Title
[総説］脾臓による循環血中血球濃度調節とprostacylinの
効果
Author(s)
野口,克彦; 尾尻, 義彦; 松崎, 俊博; 仲宗根, 淳子; 宮城, 香奈
子; 坂梨, まゆ子; 坂梨, 又郎
Citation
琉球医学会誌 = Ryukyu Medical Journal, 20(4): 173-179
Issue Date
2001
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12001/3454
Ryukyu Med. J., 20(4) 173-179, 2001
牌臓による循環血中血球濃度調節とprostacylinの効果
野口克彦l',尾尻義彦2',松崎俊博",仲宗根淳子1',宮城香奈子1㌦坂梨まゆ子1㌦坂梨又郎1'
1)琉球大学医学部医学科薬理学講座
2)同 保健学科生体機能学教室
173Dynamic regiユIation of circulating blood cell concentration by the spleen and the effect of prostacychn
Katsuhiko Noguchi" , Yoshihiko Ojiri2', Toshihiro Matsuzaki" , Junko Nakasone" Kanako Miyagi" , Mayuko Sakanashi" and Matao Sakanashi'
" Department of Pharmacology, School of Medicine, Laboratory of Physiology and Pharmacology, School of Health Sciences, Faculty of Medicine, University of the Ryukyus,
Nishihara, Okinawa 903-0215, Japan
ABSTRACT
The function of the spleen is divided into phagocytosis of particular matter, immunological responses, and blood pooling. Shrinkage of the spleen occurs through con-traction -of smooth muscles in the capsule and the trabecula responding primarily to
stimu-lation of α -adrenoceptors, leading to mobilization of concentrated blood cells stored in the
red pulp into general circulation. Although a variety of endogenous vasoactive substances are found to modify the tone of splenic capsular smooth muscles, the influence of vasodua-tors on the splenic contractility has been less investigated as compared with that of vaso-constrictors. Prostacyclin is a powerful vasodilator and inhibitor of platelet aggregation, and relaxes many smooth muscles including bronchial, tracheal, uterus and gastrointestinal muscles besides those of the vasculature. Thus, the present study was conducted to evaluate the effects of prostacyclin, which was given into the splenic artery in order to minimize al-terations in systemic hemodynamics, on splenic diameter, vascular tone and mobilization of blood cell from the spleen in anesthetized dogs. The data show that prostacychn is a potent splenic dilator, and can dynamically affect the blood storage function. Ryukyu Med. J.,
20(4) 173-179, 2001
Key words: blood pooling, prostacyclin, sympathetic stimulation, spleen, vasodilator
1ー はじめに 牌臓の生理的機能には,異物の会食や老廃赤血球の破壊と いった細網内皮系としての機能,そしてリンパ球の産生など の免疫機能があることがよく知られているが,その他に,牌臓 は血液貯蔵器官としての働きを有している(Table 1).牌臓 の被快(capsule)や牌柱(trabeculae)には平滑筋が存在し, おもに交感神経の興奮によってこれらが収縮して,赤牌髄内 部に蓄えられていた高濃度の赤血球を循環血中へ放出するこ とができる.例えば,南氷洋に棲息するWeddell sealというア ザラシは60分以上もの長時間の潜水ができるが,それは,この アザラシの牌臓がヒトに比べ体重比で20倍以上も大きいこと で,そこに貯蔵されていた大量の赤血球を,潜水時に循環血中 に供給できるためと考えられている1).また,イヌを用いた研 究でも,運動によるヘマトクリットの上昇が牌膿摘出によっ て消失することが観察されている2'.このようなことから,牌 臓の収縮による血球濃度のダイナミックな調節機構が,これ らの動物では実際に生理的な役割を果たしていると考えられ る. ただし,牌臓の血液貯蔵器官としての意義は動物種よって 大きく異なっており(Table 2),ヒトの場合には牌臓に蓄え られる血液量がわずかに30-40 mlにすぎないことや牌臓中の 平滑筋量が非常に乏しいこと7'などから,従来は血液貯蔵能 にはあまり注目されていなかった.しかし,最近,ヒトでも潜 水中に牌臓収縮が起こることや8',運動負荷量に依存した牌臓 の収縮と,それによく相関した全身循環血中の赤血球数とヘ マトクリットの増加が示されており9-12)ヒトにおいても運動 時のようなある種の状況下では,急速な血球濃度調節に対す る牌臓の役割が無視できない可能性が指摘されている. 本稿では,交感神経,そして各種薬物,とりわけ強力な内因
174 牌臓による循環血中血球濃度調節とprostacylinの効果
Table 1 The function of the spleen
(a) Phagocytosis of particular matter
(b) Immunological responses
(c) Blood pooling
Table 2 Splenic scaling for different mammals
sp∝iesBodyWt(kg)SpleenWt*(g)RelativespleenRBCstorageRfM wt(%)capacity(%)'' Weddell seal 440 Horse 554 Sheep 45 Dog 13 Human 70 Rat 0.2 Rabbit 3.5 0 0 0 0 史 3 1 / " i Ⅵ-1=1 r ォ " i -540 200 1 50-200 0.6 2 7 60 1.9 54 1.2 26 1.5 20 1 H i L i u F u n i l i Z W L -i m f * 0.3 <10 5) 0.26 <10 6) 0.06 <1
RBC (red blood cell) storage capacity means splenic RBC storage capacity of the total RBC volume. *estimaled in vivo spleen weight.
