感染症（４）性感染症（HIV,　HPVなど）

総 説

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東 女 医 大 誌 第 時 第4号 頁 31日 37 平成28 年 8月

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感染症

(

4

)

性感染症

(HIV

，

HPV

など)

東京女子医科大学産婦人科 橋 本 和 法 (受理平成 82 年7月2 日)1 I n f e c t i o u s seaseisD ( 4 ) ylalxueS idettsmnarT seasseiD (HIV and HPV I)noitcefn Kazunori HASHIMOTO D e p a r t m e n t Ofscoirtetsb dna ygolcoenyG ， yookT Women's lacideM ytisrevinU A l lsuoitcefni sesaesid descau by slauxe tcatnoc era dellac yllauxes dettmisnart sesaesid .)sDTS( STDs era n o t;railucep nicaf，teseht esripmco tnacia sfingi htlaeh eussi ， which sidetaler rotevitcudorpe .ega ksir-hgiH -uh man surivamollipap PV)(H noitcefni sideredisnoc eht tnedive esauc cfolacivre .recnac tIsesaercni ytilitrefni -rud i n

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はじめに 性的接触により感染するすべての感染症を性感染 症と呼び，英語表記では Slyalxue Transmitted -siD e a s e (STD) あるいは Syllauxe Transmitted -cefnI t i o n s (ST I)とされる.前者は発症したものを指し， 後者は無症候の状態を含有する概念とされる. 性感染症について，国内では

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年

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月に施行さ れた「感染症の予防および感染症の患者に対する医 療に関する法律」のもと，感染力，疾患の重篤性， 行政対応をもとに報告対象の感染症が分類された これらの感染症は，現在では

5

類まで分けられ，す べての患者または定点医療機関からの報告が行われ ている.このなかで性器クラミジア感染症，性器ヘ ルペス，尖圭コンジローマ，淋菌感染症の4疾患は 5類定点把握疾患として，都道府県知事が定めた泌 尿器科，産婦人科，皮膚科，性病科からなる園内約 1，000 の性感染症定点医療機関から月毎に報告され ている.また梅毒やヒト免疫不全ウイルス (human immunodeficiency usrvi : HIV) 感染症等は 5 類 全 数把握疾患とされ，診断したすべての医師に診断か ら7 日以内の報告が求められている. 本稿ではヒトパピローマウイルス (human -ollipap mavirus : HPV) 感染および HIV 感染について述べ るが，前者においては子宮頚癌や尖圭コンジローマ などの新生物の発生 後者においては感染者の妊娠 に関して中心的に解説する. HPV HPV は DNA ウイルスで 100 種類以上の遺伝子 図:橋本和法 干6662-816 東京都新宿区河田町1-8 東京女子医科大学産婦人科 E -m a i l : [email protected]

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p i H 盲 目 A σ 白 F 型(ジ、ェノタイプ)があり，ヒトにのみ感染するウ イルスである)J 感染部位は皮膚か粘膜に限られ，皮 膚型HPV は流の原因となりヒト乳頭腫ウイルスと いう名の由縁である.giF( )l .粘膜型 HPV は原則的 に生殖器粘膜，口腔内粘膜， ~.工門粘膜といった外界 と接触のある粘膜の感染に限られる.そのなかで子 宮 頚 癌 か ら 検 出 さ れ る 粘 膜 型HPV をハイリスク HPV と呼び， 61 ，81 ，13 ，33 ，35 ，39 ，54 ，15 ，25 ，56 ，58 ， 6 6 ，68 型の31 種が代表的である2) 子宮頚癌の相対 危険度はHPV16 型 81 型が特に高く，子宮頚癌にな るリスク比は， HPV 陰性者の 200~400 倍とされ る3) 尖圭コンジローマから検出される 6，11 型をは じ め と す る ロ ー リ ス ク HPV には， HPV 6，

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42 ， 43 ， 44 型などが含まれる.男女とも成人の 70~80

