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厚生労働科学研究費補助金（エイズ対策研究事業）
総括研究報告書
血液製剤によるＨＩＶ／ＨＣＶ重複感染患者の肝移植に関する研究 主任研究者 江口 晋
長崎大学大学院 医歯薬学総合研究科 教授
分担研究者
江川 裕人（東京女子医科大学 消化器外科 教授）
江口 英利（大阪大学大学院 消化器外科 准教授）
上平 朝子（大阪医療センター 感染症内科 科長）
遠藤 知之（北海道大学病院 血液内科 講師）
玄田 拓哉（順天堂大學医学部付属静岡病院 消化器内科 准教授）
國土 典宏（東京大学 大学院医学系研究科 肝胆膵外科・人工臓器移植外科 教授）
嶋村 剛 （北海道大学病院 臓器移植医療部 准教授）
高槻 光寿（長崎大学大学院 移植・消化器外科 准教授）
塚田 訓久（国立国際医療研究センター エイズ治療・研究開発センター 医療情報室長）
中尾 一彦（長崎大学大学院 消化器内科 教授）
八橋 弘 （長崎医療センター臨床研究センター 臨床研究センター長）
四柳 宏 （東京大学医科学研究所 教授）
A．研究目的
血液製剤を介しての HIV/HCV 重複感染
（以下重複感染）が社会問題となっている 本邦においては、肝不全に対する治療の選 択肢として肝移植治療を安定して供給する ことは社会からの要請であり、患者救済の た め 急 務 で あ る 。 本 研 究 の 主 目 的 は 、
HIV/HCV 重複感染者における肝移植適応基
準および移植周術期のプロトコルを確立す
ることである。また、同時に重複感染症例の 肝線維化進行のメカニズムを明らかにし、
肝不全への進展を抑制する治療法を模索す ることも目的とする。
B．研究方法
今後脳死肝移植登録の登録基準が従来 のChild-Pugh分類からMELDスコアへ移 行するにあたり、当研究班で策定した緊 研究要旨
重複感染者の線維化進行のメカニズム解明のためイタリアのUdine大学と共同研究を 行い、肝移植後の肝生検組織の miRNA 解析から移植後早期より線維化を抑制する
miRNAの発現が低下していることが明らかとなった。また肝移植適応を考慮するにあた
り重要な肝細胞癌の全国調査を行い、『Child-Aかつ単発』であっても肝切除を行われて いない症例が多く存在することが明らかとなり、診療ガイドラインに沿った適切な治療 が施行されていない可能性が示唆された。また、潜在的に肝移植適応となる患者が相当 数いる可能性があるため、国立国際医療研究センター/エイズ治療・研究開発センター
（ACC）の救済医療室と連携し、全国の重複患者で肝移植適応の可能性がある症例の相 談を受け入れ、現在までに4例の相談事例が発生している。
昨年度までの血液製剤による HIV/HCV 重複感染患者に対する肝移植の研究成果とし て、緊急度ランクアップによる脳死肝移植登録基準の策定や、周術期管理として免疫抑 制療法/HIV治療/HCV治療の標準化等を行い、現在までに全国で3例の脳死肝移植を施 行して良好な結果を得ている。以上の成果を『血液製剤による HIV/HCV 重複感染患者 に対する肝移植のベストプラクティス』として刊行した。
-14- 急度ランクアップも変更に対応できる
ように昨年度までに整備した。現在まで に全国で3例（長崎大学、北海道大学、慶 應大学）の脳死肝移植を施行し、全例良 好な肝機能を維持して生存中である。
本年度は、①重複感染症例における肝線 維化メカニズムの解明、②肝細胞癌の全 国調査、③ACC救済医療室との連携、につ いて研究を展開した。
肝線維化メカニズムの解明
本研究班において、全国で肝移植を施行 された症例10例を対象として移植時摘 出肝の組織を用いて解析を行い、肝線維 化 を 抑 制 す る と さ れ る microRNA(miRNA)101が重複 感染症 例で 発 現 低 下 し て い る こ と を 示 し た
（Miyaaki et al. Ann Transplant）。
同様に、肝移植後のmiRNAの発現を、重複 感染症例に対する肝移植の経験が豊富 なイタリアUdine大学と共同で術後肝生 検の組織を用いて解析を行った。
肝細胞癌調査
HCV感 染 は 肝 細 胞 癌 （hepatocellular carcinoma, HCC）の高リスクであり、HCC は肝移植の成績を左右する重要な因子 であるため、HCC合併の実態を全国のエ イズ診療施設へアンケート調査した。
ACC救済医療室との連携
国立国際医療研究センター/エイズ治療・
