厚生労働科学研究費補助金（
分担研究者：
研究協力者：
分担研究課題：
研究要旨：
名、非癌コントロール HLA
10-6
腫瘍との関連が報告されている の結果、
今後これらの領域を中心 A. 研究目的
B 型肝炎ウイルス感染や発癌に関わる宿 主因子の解析を通して、疾患の発症リスク 予測や発癌メカニズムの解明を行う。
B. 研究方法
HBV 陽性肝癌患者 ロール15060
Hap610 BeadsChip
の SNP のタイピングを行なった。解析に あたり、年齢性別を交絡因子とした。また、
既報の文献の
関連が報告されている これらの
用いて、発がんリスクとの関連を確認した。
（倫理面への配慮）
本解析に用いた症例は全て、インフォー ムドコンセントを取得済みで、また各医療 機関、研究機関の倫理委員会の承認済みで ある。
C. 研究結果
全ゲノム関連解析
についてのデータ取得された。
厚生労働科学研究費補助金（
Ｂ型肝癌における自然免疫の機能解明とその制御による発癌抑止法開発 分担研究者：東京大学
研究協力者：東京大学 分担研究課題：
研究要旨：B型
名、非癌コントロール
HLA-DP領域に有意な関連を認めた（
6台の強い関連を示す
腫瘍との関連が報告されている の結果、CDKN2A
今後これらの領域を中心 研究目的
型肝炎ウイルス感染や発癌に関わる宿 主因子の解析を通して、疾患の発症リスク 予測や発癌メカニズムの解明を行う。
研究方法
陽性肝癌患者
15060名を用いてイルミナ
Hap610 BeadsChip
のタイピングを行なった。解析に 年齢性別を交絡因子とした。また、
既報の文献の review 関連が報告されている これらの SNPについて、
用いて、発がんリスクとの関連を確認した。
（倫理面への配慮）
本解析に用いた症例は全て、インフォー ムドコンセントを取得済みで、また各医療 機関、研究機関の倫理委員会の承認済みで
研究結果 全ゲノム関連解析
についてのデータ取得された。
厚生労働科学研究費補助金（肝炎等克服実用化研究事業 分担研究報告書（平成
Ｂ型肝癌における自然免疫の機能解明とその制御による発癌抑止法開発 東京大学 医科学研究所
東京大学 医科学研究所 分担研究課題：Ｂ型肝癌に関連する
型肝癌発症に関わる遺伝因子を同定する目的で、
名、非癌コントロール15060
領域に有意な関連を認めた（
台の強い関連を示す
腫瘍との関連が報告されている CDKN2AやPHLDB1 今後これらの領域を中心
型肝炎ウイルス感染や発癌に関わる宿 主因子の解析を通して、疾患の発症リスク 予測や発癌メカニズムの解明を行う。
陽性肝癌患者 237 名、非癌コント 名を用いてイルミナ
Hap610 BeadsChipにより、約
のタイピングを行なった。解析に 年齢性別を交絡因子とした。また、
review を行い、癌の発症と
関連が報告されている483SNP について、GWAS
用いて、発がんリスクとの関連を確認した。
（倫理面への配慮）
本解析に用いた症例は全て、インフォー ムドコンセントを取得済みで、また各医療 機関、研究機関の倫理委員会の承認済みで
全ゲノム関連解析の結果、480702 SNP についてのデータ取得された。
肝炎等克服実用化研究事業 分担研究報告書（平成
Ｂ型肝癌における自然免疫の機能解明とその制御による発癌抑止法開発 医科学研究所
医科学研究所 Ｂ型肝癌に関連する
肝癌発症に関わる遺伝因子を同定する目的で、
15060名を用いて、全ゲノム関連解析を行なった。その結果、
領域に有意な関連を認めた（
台の強い関連を示す6領域が明らかとなった。またこれまで 腫瘍との関連が報告されている288SNP
PHLDB1がP<0.01
今後これらの領域を中心に、独立したサンプルでの検討を進める予定である。
型肝炎ウイルス感染や発癌に関わる宿 主因子の解析を通して、疾患の発症リスク 予測や発癌メカニズムの解明を行う。
名、非癌コント 名を用いてイルミナHuman