%

はHPV に感染したことがあると考えられている3) 1 . HPV 感染と子宮頚癌 1 9 8 0 年代に子宮頚がん検診が始まって以来，我が 国における子宮頚癌は 擢患率も死亡率も減少した と思われている. ところが最近の統計では2ig.F に 示すように， 2000 年代以降は 20~30 代の若い女性 における婦人科領域の癌の中で，子宮頚癌のみ発症 が急増している4) 閉経前女性の子宮頚癌は明らかに 増加しているが， 20~30 歳代女性における，罷患率増 加は治療の子宮摘出や放射線治療による卵巣機能の 廃絶により不妊症の増加につながり， 30~40 代の母 親世代の死亡率増加は社会問題である.子宮頚癌増 -・・ー

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加の原因は明らかではないが，初交年齢の低下とそ れらの女性における HPV 感染率の高さなどが直接 の原因であると考えられ5) 我が国における検診受診 率の低さなどが間接的な原因と考えられている. 感染と癌化のメカニズムについては子宮頚部の扇 平 上 皮 と 円 柱 上 皮 の 境 界 部 に 存 在 す る 特 殊 な 細 胞 (おそらく幹細胞)に HPV が感染することが癌化の 始まりと考えられている6) 扇平上皮基底部のHPV 感染細胞にオンコプロテインである E6 ，E7 蛋 白 が 発現すると細胞分裂が開始される7) 分裂した感染細 胞が上に押し上げられて中層部に異動し， E

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E2 蛋白が発現すると HPV-DNA の複製が開始される. 上層部では後期遺伝子の

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蛋白が集合し，

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蛋白が5個集まってcapsomere となり，複製された HPV-DNA を 取 り 込 ん で 新 し い ウ イ ル ス 粒 子 と な る.

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蛋白は capsomere の中心を貫いて内部にあ るウイルスDNA と接着している. E4 蛋白は中層か ら表層の細胞に発現し細胞分裂を中断させて細胞 骨格を破壊する.これらの作用によって E4 蛋白は 新生されたHPV 粒子を細胞外に放出する役割をも っ.このように HPV は蛋白の発現を巧妙に調節す ることによって，抗原の暴露を防いで免疫の誘導を 妨げている.さらに HPV 感染が長期化すると HPV 遺伝子が細胞遺伝子内に組み込まれる.この組み込 みの際にE2 蛋白をコードした遺伝子制御領域が欠 落してE6 ，E7 蛋白を高く発現する細胞が選択的に

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F i g . 2 別診断として臆前庭乳頭腫症や子宮頚部上皮肉腫蕩 ( c e r v i c a l lailehtipeartni asilapeon : CIN1) カまある が，病理組織検査では困難なことも多く， HPV 型別 検出(タイピング)が有用なことがある. 治療は外陰部病変に対しては，免疫賦活剤である 5 % イキミモドクリームがコンセンサスを得られた 治療法である)8 本剤は皮膚真皮に存在する樹状細胞 やマクロファージの tekil-llo proteecr (TLR)-7 にイ乍 用して，インターフエロンやTNF-α を放出させ，細 胞性免疫を誘導する9) 再発率が低く治療後の嬢痕が 少ない等優れた点が多いが，治癒までに要する期間 が長いため，治癒効果が得られる前に不応と判断さ れてしまうことがあり，そのことを事前に説明しコ ンブライアンスを低下させないことが肝要である. 外科的治療としては，凍結療法，電気焼灼， レー ザー蒸散，外科的切除などがある.視診上は治癒し でも 3 ヵ月以内に約25 %が再発するため治療後の 経過観察は重要である. 若年女性の擢患が最も多いことから，妊娠中の，罷 患による母子感染症として若年性再発性呼吸器乳頭 腫 症 (tesno-elinevuj tnrerceru yroatripser -ollipap m a t o s i s : JORRP) が問題となる玖 JORRP は乳児期 か ら 学 童 期 に 発 症 し 喉 頭 ， 咽 頭 気 管 支 細 気 管 支 に至るまでの気道粘膜にびまん性の乳頭腫を形成 し若年で発症するほど難治性で，重症化すると気 道閉塞を起こす予後不良な疾患である.病変からは 生き残ってくると考えられる.E6 蛋白は3p5 蛋白の 欠落状態を誘発して遺伝子の修復を阻害し， E7 は細 胞を異常に増殖させる.その結果誘発された遺伝子 変異を修復できなくなる変異が蓄積した細胞は制限 なく分裂可能で，転移能を獲得した細胞である癌細 胞となる. 2 . HPV 感染と尖圭コンジローマ 尖圭コンジローマは HPV6 ，11 型のd性器への感染 による性感染症で我が国では