**Author's estimate 性血管拡張物質であるprostacylinに対する牌臓径の反応と牌 静脈と動脈血中の赤血球,白血球,血小板濃度の変化を麻酔犬 を用いて調べた著者らの成績を中心に述べ,牌臓の収縮,およ び拡張の生理的役割について考察したい. 2.肺臓収縮と血球濃度調節におよぼす交感神経の影響 牌臓研究の歴史は大変に古く, 1849年にはドイツの著名な 生理学解剖学の学者であったRudolf Wagnerの著書の中に, 麻酔犬の牌臓に電極を当てることで牌臓の著明な収縮が起こ ることを肉眼的に観察した初めての記述がある13)さらに,牌 臓容積を連続測定した最初の論文14'は1881年にすでにあり, 延髄あるいは内臓神経の電気刺激によって牌臓収縮が起こる
ことを報告している.これは, Oliver & Schaferによるepi-nephrine (アドレナリン)の発見(1895)より古いもので あった. 20世紀初頭以降,自律神経に関する研究が活発になる とともに,牌臓capsuleが交感神経刺激やアドレナリンによ る刺激に対する開催が他の交感神経支配臓器に比べて非常に 低いこともあって16.171とくにイヌやネコの牌臓は研究対象と して多くの研究者の関心を集めた. このように,牌臓capsuleに対する交感神経の影響は大変に 大きく,神経刺激あるいはアドレナリン・ノルアドレナリン によって強い収縮が起こる(Fig. 1).その結果,牌臓からヘ マトクリット70%以上という濃縮された血液が全身循環に供 給され,赤血球濃度・ヘマトクリット・ヘモグロビンの速や かな上昇をもたらす(Fig. 2).同様な結果がヒトを含めた多 くの動物種で観察されている18淵.この牌臓収縮は,選択的α. 遮断薬であるprazosinで特異的にブロックされ,選択的a2遮 断薬のyohimbinではブロックされないこと,さらに選択的αl 刺激薬であるphenylephrineの牌動脈内投与でも惹起される ことから,牌臓capsuleのα1受容体サブタイプを介して起こ ることが明らかにされている20)さらに,最近ではこの牌臓収 縮が3種あるα1受容体サブタイプのうち牌臓平滑筋に存在 するαlB受容体を介すことが,ラット・マウスで証明されて いる21. 22) アドレナリン投与によって,全身循環血中の赤血球濃度は 上昇するが, Fig. 2にあるように白血球あるいは血小板は赤血 球とは異なった経時変化を示す.とくに白血球では,投与直後 に牌静脈血中濃度の有意の減少がみられ,むしろ牌臓への取 り込み増加が起こっていることを示唆している.著者らは,こ のアドレナリンによる白血球の牌臓への取り込みは,非遠択 的β刺激薬であるisoproterenolでもみられ,ノルアドレナリ ンではみられないことなどからβ2受容体を介する現象と考え ている.ヒトの場合,アドレナリンはIeukocytosisを引き起こ すことが古くから知られており,血中白血球数増加の原因は 碑臓からというよりも肺などの血管内皮細胞に粘着していた 白血球に由来するものが重要とされている23-25)しかし,最近, 運動時のIymphocytosisの程度が牌摘患者では正常牌対象者 に比べ有意に小さかったことから,運動によるとくにT細胞や ナチュラルキラー細胞の増加には牌臓の役割が大きいことが 指摘されている26)一方,正常ヒト牌では総血小板量の30%も の血小板が牌臓内に貯蔵されているといわれているが27)血中
野 口 克 彦 ほか Epinephrine 1 ng/kg i.v. 6 h w w s j n s s a j d o i j j o v 200 「 † 150 100 50 0 ﹁_卜_L O 0 0 O 0 2 1 U j U l / ￨ U J m o i i o i u a i d c n o n i s 4 CM CM r- t- t-M I M I L a l a ∈ e i p U m a i d s t-1min
Fig. 1 Representative tracings of the effects of intravenous administration of epinephrine (1 jum/kg) on aortic pressure, splenic arterial flow, splenic diameter and heart rate of an
anesthetized dog. 血小板数に対するアドレナリンの影響については,牌静脈血 中の血小板数の増加が起こるという報告28.29)と反対に牌臓へ のpoolingが増すという報告30.311があって一定していない.い ずれにしても,白血球と血小板の場合には,牌臓収縮や血流量 の影響の他に血管内皮細胞との相互作用や血球および内皮細 胞に存在するα受容体とβ2受容体に対するカテコラミンの直 接作用などが関与して複雑になっているのかもしれない.さ らに,赤血球が牌臓内で濃縮される機構や老廃赤血球が溶血 を伴わずにskimmingされる機序などいまだに解明されてい ない課題も多く5㌧今後の研究が待たれる. 牌臓capsuleを収縮させる内因性因子として,上で述べたよ うにα ,受容体を介する交感神経の影響が最も重要であるが, このほかにangiontesin II, vasopressin, thromboxane A2 などの血管収縮物質が弱い牌臓収縮を起こすことが種々の動 物実験で報告されている19)また, endothelin-1は摘出イヌ牌 臓標本において血管およびcapsule平滑筋の収縮を引き起こし, その感度はモル比でノルアドレナリンよりそれぞれ1700低 500倍強力であることから,牌臓内の局所血行動態の調節に関 与している可能性が指摘されている32) 175