により、約60万箇所 のタイピングを行なった。解析に 年齢性別を交絡因子とした。また、
を行い、癌の発症と 483SNPを抽出した。
GWAS の結果を
用いて、発がんリスクとの関連を確認した。
本解析に用いた症例は全て、インフォー ムドコンセントを取得済みで、また各医療 機関、研究機関の倫理委員会の承認済みで
480702 SNP についてのデータ取得された。
肝炎等克服実用化研究事業 分担研究報告書（平成
Ｂ型肝癌における自然免疫の機能解明とその制御による発癌抑止法開発 医科学研究所 准教授・松田
医科学研究所 助教・
Ｂ型肝癌に関連する遺伝因子の解析
肝癌発症に関わる遺伝因子を同定する目的で、
名を用いて、全ゲノム関連解析を行なった。その結果、
領域に有意な関連を認めた（P=3.5 x 10
領域が明らかとなった。またこれまで 288SNPについて、
P<0.01と有意な関連を示すことが明らかとなった。
に、独立したサンプルでの検討を進める予定である。
型肝炎ウイルス感染や発癌に関わる宿 主因子の解析を通して、疾患の発症リスク
名、非癌コント Human
万箇所 のタイピングを行なった。解析に 年齢性別を交絡因子とした。また、
を行い、癌の発症と を抽出した。
の結果を 用いて、発がんリスクとの関連を確認した。
本解析に用いた症例は全て、インフォー ムドコンセントを取得済みで、また各医療 機関、研究機関の倫理委員会の承認済みで
480702 SNP
もっと強い関連を示したのは、
領域であった（
慢性
ることから、この HBV
た。
ま た
LOC389141, KIAA0319, ZNF804B, 肝炎等克服実用化研究事業（Ｂ型肝炎創薬実用化等研究事業
分担研究報告書（平成26年度）
Ｂ型肝癌における自然免疫の機能解明とその制御による発癌抑止法開発 准教授・松田
助教・ 谷川 遺伝因子の解析
肝癌発症に関わる遺伝因子を同定する目的で、
名を用いて、全ゲノム関連解析を行なった。その結果、
P=3.5 x 10-12）。さらに 領域が明らかとなった。またこれまで
について、B型
と有意な関連を示すことが明らかとなった。
に、独立したサンプルでの検討を進める予定である。
もっと強い関連を示したのは、
領域であった（
慢性B型肝炎との関連が既に報告済みであ ることから、この
HBV 感染の慢性化に関与すると考えられ た。
ま た HLA
LOC389141, KIAA0319, ZNF804B, Ｂ型肝炎創薬実用化等研究事業 年度）
Ｂ型肝癌における自然免疫の機能解明とその制御による発癌抑止法開発 浩一
千津
肝癌発症に関わる遺伝因子を同定する目的で、HBV
名を用いて、全ゲノム関連解析を行なった。その結果、
）。さらにHLA 領域が明らかとなった。またこれまで
型肝癌との関連を検討した。そ と有意な関連を示すことが明らかとなった。
に、独立したサンプルでの検討を進める予定である。
もっと強い関連を示したのは、
領域であった（P=3.5 x 10
型肝炎との関連が既に報告済みであ ることから、この SNP
感染の慢性化に関与すると考えられ
HLA 領 域 以 外 で は 、
LOC389141, KIAA0319, ZNF804B, Ｂ型肝炎創薬実用化等研究事業
Ｂ型肝癌における自然免疫の機能解明とその制御による発癌抑止法開発
HBV陽性肝癌患者 名を用いて、全ゲノム関連解析を行なった。その結果、
HLA領域以外において 領域が明らかとなった。またこれまでB型肝癌以外の悪性 肝癌との関連を検討した。そ と有意な関連を示すことが明らかとなった。
に、独立したサンプルでの検討を進める予定である。
もっと強い関連を示したのは、
x 10-12）。この領域は、
型肝炎との関連が既に報告済みであ SNP は癌化ではなく、
感染の慢性化に関与すると考えられ
領 域 以 外 で は 、
LOC389141, KIAA0319, ZNF804B, Ｂ型肝炎創薬実用化等研究事業））