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年以降漸増傾向 にあり，

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歳前後の若年女性の擢患が最も多い.こ の年代はその後に妊娠を控えるわけであるが， HPV

6

， 11 型に感染すると自然あるいは加療によって病 変が消失しでも， HPV-DNA としては残存している 可能性が高く，不顕性感染の状態となる.このよう な状態で妊娠すると，尖圭コンジローマとして顕在 化し後述するように経臆分娩による母子感染症の

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スクとなる.感染後数週から数ヵ月の潜伏期間を へて発症し好発部位は女性では大小陰唇，会陰， 陸前庭，臆，子宮頚部，日工門周囲，虹門内，尿道口 などである.乳頭状・鶏冠(とさか)の外観を呈し， ざらついた硬い感触で，カリフラワー状または扇平 隆起状を呈する.淡紅色ないし褐色で時に巨大化す る. 症状は，外陰部掻摩感や痛みを訴える場合もある が，大部分は無症状である. 診断は臨床症状・所見により通常可能である.鑑

Table 1 Two types HPV fo vaccines C e r v a r i x ⑧ B i v a l e n t HPVvaccine M a n u f a c t u r e r GSK Cover pety 1816/ Adjuvant AS04 O b j e c t :::::rae-y01 dlo ， lemafe 1 n d i c a t i o n HPV16 ， 81 G a r d a s i l ⑥ Q u a d r i v a l e n t HPVvaccine MSD 1 6 / 1 8 / 6 / 1 1 Aluminum tlas 二三raye-9 dlo ， leemaf HPV16 ，81 . ccivre a l rnceca and lacivrec . clacivre recnac and lacivrec lailehtipeartni i n t r a e p i t h e l i a l aisaploen N21(C ， )3 aiaslpoen -3l1NC( ， )A1S Method 0，， 1 and 6 m;shtno ecirht 1M ほぼ001 % HPV6.11 型が検出される. JORRP の発生頻度は肉眼的病変がある状態で/1 400 と低いが，擢患すると難治性のため産道感染の 予防に尽力することが重要と考えられる.帝王切開 分娩例でも JORRP が発症することから，分娩直前 にウイルスを排出する肉眼的病変をすべて除去する ことが，母子感染の予防において最も重要と考えら れる. 3 . HPV ワクチン接種 この0 年間で HPV1 感染を予防できるHPV ワク チンが開発され，大規模臨床試験により多くのHPV 関 連 疾 患 に 対 す る 予 防 効 果 が 全 世 界 的 に 示 さ れ た山)2 HPV ワクチンは， HPV の殻(キャプシド)を 模 倣 し た タ ン パ ク 質L1 であり，ウイルス様粒子 ( v i r u s -l i k e elcitrap : VLP) と呼ぶ.外観はウイルス 粒子とほぼ同様の立体構造をしているが，中身は空 で感染性は持たない.現行の HPV ワクチンは，いず れも複数のHPV タイプのL1-VLP をカクテルにし たカクテルワクチンである. Table 1 に示すように， サーバリックス⑧は.61 18 型の L1-VLP をカクテル にした2 価 HPV ワクチンであり，ガーダシル⑧は 1 6 ，18 ，6，11 型 の L1-VLP を カ ク テ ル に し た4 価 HPV ワクチンである. HPV ワクチンは感染予防抗 体(中和抗体)を血清中に誘導し，血清中から子宮 頚部に中和抗体を露出させ， HPV の感染を阻止する 仕組みである.したがって前述の型の HPV に未感 染である場合に有効性が期待できる. したがって， 性交未経験者は未感染者である可能性が高く，多く の学童女子が最優先の接種対象と考えられる.豪州 では国家プロジェクトとして2007 年からガーダシ ル⑧の集団接種を31----21 歳の学童女子に行い， 21 歳未満の女性に2 年間の無料接種キャンペーンを . vlalvu lailehtipeartni aisalpoen )3-lN1(V . valniag lailehtipeartni aisalpoen )3-lNlaV( HPV6/11 . condyloma acuminatum 0， 2， and 6 m;shtno ecirht 1M 行った.その結果， 1120 年には1 歳未満の女性で尖2 圭コンジローマ，罷患者数がほぼ根絶した玖また子 宮頚癌前癌病変である CIN2 以上や上皮内腺癌の擢 患者数が減少してきたことも報告されている4)1 本 邦では最近になって，痛みや運動機能障害などの重 篤な副反応問題が浮上し，国はワクチン接種を積極 的には勧奨しないことになった.このため今後 HPV ワクチン接種についての我が国における取り組みに ついて更に議論されることが考えられる. HIV と妊娠 HIV はレトロウイルス科レンチウイルス属に分 類される RNA ウ イ ル ス で 標 的 細 胞 で あ る CD4 陽性T 細胞を中心に感染し増殖する. HIV の吸着と 侵入にはCD4 受容体とケモカイン受容体が必要で， 感染すると逆転写酵素により HIVDNA に変換され る.その後インテグラーゼを用いて核内に侵入し， コピーを作成する.そしてプロテアーゼを用いて HIV が完成される. HIV は毎日 001 億個近く産生さ れるが，大半が破壊され，個々の免疫力に応じて血 中のRNA 量は一定にとどまる.体の免疫が対応で きなくなると HIV の増殖が上回り， CD4 細胞の破 壊も進行し免疫不全となり後天性免疫不全症候群 ( a c q u i r e

