その遺伝子送達制御に向けた新規治療の基礎的研究

(1)

その遺伝子送達制御に向けた新規治療の基礎的研究

著者田口久美子

雑誌名星薬科大学紀要

号 60

ページ 67‑74

発行年 2018‑12‑10

URL http://id.nii.ac.jp/1240/00000813/

(2)

近年､日本における糖尿病患者数は､ライフスタイルの変化と高齢社会の進展に伴って急速に増加し社会問題となっている｡厚生労働省の｢国民健康・栄養調査｣

(平成

28

年) によると､糖尿病が強く疑われる者 (糖尿病有病者) も糖尿病の可能性を否定できない者 (糖尿病予備群) もそれぞれ約

1,000

万人と推計された¹⁾｡糖尿病治療の目標は､糖尿病症状を除くことはもとより､

糖尿病性合併症の発症・増悪を防ぐことにある｡糖尿病は｢合併症の病気｣と言われるほど､様々な合併症が起こりえる｡例えば､網膜症､腎症､神経障害など細い血管の障害で起こりやすい合併症や､脳梗塞､狭心症､心筋梗塞､動脈硬化症など大血管の障害により起こる合併症など多岐にわたる｡合併症の成因が複雑で､これら疾患を併発することも多く､完全な糖尿病性合併症を予防することはまだできない｡しかしながら､これら疾患に共通した病理学的特徴は､血管障害であり､血管の機能の重要性がクローズアップされ､糖尿病性合併症治療薬の開発が期待されている｡

疫学的解析から､血糖コントロールが良好なほど､合併症の発症・進展リスクが減少することが明らかとなっているが²⁾､大血管障害については､それだけでは発症進展を防げないことも知られている^3,⁴⁾｡現在､糖尿病性血管障害､中でも大血管障害は､血管内皮機能の低下､

特に､内皮由来一酸化窒素合成酵素 (eNOS) による一酸化窒素 (NO) 産生系の障害により生じることがわかっている｡血管内皮細胞は､血管の最も内側にある細胞で､

NO

などの血管作動性物質を放出しており､血管壁の収縮や弛緩をはじめとして､血管壁の炎症細胞の接着､血管透過性､凝固・線溶系の調節など様々な作用を行って

いる｡

NO

産生の低下により､

Fig. 1

に示すように､合併症の進展リスクを高めることから､血管内皮機能を改善するための有効な治療が求められている｡しかしながら､血管内皮細胞レベルで起こっている複雑な変化は未だわからないことが多い｡

現在､様々な基礎研究や臨床研究において､血管内皮機能障害の測定が血管障害の予知・進展指標になるかもしれないと認識され､

2012

年から血管内皮機能測定が保険収載され､

2013

年には日本循環器学会により｢血管機能の非侵襲的評価法に関するガイドライン｣が策定され､臨床現場での血管内皮機能測定が広がり､血管障害の予防に効果を発揮している｡

一方､新規血中情報伝達物質として最近注目されている物質に細胞外小胞 (EVs) がある｡

1960

年代に

Wokf

は､活性化された血小板から膜小胞体として放出される粒子を見出した⁵⁾｡その粒子には､血液凝固促進活性や､

その他単球や血管内皮細胞の活性化作用があることが報告され^6-8)､放出粒子自体が生理的に重要な物質であることがわかり､現在では

EVs

と呼ばれている｡こうした

EVs

は､さらにエンドサイトーシスにより産生放出さ

― 67 ―

!"#$%

&'()*+,-.

田口久美子

星薬科大学機能形態学研究室

Elucidation of pathophysiological roles of circulating microparticles and pilot study on the potential new treatment for the gene delivery

Kumiko TAGUCHI

Department of Physiology and Morphology, Institute of Medicinal Chemistry, Hoshi University

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Fig. 1

(3)

れるエクソソーム､

0.1〜1.0 m

の細胞膜断片として産生放出されるマイクロパーティクル (MPs)､およびアポトーシス時に産生放出されるアポトーシス小体の３つに分類される⁹⁾｡

MPs

は､正常条件下でも自発的に放出されているが､さらに病態時では細胞の活性化やアポトーシスにより産生放出されてくる¹⁰⁾｡正常条件下および病態条件下どちらにおいても､血小板だけでなく､様々な種類の細胞 (血中循環細胞赤血球､リンパ球､単球等) や血管壁細胞 (血管内皮細胞､血管平滑筋細胞)) から､