Ｂ型肝癌における自然免疫の機能解明とその制御による発癌抑止法開発
陽性肝癌患者237 名を用いて、全ゲノム関連解析を行なった。その結果、
領域以外において 型肝癌以外の悪性 肝癌との関連を検討した。そ と有意な関連を示すことが明らかとなった。
に、独立したサンプルでの検討を進める予定である。
もっと強い関連を示したのは、HLA-DP
）。この領域は、
型肝炎との関連が既に報告済みであ は癌化ではなく、
感染の慢性化に関与すると考えられ
領 域 以 外 で は 、 ITPR1, LOC389141, KIAA0319, ZNF804B,
））
DP
）。この領域は、
型肝炎との関連が既に報告済みであ は癌化ではなく、
感染の慢性化に関与すると考えられ
, LOC389141, KIAA0319, ZNF804B,
FCHO1, POP4の 6領域が 10-6台の強い 関連を示した。
表. HLA以外の領域の解析結果
さらに様々な悪性腫瘍の罹患性と関連が 知られている 483SNP について、HBV 肝 癌との関連を検討した。この内、288SNP について関連解析結果が得られた。相関解 析の結果、CDKN2A や PHLDB1 が 0.01 以下の強い関連を示した。しかしながら多 重検定の補正後も有意な関連を示す SNP は同定されなかった。
D. 考察
今回の解析では、既報の領域以外には強
い関連を示す領域は同定されなかった。し かしながら、CDKN2A は様々な疾患との 関連が知られている事から、HBV肝癌のリ スクマーカーとして有望と考えられる。今 後は独立した検体での再現性の確認に加え、
サンプル数を増やした解析や、慢性B型肝 炎をコントロールとした解析などが必要に なると考えられる。
E. 結論
HBV 陽性肝癌の疾患関連遺伝子を網羅 的に解析した結果、HLA領域が強い関連を 示した。また他にも複数の候補領域が同定 された。
F. 研究発表 1. 論文発表
1) Kashiyama T, Oda K, Ikeda Y, Shiose Y, Hirota Y, Inaba K, Makii C, Kurikawa R, Miyasaka A, Koso T, Fukuda T, Tanikawa M, Shoji H, Sone K, Arimoto T, Wada-Hiraike O, Kawana K, Nakagawa S, Matsuda K, McCormick F, Aburatani H, Yano T, Osuga Y, Fujii T. Antitumor Activity and Induction of TP53-Dependent Apoptosis toward Ovarian Clear Cell Adenocarcinoma by the Dual PI3K/mTOR Inhibitor DS-7423.
PLoS One 2014; 9: e87220
2) Lin J, Deng Z, Tanikawa C, Shuin T, Miki T, Matsuda K, Nakamura Y.
Downregulation of the tumor suppressor HSPB7, involved in the p53 pathway, in renal cell carcinoma by hypermethylation. Int J Oncol 2014; 44: 1490-1498
3) Yamamoto Y, Miyamoto M, Tatsuda D, Kubo M, Nakagama H, Nakamura Y, Satoh H, Matsuda K, Watanabe T, Ohta T. A rare polymorphic variant of NBS1 reduces DNA repair activity and elevates chromosomal instability.