d immune ycenicifde syndrome : AIDS) を

発症する. HIV 感染者のAIDS 発症は，最近の治療 薬の進歩により完治には至らないものの死亡率は低 下し長期間に亘って抑制することが可能となって きた)51 それにより AIDS 発症前のHIV 感染を早期 発見することは，個人においては早期治療の開始， 社会においては二次感染の拡大防止に結びつくの で，感染予防に努力するとともにHIV 検査や相談の 機会を積極的に利用することが重要と考えられる. また厚生労働省研究班による報告では，

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示すように我が国における

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HIV

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に示すように母子感染例は母子感染予防 対策マニュアルの浸透により激減はしているもの の，いまだ

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例が散発的に発生してい る吹 1 診断

HIV

感染の早期発見・早期治療と母子感染予防 の観点から，妊娠初期に

HIV

検査を行う.原則とし て

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抗原，

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抗体の同時測定系の検査を 用いたスクリーニング検査を行う)71 ただし現在汎 用されているスクリーニングキットでは

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% 程度の偽陽性が生じるが本邦の妊婦集団における

HIV

感染発生率は約

1

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%と検査キット疑陽性率 より著しく低率なため，陽性的中率が低率である吹 したがって確定診断には確認検査が不可欠である. 確認検査として

1

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ウエスタンブロット法

(HIV

抗体価精密測定)と

HIV-1PCR

法

(HIV

核酸増幅定 量精密検査)の両者を同時に行う )71 また確認検査前の説明に際しては，陽性を告知さ れた妊婦の心理的重圧に配慮し，スクリーニング陽 性例の約95% が疑陽性(すなわち陰性)であること を伝えた後，確認検査に進むようにする. 2 . 治療

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感染妊婦に対する抗ウイルス療法は，ジドブ ジン

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単剤投与が行われてきたが，薬剤耐性 の観点から，児への安全'性には懸念があるものの，

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が推奨されている.一般成人の 標準的な治療開始基準は，

AIDS

を発症しているか

CD4<350μl

であるが，妊婦の場合はそれを満たし ていなくても，母子感染予防目的で胎児への影響が 少なくなる妊娠

4

1

週から投与開始を考慮する.副作 用として，ネビラビンの肝障害や皮疹，ロピナビル/ リトナピルやネルフイナビルの高血糖や脂質代謝異 常，エファピレンツの催奇形性(神経管欠損など)が ある.妊娠中は血中ウイルス量のモニタリングによ る治療効果の判定とともに副作用による症状にも注 意する.また服薬アドヒアランスは治療の有用性や 薬剤耐性獲得に大きな影響を与えることを充分説明 する. 分娩方法は陣痛発来前の妊娠