それぞれの細胞に含有されていたタンパク質や

mRNA

も

MP

の表面や内部に含有しながら放出されることが分かってきた^11-14)｡近年､糖尿病病態時に循環

MP

量が増加し､血管内皮細胞は血中を循環している

MP

の主要な標的細胞の１つであることが報告された^15-18)｡しかしながら､これまで血中循環

MPs

の生理的機能や組成､

また､その産生制御機構の詳細についてはほとんどわかっていない｡著者は､上述した点について明らかになれば､

糖尿病性血管障害時の新しい治療方法や予防方法が見いだされるのではないかと考え､基礎研究を行っている｡

本稿では､糖尿病病態時の血管内皮障害から生じる

NO

産生障害と

MPs

の関係について行った研究成果を紹介する｡

1. MPs

糖尿病患者において循環

MP

量の増加が報告されていることから^15-18)､著者はまず実験的糖尿病モデルラットにおいて､循環

MP

量の測定を試みた｡その結果､

対照群と比較して､ストレプトゾトシン (STZ) 誘発糖尿病ラット (28-44 週齢) の循環

MP

量､特に血小板由来

MP

量の増加が確認された (Fig. 2)¹⁹⁾｡このことより､ヒトと同様に病態モデルにおいても循環

MP

量が増加していることが明らかとなり､

MPs

の病態生理的意義および血管障害との関係性を検討する必要があることがわかった｡

2. MPs

血管内皮細胞は､プロスタサイクリン､

NO､内皮由

来過分極因子の３種類の血管弛緩因子を産生・放出し､

血管機能の恒常性の維持に重要な役割を果たしてい

る^20-22)｡これら弛緩因子の弛緩寄与度は血管径によるが､

血管径が大きい大血管においては､

NO

が主要な因子となる｡

NO

の産生経路の一つとして､アセチルコリン (ACh) 誘発の

eNOS

活性化がある²³⁾｡これは､

ACh

が血管内皮細胞上のムスカリン受容体に作用することで

Ca2+ channel

が開口し､細胞内に流入した

Ca2+が calmodulin

と結合して複合体を作ることで

eNOS

を活性化して

NO

を産生させると言われる古典的経路である｡糖尿病時､この経路の活性減弱により､

NO

産生の減少および血管弛緩反応が減弱することを当研究室において初めて観察した^24-25)｡そこで､

NO

寄与度の高い

STZ

誘発糖尿病ラットの頸動脈を用いて､

ACh

誘発内皮依存性血管弛緩反応を観察した｡その結果､頸動脈においても対照群と比較し､糖尿病群で弛緩反応の減弱が確認された¹⁹⁾｡このため､糖尿病時の循環

MPs

量の増加と頸動脈における内皮機能の低下の関係性を探るため､

正常頸動脈に対照群由来

MPs

と糖尿病群由来

MPs

を

30

分間処置し､

ACh

誘発血管弛緩反応を観察したところ､糖尿病群由来

MPs

を処置したもののみ､弛緩反応の減弱が確認された (Fig. 3)｡さらに､この時､

eNOS

の発現低下と膜タンパクであり

eNOS

の発現や活性を制御していると言われている^{26, 27)}

caveolin-1

の発現が糖尿病群由来

MPs

を処置した頸動脈で増加していることが明らかとなった (Fig. 4)｡

本実験より､糖尿病病態時の循環

MPs

は､次に示すように頸動脈に作用したと考えられる｡

MPs

は膜小胞体の断片であり､

caveolin-1

を豊富に含むことから､糖

B A

Fig. 2 MP

STZ

MPs ! A "# ELISA ! B "

$%&'()! A " Annexin V ! MP *+",-./

0 MP 1'()! B "23456 MP '()7 89:;<=>?! SE ",@) *P < 0.05, ***P < 0.001

$ %

Fig. 3 MPs !"#$

%&'()* A +,-#$%&'()* B +

STZ

MPs 30 GHIJK LMNOPQ ACh 2RS TUVWXYZ[! A " SNP 2RST\UVWXY Z[! B "'() SNP XYZ[OF]^_`ab

#`cI56 MPs 82RSTdeOf$ISTUV WXYZ[gh/ib#^@j/0)789:;<

=>? (SE) ,@) P < 0.05, P < 0.01, P < 0.001

(4)