Cancer Res 2014; 74: 3707-3715 4) Zhang B, Jia WH, Matsuda K, Kweon
SS, Matsuo K, Xiang YB, Shin A, Jee SH, Kim DH, Cai Q, Long J, Shi J,
S N P O R P ge ne lo ca tio n
rs41 47 7 99 1 94 3 57 04 7 1 .62 7 .0 6 E -05 A B C A 4 0
rs37 89 4 50 1 94 3 58 89 0 1 .63 6 .8 3 E -05 A B C A 4 0
rs65 46 0 24 2 63 7 75 27 9 1 .60 6 .1 8 E -05 LOC 6 4 71 12 99 2 6
rs75 89 8 57 2 70 2 71 84 3 0 .62 1 .7 0 E -05 C 2o rf4 2 -1 8 8
rs27 06 7 68 2 70 3 10 09 0 0 .65 8 .9 5 E -05 T IA 1 0
rs13 82 4 57 2 70 3 96 89 0 0 .64 6 .3 5 E -05 F A M1 36 A -1 41 8 5 rs98 08 0 69 2 1 23 3 92 15 4 1 .55 9 .6 0 E -05 LOC 7 2 82 41 71 32 4 8
rs67 47 8 70 2 1 35 1 86 23 9 2 .30 3 .7 5 E -05 T ME M1 6 3 0
rs10 9 32 38 4 2 2 12 1 18 09 3 1 .56 2 .9 9 E -05 E R B B 4 0
rs16 8 63 73 8 2 2 23 0 45 04 3 1 .69 7 .3 6 E -05 S GP P 2 0
rs17 0 41 36 9 3 4 7 69 98 0 2 .13 8 .0 8 E -06 IT P R 1 0
rs26 00 1 74 3 9 2 64 08 6 1 .56 1 .4 5 E -05 S R GA P 3 0
rs49 74 1 20 3 56 1 96 03 3 1 .69 9 .8 7 E -05 E R C 2 0
rs49 74 1 76 3 56 1 96 64 7 1 .69 9 .8 7 E -05 E R C 2 0
rs14 62 3 07 3 1 11 9 84 53 8 1 .92 3 .5 1 E -06 LOC 3 8 91 41 -9 97 6 6 rs10 9 34 06 7 3 1 11 9 90 95 3 1 .88 9 .0 2 E -06 LOC 1 5 17 60 10 26 1 4 rs98 38 3 03 3 1 63 1 37 08 9 1 .97 4 .0 4 E -05L OC 1 00 13 24 8 4 -38 23 5 5
rs64 43 4 29 3 1 78 3 52 19 2 0 .62 6 .6 8 E -05 T B L1 X R 1 0
rs76 11 0 92 3 1 78 3 95 22 8 0 .61 3 .5 7 E -05 T B L1 X R 1 0
rs11 57 5 31 4 13 4 91 88 3 1 .68 1 .1 7 E -05 LOC 3 9 16 36 -9 60 0 5 rs13 99 2 49 4 71 0 29 22 3 1 .53 4 .6 2 E -05 C S N 1 S 2 B 46 8 7 rs12 6 49 55 4 4 1 02 1 15 69 9 0 .65 5 .3 4 E -05 P P P 3C A 4 79 1 1 rs45 24 4 12 4 1 22 1 60 34 9 1 .56 9 .0 5 E -05 C 4o rf3 1 1 58 8 3 rs68 36 0 62 4 1 81 3 45 50 4 1 .52 6 .8 5 E -05 LOC 7 2 80 81 87 67 3 2 rs76 65 3 98 4 1 81 3 50 68 6 1 .64 9 .4 0 E -05 LOC 7 2 80 81 87 15 5 0
rs16 8 82 45 1 5 53 5 42 99 5 1 .60 1 .3 0 E -05 A R L 15 0
rs39 85 0 87 5 1 10 1 00 55 5 2 .58 5 .8 9 E -05 S L C 2 5A 46 -20 9 8
rs12 05 9 18 6 22 4 73 74 1 0 .58 1 .4 5 E -05 P R L -6 80 3 2
rs77 65 6 78 6 24 4 38 52 3 2 .75 1 .1 8 E -06 D C D C 2 0
rs27 60 1 81 6 24 6 56 54 0 2 .54 4 .2 4 E -06 K IA A 03 1 9 0
rs69 28 4 12 6 43 6 24 20 6 2 .33 8 .1 9 E -05 X P O5 0
C hr.p os .