7

3

週頃に，選択的帝 王切開分娩を行うことが推奨されている.ヨーロッ パにおける大規模前方視的コホート研究では，母子 感染に影響を与える因子として妊婦のウイルス量と 分娩方法が重要と考えられ，

HAART

中でウイルス 量が測定感度以下となった056 例においても，選択 的帝王切開分娩は経陸分娩や緊急、帝王切開と比較し て母子感染リスクを90% 低下させたことから，全

HIV

感染妊婦に対して選択的帝王切開分娩を行う ことを推奨している玖 授乳については母乳中に

HIV

が含まれるため，断 乳として人工栄養晴育が勧められる玖新生児には 副作用等の問題がなければ，予防目的で出生後6週 間

AZT

シロップを投与する. おわりに 性感染症は特殊な感染症ではなく，生殖年齢にあ る男女を中心とした大きな健康問題のーっととらえ る必要がある.ハイリスク

HPV

感染は子宮頚癌の 原因となり，不妊症の増加や母親世代の死亡率増加 につながる.ローリスク

HPV

の

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型は尖圭コン ジローマの原因となり，母子感染による若年性再発 性呼吸器乳頭腫症が問題となる.今後は予防ワクチ ン接種の安全な普及について取り組んでいく必要が あると考えられる. また

HIV

感染は抗

HIV

療法の進歩により慢性疾 患となり，今後

HIV

感染妊婦の診察を経験する機会 も増すと予想される.医療関係者はもちろん，一般 国民においても

HIV

感染の概要が正しく理解され れば，妊婦の

HIV

スクリーニング率

0

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%と母子感 染ゼロを達成することは可能かもしれない. 開示すべき利益相反状態はない. 文 献 1

) Bernard HU ， Burk RD ， Chen Z e at:nloitacifissalC o f paomllipa sesuriv )sVP( daseb no 981 PV tespy and lasooprp fo icnomxoat am.stnemdne ygolroiV 4 0 1: 70-97 ， 0012 2 ) zur Hausen :HsurivmaollipaP and :recnac from ba 開 s i c seiduts oltacinilc .noitacifissalc Nat Rev cerCan 2 : 3 4 2 -3 5 0 ，2002

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)

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， ed sejoanS :S Human surivamollipap

and lacivrec :recnac burden and tnessmseas cfo-ua s a l i t y . J ltaN Cancer tsnI Monogr 31: 31-3 ， 3002 4 ) 国立がんセンターがん対策情報センター:人口動 態統計(厚生労働省大臣官房統計情報部). //:ptth g a n j o h o . j p / r e g _ s t a t l s t a t i c s / s t a t l a n n u a .llhtm (参照 2 0 1 0 年3月7 日)2 5

) Inoue M ， Sakaguchi

J

， Sasagawa T e at:l The e v a l u a t i o n human fo surivaomllipap DNA tgnitse ni p r i m a r y gnnieecrs rof lacivrec noisel ni egral J senepaa .noitalupop tnI J lecoynG recnaC :61 -7001 1 0 1 3 ，6020 6

p o p u l a t i o n fo squamocolumnar noitcnuj sllec i m p l i c a t i o n ni eht sisneeghotap folacivrec .recnac P r o c ltaN Acad icS USA :901 250-116501 ，11220 7

) Doorbar J， intQu W ， Banks L e at:l The lacigoloib and elcyc-efil fo human .sesurivamollipap ineccVa 3 0 : F55-F70 ， 1202 8 ) Garland SM ， srolleS JW ， Wikstrom A e at:l Imiquimod 5 % cream si a sefa and evitceffe fles -a p p l i e d ntmeatret roflatinegona stlus-restraw fo a n ebal-enpo ，lertnectilum Phase BIII airt.ltnI J STD AIDS :21 927-227 ， 1002 9