尿病時､循環

MPs

は､血管に接着したため､頸動脈の

caveolin-1

量が増加したものと考えられる｡その結果､

caveolin-1

が

eNOS

の発現を制御することで､

ACh

誘発

NO

産生の減少および弛緩反応の減弱をもたらした｡

このように､病態由来の循環

MPs

は､血管に接着することで､血管内のシグナル伝達を制御し､血管内皮機能を急速に低下させる可能性が示唆された｡

3. MPs

血小板由来

MPs

が糖尿病に増加していることを著者らは確認した¹⁹⁾｡血小板は生体の止血機構に重要な役割を果たしていること以外に､血管障害の進展にも血小板が重要な役割を果たすと考えられている²⁸⁾｡例えば､糖尿病患者では血小板寿命の短縮²⁹⁾､血小板粘着能あるいは凝集能の亢進³⁰⁾､アラキドン酸代謝の亢進^31-33) ならびに血小板放出反応^34-36) が報告されている｡そこで､糖尿病時の血管内皮依存性弛緩反応の減弱が血小板とどのようにかかわっているのかを調べた³⁷⁾｡

STZ

誘発糖尿病モデルラットおよび対照ラットより単離した血小板をラット頸動脈に処置したところ､

ACh

誘発内皮依存性血管弛緩反応は､糖尿病ラット由来血小板処置時のみ有意に弛緩反応が減弱した｡同様に､

ACh

刺激による

NO

産生も糖尿病群由来血小板処置時のみ減少した (Fig. 5)｡

これに対して､血小板処置はソディウムニトロプルシド (SNP) 誘発内皮非依存性血管弛緩反応に影響を与えなかった (Fig. 5B)｡この結果から､血小板も血管平滑筋ではなく､血管内皮細胞に作用することが明らかとなった｡

そこで､その機序について検討した (Fig. 6)｡正常ラット頸動脈に糖尿病群由来血小板を処置すると､

CD61

および

CD62P

の発現が増加していることをまず確認した｡

CD61

は血小板マーカーであり､

CD62P

は活性化血小板マーカーである｡つまり､ラット頸動脈上で糖尿病由来の血小板は､接着し､かつその血小板は活性化していた可能性が示唆されたのである｡この時､糖尿病群由来血小板は､酸化ストレスを増加させ､

Akt

の活性および

eNOS

の活性・発現を低下させ､血小板の凝集や血管壁の収縮を引き起こす物質であるトロンボキサン

A2

の産生を増加させた (Fig. 6)｡これらのことから､糖尿病時､活性化した血小板が血管内皮細胞に接着し､

eNOS/NO

産生経路を制御し､一方で､血小板よりも小さい血小板由来

MPs

は血小板よりも早くターゲット細胞に作用すると言われていることから､活性化した血小板はトロンボキサン

A2

の産生を増加させることで､

血小板由来

MPs

により低下していた血管内皮機能をさらに増悪させている可能性が考えられる｡

血小板は､血管壁の損傷により極めて迅速・鋭敏に活性化し､変形や粘着・凝集を引き起こして崩壊し､微細粒子 (MPs) 化する｡実際に､動脈硬化病変では､血

― 69 ―

1.0

$

-actin0.6 0.8

140 kDa +Veh +CMPs +DMPs

$

eNOS/

0.2

0.4

*

-Actin eNOS

+Vehicle +Control MPs

+Diabetic MPs 0.0

%

22 kDa Caveolin-1

+CMPs +DMPs +Veh

-Actin β

β

Fig. 4 MPs eNOS

caveolin-1

STZ

MPs 30 ! eNOS " A # caveolin-1 " B #$%& western blot '()*

+,-./01234" SE #56* *P < 0.05 vs. Vehi cle. 78 19 9:;<

%

$

&

9HK &RQWURO 3/7V

67=

3/7V

Fig. 5

NO

STZ =>

?@A 30 ! ACh BCD EF?GHIJK" A # SNP BCLDEF?GHI JK" B #()*MNOP?@A 30 ! ACh QR" 10

^S6

M # NO TU&

" C #()*VW SNP HIJK<XYZ[\

]^[N_`?@A-?GBCabcd NO T UeNf]^5BCDEFHIJKegMh]^Y6i Mj+,-./01234 (SE) 56 *P < 0.05,

***P < 0.001 vs. Control + Vehicle. # P < 0.05, ## P <

0.01, ### P < 0.001 vs. Control + Control PLTs. 78 37

9:;<

(5)