研究開発センター（ACC）の救済医療室 と連携し、全国の重複患者で肝移植適応 のある可能性のある症例の相談を受け 入れた。
（倫理面への配慮）
研究の遂行にあたり、画像収集や血液 などの検体採取に際して、インフォームド
コンセントのもと、被験者の不利益になら ないように万全の対策を立てる。匿名性を 保持し、データ管理に関しても秘匿性を保 持する。
C．研究結果 脳死肝移植施行例
現在までに全国で3例の脳死肝移植を施 行している（長崎大学、北海道大学、慶 應大学）。全例40代男性で、本研究班に よる緊急度ランクアップにより、従来で は6点であるところを8点での登録で肝 移植を施行された。全例免疫抑制療法は バジリキシマブ（シムレクト®）併用、HIV に対してはカルシニューリンインヒビ ターの血中濃度に影響しないラルテグ ラビルを用い、術後HCV再発に対して direct acting antivirals（DAA）によ るインターフェロンフリー治療とした。
全例HCVウイルス排除に成功し、肝機能 良好で生存中である。また、北海道大学 の症例は門脈圧亢進症により血小板低 値であるが広汎な抗HLA抗体を有し手術 時の血小板製剤の確保が困難であった ため、待機期間中にトロンボポエチン受 容体作動薬（ロミプレート®）を間欠的に 投与して血小板数をほぼ正常化して移 植に臨むことができた。今までの研究成 果とこれらの症例の周術期管理をもと に『血液製剤によるHIV/HCV重複感染症 例に対する肝移植のベストプラクティ ス』としてまとめ、発刊した。
肝線維化メカニズムの解明
イタリアUdine大学において重複感染症例 に対して脳死肝移植を行い、術後定期的に 肝生検が行われていた症例22例と、HCV単 独感染に対して肝移植を行った19例の間
-15- でmiRNAの発現を比較した。検体は針生検
によるホルマリン固定/パラフィン包埋切 片であったが、十分量のRNA抽出が可能で あった。肝移植後6か月において組織学的 に線維化がみられない時点でも、miRNA101
（肝線維化に関連）、122/192（ともに感 染・HIV/HCVのreplicationに関連）が重複 感染症例において有意に発現低値であっ た。
肝細胞癌調査
現在、日本肝癌研究会の肝癌登録データ ベースに HIV感染有無の項目を追加し、全 国症例の前向きな登録が可能となっている。
また、後方視的研究として全国のエイズ診 療拠点施設444 件へ研究参加の可否と症例 数について1 次アンケートとして問い合わ せた。139 施設より回答を得られ（回答率 31.3％）、参加可能の返答は12施設、HCC症 例数は24例であった。全例男性で診断時年 齢の中央値は 49（34-67）、HCC の個数は 2
（1-多数）で最大径は21㎜（7-100㎜）で あり、11例（46%）が単発であった。HCC治 療は18 例（75%）に施行されており、内容 は経皮経肝動脈的化学塞栓療法（TACE）11 例、ラジオ波焼灼術6例、脳死肝移植1例、
不明7 例であった。特に肝癌診療ガイドラ インで肝切除が推奨される『Child分類Aで 単発』の症例11例においても手術は施行さ れておらず、うち4例が再発死していた。
ACC救済医療室との連携
ACC 救済医療室と連携し脳死肝移植登録と 肝硬変症例の支援についての個別相談を受 け入れ、現在までに 4 例の事例を対応し、
東北地方と東海地方に出向して実際に主治 医と患者へ面談を行った。2例を肝移植適応 と判断し脳死肝移植登録へ向けて手続きを 行い1例登録完了、1例肝機能検査を施行、
1例は現時点で肝移植適応なく、HCCに対し て治療を提案し重粒子線治療を行うことと なった。
D．考察
HIV/HCV 重複感染者に対する肝移植の成
績は、HCV単独感染者に対するものよりも成 績が低下することが知られており、その主 な原因として急激に進行する肝不全への対 応が遅れることが問題となっていた。その ため、昨年度までの研究で脳死肝移植登録 の順位（緊急度）をランクアップし、より早 期に肝移植を施行することが可能となって いるが、そもそもなぜ重複感症例が急激な 線維化進行から肝不全に到るかは不明であ る。重複感染の肝組織像としていわゆる非 硬変性門脈圧亢進症（NCPH）が特徴であるが、
そのメカニズム解明から予防治療や肝移植 登録のタイミングを明らかにするため、
Udine大学と共同研究を行った。以前の本研
