prior non-virological response patients treated with telaprevir-based triple therapy stratified by the insulin resistance status and IL28B genotype; (A) IL28B TT and (B) IL28B TG/
GG (rs8099917) genotypes.
NS, not significant.
みで治療できる時代が目前に迫っている．70 歳以上 の高齢者も含め，ほぼ全ての HCV 感染患者が治癒で きる時代となり，代謝異常の有無で治療効果は左右さ れなくなると予想される．しかしながら，現在は SVR 後の肝発癌が臨床的課題となっており，インスリン抵 抗性など糖代謝異常との関連を含め，今後も解析を進 める予定である．
謝辞：本稿は，第 88 回日本感染症学会学術講演会 で受賞した，平成 25 年度北里柴三郎記念学術奨励賞 の研究をまとめたものです．本研究に対しご指導を賜 りました，原土井病院九州総合診療センター長 林 純先生および九州大学病院総合診療科准教授 古庄憲 浩先生に深謝申し上げます．また，データ収集にご協 力いただいた，九州大学病院総合診療科の医局の先生 方，そして IL28B 遺伝子測定にご尽力いただいた，江 藤義隆先生に深謝申し上げます．
利益相反自己申告：申告すべきものはなし
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