rs6 9 28 4 1 2 6 43 6 2 42 0 6 2 .33 8 .1 9 E -0 5 X P O 5 0
rs7 7 64 6 1 6 6 45 6 5 39 5 3 1 .61 2 .1 9 E -0 5 R U N X 2 2 71 5 6 rs7 7 73 2 9 3 6 1 14 0 7 07 8 7 1 .54 2 .1 0 E -0 5 L O C 7 28 5 9 0 6 08 8 0 rs2 3 01 6 7 7 7 17 2 9 25 8 3 0 .63 3 .3 0 E -0 5 L OC 1 00 1 3 15 1 2 0 rs1 5 57 9 1 7 7 88 3 8 88 6 4 1 .67 9 .3 9 E -0 6 Z N F 8 04 B 0 rs2 1 58 4 9 9 7 88 3 9 67 0 5 1 .58 6 .0 2 E -0 5 Z N F 8 04 B 0 rs10 0 9 19 6 2 8 40 4 8 20 3 5 2 .30 3 .2 2 E -0 5 Z M A T 4 2 52 3 5 rs7 0 18 2 2 0 8 40 5 0 20 0 0 2 .30 4 .2 1 E -0 5 Z M A T 4 52 7 0 rs1 2 49 7 4 4 9 1 16 0 8 31 7 3 0 .64 8 .5 7 E -0 5 C OL 2 7A 1 0 rs4 9 17 4 1 8 1 0 1 06 2 8 55 7 7 1 .55 7 .0 0 E -0 5 C C D C 1 4 7 8 07 3 9 rs1 0 28 9 1 8 1 0 1 06 2 9 10 6 5 1 .55 6 .8 0 E -0 5 C C D C 1 4 7 8 62 2 7 rs12 2 5 25 0 9 1 0 1 06 2 9 15 8 9 1 .55 6 .9 0 E -0 5 C C D C 1 4 7 8 67 5 1 rs11 1 9 21 2 1 1 0 1 06 3 1 37 9 1 1 .58 2 .6 4 E -0 5 S O R C S 3 -7 70 5 8 rs6 4 87 6 7 9 1 2 9 2 6 25 9 9 1 .74 4 .5 1 E -0 5 P Z P -1 03 6 6 rs12 2 2 98 0 0 1 2 13 6 9 74 9 9 2 .10 6 .8 0 E -0 5 GR I N 2 B 0
rs7 3 01 3 4 4 1 2 15 1 8 62 0 0 1 .60 1 .4 7 E -0 5 R E R G 0
rs12 8 8 91 7 7 1 4 22 5 6 11 6 9 2 .24 9 .9 0 E -0 5 P S M B 5 37 3 1 rs3 1 12 6 1 4 1 6 51 1 9 05 3 4 1 .51 6 .9 1 E -0 5 L O C 6 43 7 1 4 0 rs12 5 9 76 8 5 1 6 51 1 9 52 8 1 0 .65 4 .3 5 E -0 5 L O C 6 43 7 1 4 0 rs3 1 04 8 1 1 1 6 51 2 2 14 4 8 1 .53 3 .6 2 E -0 5 L O C 6 43 7 1 4 -2 30 5 0
rs4 9 40 1 8 1 1 8 48 2 6 46 2 9 2 .30 7 .4 8 E -0 5 D C C 0
rs8 0 95 0 6 6 1 8 72 0 1 64 5 9 1 .67 1 .7 4 E -0 5 Z N F 5 1 6 1 8 41 4 8 rs2 9 27 2 6 1 1 8 74 7 3 14 0 2 1 .83 3 .9 6 E -0 6 L O C 6 45 3 2 1 1 0 79 3 7
rs2 6 5 55 5 1 9 17 7 5 68 7 4 3 .28 2 .8 3 E -0 6 F C H O1 0
rs2 6 5 55 2 1 9 17 7 6 11 5 8 2 .77 1 .9 2 E -0 5 F C H O1 7 9 2 rs8 1 12 0 4 8 1 9 19 6 7 87 4 9 1 .49 7 .3 1 E -0 5 Z N F 1 4 35 3 2 rs7 2 46 8 6 6 1 9 19 6 8 30 4 9 1 .50 6 .1 2 E -0 5 Z N F 1 4 0 rs8 1 10 8 9 0 1 9 19 7 0 94 8 5 1 .50 5 .9 8 E -0 5 Z N F 1 4 -45 6 4 rs7 2 56 4 8 7 1 9 19 7 1 66 5 4 1 .54 1 .8 6 E -0 5 L OC 1 00 1 3 02 9 2 -57 7 2 rs12 9 7 86 3 0 1 9 34 7 8 49 6 8 1 .91 1 .6 2 E -0 5 P OP 4 -40 7 3 rs7 2 47 3 7 7 1 9 34 7 8 84 0 3 1 .91 1 .6 6 E -0 5 P OP 4 -6 3 8 rs12 9 8 31 6 0 1 9 34 8 0 41 9 7 1 .98 3 .6 4 E -0 6 P OP 4 56 5 0 rs4 2 39 8 7 5 2 2 33 6 6 89 9 5 2 .14 7 .3 1 E -0 5 I S X -1 2 31 3 5
Wen W, Yang G, Zhang Y, Li C, Li B, Guo Y, Ren Z, Ji BT, Pan ZZ, Takahashi A, Shin MH, Matsuda F, Gao YT, Oh JH, Kim S, Ahn YO, Chan AT, Chang-Claude J, Slattery ML, Gruber SB, Schumacher FR, Stenzel SL, Casey G, Kim HR, Jeong JY, Park JW, Li HL, Hosono S, Cho SH, Kubo M, Shu XO, Zeng YX, Zheng W. Large-scale genetic study in East Asians identifies six new loci associated with colorectal cancer risk.