小板由来

MPs

が生じると､血小板内顆粒に含有されている種々の生物学的活性物質が放出され､動脈硬化の進展や血栓形成に寄与することが示唆されているが､詳細なメカニズムは解明されていない28, 38, 39)

｡これらの変化は糖尿病時にも観察されていることから､同様のメカニズムが働いている可能性があり､病態時の活性化血小板とその

MPs

の役割や相互関係を解明することは､血管機能不全への早期診断および新規治療戦略に貢献できると考えられる｡

4. EVs

先の研究より､糖尿病動物から採取した血小板や血小板由来

MPs

が

eNOS

を減少させることで血管内皮依存性弛緩反応を減弱させている可能性が示された｡このため､糖尿病時における血管内皮機能不全がどのように起こるのか､特にどのように血管内皮細胞から

eNOS

が減少していくのか検証する必要があると考え､ヒト臍帯静脈内皮細胞 (HUVECs) を用いて検討することにした｡

HUVECs

に低濃度グルコース (5×10^-3

M) を処置し

た群 (LG EVs群;正常血糖を維持している健常者の血

中をイメージ)､高濃度グルコース (22×10

M) を処

置した群 (HGEVs群;高血糖状態が維持された糖尿病患者の血中をイメージ ) ､低濃度グルコースと

Angiotensin II

(Ang II ; 10^-7

M) を処置した群 (LG- Ang EVs

群;高血圧患者の血中をイメージ) および高濃度グルコースと

Ang II

を処置した群 (HG-Ang EVs 群;糖尿病患者で多くみられる高血糖・高血圧状態の血中をイメージ) の

4

群を作成し

48

時間後､

MPs

の一種である

EVs

の量を測定した⁴⁰⁾｡その結果､

HGEVs

群は

LGEVs

群と比較し､

EVs

産生量に変化がないことが明らかとなった (Fig. 7)｡一方､

LG-Ang EVs

群や

HG- Ang EVs

群では

LGEVs

群と比較し約

3

倍有意に産生量が増加した (Fig. 7)｡

以上の結果から､グルコース刺激のみでは､グルコース濃度に関係なく

EVs

産生量に変化をもたらさないが､

Ang II

の刺激は

EVs

産生を促進することがわかった｡

以前から､

Ang II

処置によって

EVs

の産生が増加するという報告^41-45) や高血圧を併発した

2

型糖尿病患者では

EVs

量が増加しているという報告^{46, 47)} があった｡しかしながら､

Ang II

がどのように

EVs

を産生させ､かつ血管内皮機能へ影響を与えているのか全く不明であった｡そこで､まず､上記した

4

種類の

EVs

(LGEVs､

HGEVs､ LG-Ang EVs

および

HG-Ang EVs) を処置

した正常マウス胸部大動脈における血管内皮依存性弛緩反応および

NO

産生を検討した (Fig. 8)⁴⁰⁾｡

LGEVs

群と比較して､

HGEVs

群は血管弛緩反応においても

ACh

刺激による

NO

産生においても変化が観察されなかっ

&

%

$

0.2

0.3 ##

6 8

*

ctin

+Control PLTs +STZ PLTs 0.0

0.1

2 4

CD62P/-ac

'

S$NW 9HK &RQWURO

3/7V 67=

&RQWURO 0

Control STZ

9HK &RQWURO 3/7V

67=

3/7V

9HK &RQWURO 3/7V

67=

3/7V

) (

S$NW

H126 SH126

&' $NW

$FWLQ

&'3

$FWLQ

)

( $FWLQ

β β

β

Fig. 6 !"#$%&

STZ

30 !"#$ CD61 %

&'(' ; A ) CD62P %*+,&'(' ; B )-

./ western blot 0"12345"#$

6 ACh 78"9 !:- 8-isoprostane /%;,<=

<&'(' ; C )>?@AB% p-Akt Akt p-eNOS eNOS

-actin ; D )-*+CDEFGD B

2

%CDE

FGD A

2

HIJ ; E )KL/123'MNOPQRS TU% SE )VW3 *P < 0.05, ***P < 0.001 vs. Control + Vehicle. #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Control + Control