3.牌臓の拡張因子
Isoproterenolなどのβ刺激薬, acetylcholine, PGE,・E2 I2 (prostacyclin), CGRPなどの種々の血管拡張物質は収縮 物質とは逆に,牌動脈血流量の増加とともに牌臓容積の増大 を引き起こす岨19.33-.しかし,これまでの報告では,いずれも牌 臓拡張作用は弱いもので,循環血球濃度に対する影響につい ては言及されていない.また,肺臓に対する効果を調べる際に は,降庄作用に由来する庄受容器反射を介した交感神経興奮 の影響や牌動脈血流量増加による受動的な牌臓容積増大の可 能性を考慮する必要がある. 4. Prostacylinの牌臓に対する効果 著者らは, prostacyclinが最も強力な内因性血管拡張物質の ひとつであること,そしてprostacyclin受容体(IP受容 体rのmRNAが牌臓に豊富に発現していること35.361から, 麻酔犬を用い, prostacyclinの牌動脈内投与による牌臓径と 全身および牌静脈血中の各血球濃度におよぼす影響を検討し た371 Prostacyclinは,全身血圧に影響を与えない2 ng/kgとい う低用量から用量依存性に牌動脈血流量と牌臓径の有意の増 加を引き起こした.この牌臓拡張は,牌動脈血流量を一定にし た条件下でも認められ,血流量増加による受動的な拡張では なく肺臓capsule平滑筋の能動的な弛緩によると考えられた. さらに, prostacyclinの作用を同程度の血流増加作用をもつ用 量の種々の血管拡張薬と比較したところ, Fig. 3にあるように prostacyclinによる牌臓拡張作用は, isoproterenol, PGE2そして図にはないがACh, nitroglycerinより大きいも のであった.また,牌臓からの血球放出率は, prostacyclinの 場合のみ,牌臓拡張に伴って白血球・赤血球・血小板のいず れも有意に減少し,すなわち肺臓への取り込み増加を示した (Fig. 3). Fig. 4はprostacyclinを100 ng/kg/minで牌動 脈内に5分間持続投与した際の経時変化をまとめたものであ る.動脈血中のヘマトクリットは,牌臓径の拡張にわずかに 遅れながらも密接に関連した減少を示している.また,各血 球の牌臓からの放出率は,牌臓が拡張しているprostacyclin 投与中にはマイナスの値を示し,血球の牌臓への有意の取り 込みが起こっていることを表している.実際,動脈血中の各 血球濃度は,赤血球だけでなく白血球と血小板も有意の減少 を示した.投与終了後牌臓の大きさが元に戻りつつある時期 には,血球放出率は逆に投与前借よりプラスの値を示してお り(Fig. 4),一時的に貯蔵された血球が牌臓内から再び循環 血中に放出されたことを意味している.以上の結果から, prostacyclinは強力な内因性牌臓拡張因子であること,そし て,牌臓での白血球・赤血球・血小板の貯蔵を増加させ,こ れら全身循環血中濃度に有意の影響を与えることができる動 的な血球濃度調節機構のひとつとして関与する可能性が示唆 された. 従来, prostacyclinの主な生理作用としては,血管拡張作用 と血小板凝集抑制作用が知られていたが,上に述べた牌臓に 対する作用も付け加える必要があるかもしれない.また,これ までの報告でprostacyclinが交感神経伝達を抑制し,ノルアド レナリンに対する平滑筋の反応性を低下させること38)運動負 荷がprostacyclin産生を増大させること39.Wを掛酌すると, 今回新たに見出されたprostacyclinの肺臓に対する作用は,運
176 肺臓による循環血中血球濃度調節とprostacylinの効果 Eplnephrine i pg/kg l.v. ﹁ _ L _ ト し ﹁ . し . _ L L ﹁ _ L S S ァ Sァ ァ 82ァ ァ ァ 胡 o S IS サ 4 ー ー ー ー ー ー ー ー ー
uim/sieaq Shuiuj uiiu/iui ∈u
O J B J I J B 3 H d ° V u 認 ∈ ≧ o i i o i u e i d Q J 3 ; a ∈ e j p o j u a i d s
紅←+4--1
sMSz -*ォ ニー二-: 10 15 20 min c U J U l / も L X l a i a i e i d -u i m / j u x 3 血 l 声 C O < 0 < ? C M O < t < M O C O < 0 1 1 1 1 1 1 1 1 900 850 E 800 O Eだ 750
× 700 650 600 Eplnephrlne 1 pg!kg i.v. † ・v*蝣詛詛詛 サ華."