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5) Fujitomo T, Daigo Y, Matsuda K, Ueda K, Nakamura Y. Identification of a nuclear protein, LRRC42, involved in lung carcinogenesis. Int J Oncol 2014; 45: 147-156.
6) Cai Q, Zhang B, Sung H, Low SK, Kweon SS, Lu W, Shi J, Long J, Wen W, Choi JY, Noh DY, Shen CY, Matsuo K, Teo SH, Kim MK, Khoo US, Iwasaki M, Hartman M, Takahashi A, Ashikawa K, Matsuda K, Shin MH, Park MH, Zheng Y, Xiang YB, Ji BT, Park SK, Wu PE, Hsiung CN, Ito H, Kasuga Y, Kang P, Mariapun S, Ahn SH, Kang HS, Chan KY, Man EP, Iwata H, Tsugane S, Miao H, Liao J, Nakamura Y, Kubo M, Delahanty RJ, Zhang Y, Li B, Li C, Gao YT, Shu XO, Kang D, Zheng W.
Genome-wide association analysis in East Asians identifies breast cancer susceptibility loci at 1q32.1, 5q14.3 and 15q26.1. Nat Genet 2014; 46:
886-890
7) Deng Z, Matsuda K, Tanikawa C, Lin J, Furukawa Y, Hamamoto R, Nakamura Y. Late Cornified Envelope Group I, a Novel Target of p53, Regulates PRMT5 Activity.
Neoplasia 2014; 16: 656-664
8) Matsuda K, Takahashi A, Middlebrooks CD, Obara W, NasuY, Inoue K, Tamura K, Yamasaki I, Naya Y, Tanikawa C, Cui R, Figueroa JD, Silverman DT, Rothman N,
Namiki M, Tomita Y, Nishiyama H, Kohri K, Deguchi T, Nakagawa M, Yokoyama M, Miki T, Kumon H, Fujioka T, Prokunina-Olsson L, Kubo M, Nakamura Y, Shuin T.
Genome-wide association study identified SNP on 15q24 associated with bladder cancer risk in Japanese population. Hum Mol Genet 2015; 24:
1177-1184
9) Lo PH, Tanikawa C, Katagiri T, Nakamura Y, Matsuda K.
Identification of novel epigenetically inactivated gene PAMR1 in breast carcinoma. Oncol Rep 2015; 33:
267-273 2. 学会発表
1) Matsuda K, Tanikawa C, Nakamura Y. PSCA as a potential therapeutic and prognostic biomarker for common cancer. American Association for cancer Research Annual meeting 2014. California, USA. 5-9 April, 2014
2) 松田浩一．バイオバンクジャパンにつ いて． 第 103 回日本病理学会．広島．
2014年4月24-25日
3) Matsuda K. Impact of genetic variations on chronic viral infection and prognosis. 4th International Kyoto Liver Cancer Symposium.
Kyoto, Japan. 7-8 June, 2014
4) 松田浩一．膀胱癌GWASの進捗につい て．泌尿器疾患ゲノム解析研究会．横 浜．2014年8月29日
5) Matsuda K. BioBank Japan Project for personalize medicine. 第 73 回日 本癌学会学術総会．横浜．2014年9月 25-27日
6) 松田浩一．遺伝子多型解析による疾患 感受性遺伝子探索．がんゲノム・エピ ゲノム、数理統計解析についての勉強 会．大分．2014年12月20日
G. 知的所得権の出願・登録状況 1. 特許取得
なし
2. 実用新案登録 なし
3. その他
なし