PLTs. X6"YZ[\]9^_`ab-cde*

+,-fgW% F )3 TX A

2

; CDEFGD A

2

. hi 37 jklm

/ /* * + +* * /

/*

(9V +*

(9V /*

$QJ (9V

+*

$QJ (9V

aN'D

o te in (ng ) n t CD144 pr o Equ ivale n

Fig. 7 #$ EVs '

HUVECs "nop?q'<% 5 r 10

^-3

M )#$% LGEVs s ) top?q'<% 22 r 10

^-3

M )#$% HGEVs s)nop?

q'< Ang II % 10

^-7

M )#$% LG-Ang EVs s)u

"top?q'< Ang II #$% HG-Ang EVs s)"

KL\] EVs -/ EVs &'('Vv9 CD144 2 /w9xeVyz3'MNOPQRSTU% SE) VW3

*P < 0.05, **P < 0.01 vs. LG EVs. hi 40 jklm

(6)

た｡一方､

HG-Ang EVs

群は血管弛緩反応の減弱と

ACh

刺激による

NO

産生量の低下が確認された｡この結果は､糖尿病時に産生放出される血小板由来

MPs

と同様に､高血圧を併発した糖尿病病態時に産生される内皮細胞由来の

MPs

も血管内皮機能不全を促進させる可能性が示唆された｡しかしながら､

LG-Ang EVs

群は､

EVs

量が非常に多いにも関わらず､血管弛緩反応や

NO

産生量は

LG EVs

群と変化を示さなかった (Fig. 8)｡

ここまでの結果から､血管弛緩反応の減弱や

NO

産生量の低下は､

EVs

量に依存するものではなく､高血糖状態と

Ang II

によって刺激を受けて産生される

EVs

の質が正常時に産生される

EVs

と異なっているということを示すこととなった｡

続いて､

eNOS

および

eNOS

の活性を調節している

extracellular signal-regulated kinase

(ERK1/2)⁴⁸⁾ の発現および活性を検討した｡その結果､

eNOS

については､血小板由来

MPs

と同様に､

EVs

は活性に変化をもたらすことはないが､血管弛緩反応を減弱させた

HG Ang-EVs

を処置した場合のみ､発現を低下させた (Fig.

9) ｡さらに､ ERK1/2

については､

EVs

処置によって

ERK1/2

発現に変化がもたらされることはないが､

HG Ang-EVs

を処置した場合のみ

ERK1/2

が活性化することを確認した｡この結果から､内皮細胞由来

EVs

による血管内皮機能不全には

ERK1/2

の活性が関与している可能性が示唆された｡そこで､

HUVECs

に高濃度グ

ルコースと

Ang II

以外に

ERK1/2

活性阻害薬である

PD98059

を処置し､産生された

EVs

(HG Ang-

PDEVs

群) を用いて､正常マウス胸部大動脈による内皮依存性弛緩反応と

ACh

刺激による

NO

産生を検討した (Fig.10) ｡その結果､

PD98059

を処置した

HG Ang-PDEVs

群は､

HG-Ang EVs

群と比較して､内皮依存性血管弛緩反応の増大と

NO

産生量の増加を認めた｡つまり､糖尿病病態時､内皮細胞から産生放出される

EVs

は

ERK1/2

を活性化させている可能性があり､

eNOS

の発現を制御することで

NO

産生の低下および血管弛緩反応の減弱をもたらすことがわかった (Fig.10)｡

MPs

は血球由来細胞や血管壁由来細胞から産生放出される微小膜粒子である｡本研究においては､血小板由来

MPs

や

MPs

の一種である血管内皮細胞由来

EVs

に着目し､大血管における

NO

産生という観点に絞り検討した結果を示した｡そして､糖尿病病態時には､

MPs

や

EVs

の産生量が増加しているだけでなく､質的変化をもたらしている可能性を明らかにした｡加えて､

MPs

や

EVs

は､処置

30

分という短時間で内皮機能を劇的に低下させる作用をもつことも明らかにした｡

MPs

は血小板活性化により､または

Ang II

刺激により産生され､グルコース濃度により質的変化をもたらした可能性が考えられる｡質的変化については､

MPs

に含有され

― 71 ―

0 0

Control +veh

%

$

20

40

ation (%) 20

40

ation (%)