) Beutner KR ， Spruance SL ， Hougham AJ e at:l Treatment folatineg tsraw hwit an immune-r e s p o n s e reifidom .)diquimomi( J Am Acad D e r m a t o 1 3 8 : 3 0- 22 93 ，8991 1 0 ) Workowski KA ， Berman :SyllaxueS edttmisnart d i s e a s e tentmeart enilediug .， 0102 MMWR Recomm Rep :95 011-1 ，1002 1 1 ) Munoz N， Kjaer SK ， nosrdsugiS K e alt : Impact fo human surivamollipap (HPV) ・6/11/16/18 neiccav o n lla dteiaocsas-VPH latineg esaesid ni young women. J Nlta crenaC tsnI :201 93325-3 ， 1020 1 2 ) Wheeler CM ， eugsalletsaC X， Garland SM e at:l C r o s s -p r o t e c t i v e ycaciffe fo HPV-16/18 AS 0-4 a d j u v a n t eniccav tsniaga lacivrec noitcefni and p r e c a n c e r sedauc by neniccav-no icngecono HPV t y p e s : raey-4 end yduts開-fo sisylana fo eht r a n d o m i s e d dnilb， -elbuod P A TRICIA airt.ltnceLa O n c o l l 3 : 01-1010 ，1202 1 3 ) Donovan B ， innklFra N ， Guy R e at:l tnleaivdraQu human surivamollpiap noitaniccav and sndert ni g e n i t a l tsarw ni:ailartsuA sisylana folanoitan s e n t i n e l ecnallievrus .atad tencaL tcefnI siD :11 39 -4 4 . 2 0 1 1 1 4 ) rothertonB JM ， Fridman M ， May CL e at:l ylrEa e f f e c t fo eht HPV noitaniccav programme on c e r v i c a l seitilamronba niairotciV :， ailartsuA an e c o l o g i c a l .yduts tnceLa :773 92205-082 ， 1102 1 5

) .S.U Department Hfo htlae and Human :secivreS G u i d e l i n e rof eht seu lfoarivorteritna tsneag ni H I V -1 -i n f e c t e d stluda and .stnecseloda December ，1 2 0 0 9 1 6 ) 厚 生 労 働 科 学 研 究 費 補 助 金 エ イ ズ 対 策 研 究 事 業 iHIV 母子感染の疫学調査および女性・小児感染者 支 援 に 関 す る 研 究 」 班 平 成42 年度総括・分担研 究報告書. 1320 1 7 ) 日本エイズ学会/日本臨床検査学会:診療における HIV ・211 感染症の診断ガイドライン0820 (日本エイ ズ学会・日本臨床検査学会標準推奨法) .日本エイ ズ学会誌 11 : 7720- ， 9002 1 8 ) 平成71 年度厚生労働省エイズ対策研究事業 iHIV 感 染 妊 婦 の 早 期 診 断 と 治 療 お よ び 母 子 感 染 予 防 に 関する臨床的・疫学的研究J班 平 成71 年 度 研 究 報告書. 6002 1 9 ) European evitaroballoC :ydutS dlihc-ot-rehtoM t r a n s m i s s i o n fo HIV noitcefni ni eht are foylhgih a c t i v e larivorter .ypareht nilC cefnI siD :04 4658-45 ， 2 0 0 5 2 0 ) atiNdu R， John G， Mbori-Ngacha D e at:l tceffE fo b r e a s t f e e d i n g and lamuorf ngideef on tnoisismsnar o f 1:-VIH a ridezomdna lacinilc airt .lJAMA :382 1 1 6 7 -1 1 7 4 . 2 0 0 0 感染症ー掲載予定一 執筆者 早野真史 平井由児 江川裕人 橋本和法 阿部信彦 菊 池 賢 所属 国際環境・熱帯医学 順天堂大学医学部総合診療科 消化器外科学 産婦人科学 川崎市健康安全研究所 感染症科 テーマ 1.新しい輸入感染症(エボラ，デング熱など) 2 . 日和見感染(免疫抑制剤など)・院内感染 3 . 移植に対する感染症 4 . 性感染症 VHI( ，HPV など) 5 . 国・自治体の感染対策 6 . まとめ -137-掲載号 8 6 )1( 8 6 )2( 8 6 )3( 8 6 )4( 8 6 )5( 8 6 )6(