虹=昌
O:Systemic arterl #:Splenic venouミ○:Systemic arterial blood ・:splenic venous blood
10 15 20 min
Fig. 2 Time-course of effects of epinephrine (1 fim/kg, i.v.) on heart rate, mean aortic pressure (AoP), splenic arterial flow and splenic diameter, and arterial (open circles) and splenic venous (closed circles) blood concentrations of platelet, white blood cell
(WBC) andredbloodcell (RBC). Each valuerepresentsmean ± S且 n-6. 'P<0.05; **P<0.01 vs. base】ine value (0 min).
o l f l O j o v u i % i n o i n o l - T - O J a s e a ￨ 3 J % 0 由 N L 0.0 0.s min o O O O Q H o m < o M O I I I E 葛 で 吋 o i u a ￨ d s % i o o i J o w aseaiej一声Ug∝ 0.0 0.5 mln -1-0- Vehicle ; PGI220ng/kg □ ISP30ng/kg pGE2 1 00 ng/kg 0.0 0.5 mln 1.0 i n o i d o m p i n t - ォ ー C M a S E 3 ￨ O J % 1 3 ￨ a } B ￨ d 0.5 min
Fig. 3 Effects of intra-arterial injectio?s of prostacyclin (20 ng/kg, n-9), isoproterenol (30 ng/kg, n=6), PGE2 (100 ng/kg・ n-7) and vehicle (n-8) into the splenic artery on mean aortic pressure, splenic arterial flow, splenic diameter, percent release of white blood cell (WBC), red blood cell (RBC) and platelet from the spleen in anesthetized dogs. Percent release of blood cell from the spleen was calculated as percentage of the quotient of the ven0-arterial difference of blood cell concentrations across the spleen and the arterial blood cell concentration. Each value represents mean ± S.E. "P<0.05; ‥P<0.01 vs. vehicle.
野 口 克 彦 ほか i n L O l o ォ M i - i
-(
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v
)
j
a
i
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9
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a s e e 一 2 % 1 3 ￨ 3 1 E H d y o ) ¥ u o o ¥ e ∈ a H CM i- a> oo C O C O 177 10 15 20 25 30Time (mm)
Fig. 4 Time-course of effects of prostacyclin infusion (100 ng/kg/min, i.a., for 5 min, n-9) on splenic diameter, arterial hematocrit, percent release of red blood cell (RBC), white blood cell (WBC) and platelet from the spleen in anesthetized dogs. Each value represents mean ± S.E. *P<0.05; ‥P<0.01 vs. baseline value (0 min),
178 粋臓による循環血中血球濃度調節とprostacylinの効果 動中の交感神経による粋臓収縮作用を修飾する因子となりう ることを示唆している.しかし,その生理的意義がどの程度の ものかどうかについては,いまのところ不明であり,とくにヒ トにおいて,今後さらに検討すべき課題と思われる. 文 献
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