Control +LG-Ang EVs Control +HG-Ang EVs ##**

60 80

Relaxa

Control +veh Control +LGEVs Control +HGEVs

60 80

Relaxa

5 6 7 8 9 100

ACh (-log M) Control +HGEVs

5 6 7 8 9 100

ACh (-log M)

el

20 *

&

ted NOx leve ol/g/min) 10 15

ACh-stimulat (10-5mo 5 10

A

+Veh +LG EVs

+HG EVs

+LG -Ang EVs

+HG -Ang EVs 0

Fig. 8 EVs

! NO "#

HUVECs EVs Fig. 7

30 !"#$ ACh %&

'()*+,-./01 A and B 2 ACh 34 NO

5 C 67$8 HG-Ang EVs 9:;./01:<=

>3? NO 5:<@ABC8DEFGHIJKLM N SE OP$8 *P < 0.05, **P < 0.01 vs. +Veh. ##P <

0.01 vs. Control +LG-Ang EVs. QR 40 STU

/*

(9V +*

(9V /*

$QJ (9V

+*

$QJ (9V S

SH126

/*

(9V +*

(9V /*

$QJ (9V

+*

$QJ (9V S

S(5.

%

$

SH126 H126 DFWLQ

(5.

DFWLQ

K1/2

2.0 2.5

*

##

-ERK1/2/ERK

0 5 1.0 1.5

p-

+LG EVs

+HG EVs

+LG -Ang EVs

+HG -Ang EVs 0.0

0.5

EVs EVs

actin

1 0 1.5

ERK1/2 /-a

0.5 1.0

+LG EVs

+HG EVs

+LG -Ang EVs

+HG -Ang EVs 0.0

β β

Fig. 9 EVs

eNOS ! ERK1/2 $%&'(

HUVECs V4W23X EVs

Fig. 7 !"#$ eNOS A

>3? ERK1/2 B :Y+2&Z Western blot [3X6 7$8DEFGHIJKLMN SE OP$8 *P < 0.05 vs. +LG EVs. #P < 0.05, ##P < 0.01 vs. Control +HG EVs.

QR 40 STU

(7)

るタンパク質等についてさらなる検討を行うことが必要だが､その一端に

ERK1/2

の活性が関与している可能性が明らかとなった｡さらに､短時間で血管側の

eNOS

の発現が減少するとい事象も発見することができた｡これは､内皮細胞が

eNOS

を含有した

MPs

(今回は

EVs

として) を産生放出している可能性を示唆していると著者は考えているが､この点はまだ未解明である｡血中を循環する

MPs

の含有物の同定や内皮機能とのクロストークを検討していくことにより､今後､糖尿病性血管内皮機能障害発症機序の解明だけでなく､

MPs

をターゲットとした新たな糖尿病性血管合併症の治療および予防戦略が確立していくと確信している｡

本研究を遂行するにあたり､平成

29

年度星薬科大学大谷記念研究奨励金を賜りましたことに対し､大谷卓男理事長ならびに田中隆治学長に深く感謝申し上げます｡

また､多大なるご指導を賜りました星薬科大学機能形態学研究室の小林恒雄教授に心より御礼申し上げます｡最後に､本研究にご指導､ご協力いただきました松本貴之准教授並びに同研究室員の皆様に深く感謝いたします｡

開示すべき利益相反はない｡

0

Control +veh

***

%

$

20 40

ation (%)

Control +HG-Ang EVs Control +HG-Ang-PDEVs #

60 80

Relaxa

5 6 7 8 9 100

ACh (-log M)

&

Fig. 10 EVs

HUVECs Ang II

EVs HG-Ang EVs Ang

II PD98059 ERK1/2 !"

EVs HG-Ang PDEVs 30 #$%&'( )*+

,-./ ACh 0123456789 A ACh : NO ;<= B >?@ABCDEFGH IJ SE K@ P < 0.05, *P < 0.001 vs. Control +veh. #P < 0.05 vs. Control +HG-Ang EVs. LM

Ang II : HUVECs N;<:

EVs OPQRS2345TU6789VWXYZK (C) @[\ 40 ]*^_

1)

厚生労働省平成

28

年｢国民健康・栄養調査｣平成

29

年

9

月

21

日

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Elucidation of pathophysiological roles of circulating microparticles and pilot study on the potential new treatment for the gene delivery

Kumiko TAGUCHI

Department of Physiology and Morphology, Institute of Medicinal Chemistry, Hoshi University

Endothelial dysfunction is a hallmark of various cardiovascular diseases, including diabetic vascular complica-

tions. Microparticles

(MPs)

その遺伝子送達制御に向けた新規治療の基礎的研究