究成果から、移植を施行された非代償性肝 硬変の摘出肝組織中の miRNA101/149(いず れも肝線維化を抑制)が HCV 単独感染症例 と比較して低発現であることがわかってい たため（Miyaaki/Takatsuki et al. Ann Transplant 2017）、今回は肝移植後のmiRNA の変化を調査することとした。肝針生検の ホルマリン固定パラフィン包埋小切片から でも解析に足る十分量の RNA 抽出が可能で あり、肝移植後6か月において組織学的に線 維化がみられない時点でも、miRNA101（肝線維 化に関連）、122/192（ともに感染・HIV/HCVの replicationに関連）が重複感染症例において 有意に発現低値であった。線維化マーカーと して早期発見や予防治療につながる可能性の
-16- ある知見であり、引き続きその意義や利用に ついての研究を継続する必要がある。
また、HCCの合併については文献的にHCV 単独の場合と比較して、・若年発症が多い、・ 瀰漫/浸潤型が多い、・CD4数で予後が規定さ れる、等の報告があるが、国内の血液製剤に よる感染者のデータは不明であった。今回、
全国のエイズ診療拠点病院より 24 例の症 例が集積されたが、アンケートの回収率は 31％と十分とはいえず、正確な実態が明ら かになったとはいい難い点もある。少ない 症例の解析から明らかになったことは、お そらく血友病による出血や HIV治療との関 連からか、本邦の肝癌診療ガイドラインに 沿った標準治療が適切に施行されていない 可能性があった。Child-A分類で単発症例は 大きさにより肝切除が第一選択となるが、
11例中手術を施行された症例はなく、5 例 が再発し 4例が再発死していた。この結果 をもとに、今後適切な治療を可及的に施行 するように提案していくとともに、血友病 症例に対する、特に肝胆膵外科の高侵襲手 術（高難度手術）について全国調査を展開し ていく予定である。
さらに、本邦で最も多数の HIV症例を診 療し、データも豊富なACC の救済医療室と 連携し、全国の症例について肝移植適応や 肝硬変診療についての相談を受け入れるこ ととした。現在までに4例の事案を対応し、
うち2例は肝移植適応と判断して1例を脳 死肝移植へ登録した。重複感染例は関連す る診療科が血液内科や感染症内科など多様 であり中心となる診療科が明確でないこと も多く、消化器科や肝臓内科の関わり方も 不定であることが往々にしてあるため、医 師や患者からの相談窓口としての対応は重 要であると考える。引き続き連携を密にし、
研究班として重複感染者に対する肝移植の タイミングを逸しないよう心掛けていく必 要がある。
また、別項で述べられているごとく、いわ ゆ る イ ン タ ー フ ェ ロ ン フ リ ー の direct acting antivirals(DAA)治療により重複感
染者でも高率にウイルス排除が可能な時代 となってきているため、SVR達成症例の肝移 植適応をどうするかも来年度以降の重要な テーマとなる。
E．結論
血液製剤による HIV/HCV 重複感染者の 脳死肝移植登録基準や周術期管理をひとま ず確立し、肝移植医療の標準化は実現しつ つある。今後、肝線維化メカニズム解明から より適切な肝移植のタイミング、さらに肝 移植を回避できるような予防治療の確立を 目指し、さらに現行の肝移植適応症例をな るべく多く拾い上げ、血液製剤による薬害 被害者の救済を研究班として継続していく。
F．健康危険情報 なし。
G．研究発表 １．論文発表
1. Hibi T, Eguchi S, Egawa H. Evolution of living donor liver transplantation: a global perspective. J Hepatobiliary Pancreat Sci. 2018;25:388-389.
2. Miuma S, Miyaaki H, Soyama A, Hidaka M, Takatsuki M, Shibata H, Taura N, Eguchi S, Nakao K.
Utilization and efficacy of elbasvir/grazoprevir for treating hepatitis C virus infection after liver transplantation. Hepatol Res.
2018;48:1045-1054.
3. Nishida N, Aiba Y, Hitomi Y, Kawashima M, Kojima K, Kawai Y, Ueno K, Nakamura H, Yamashiki N, Tanaka T, Tamura S, Mori A, Yagi S, Soejima Y, Yoshizumi T, Takatsuki M, Tanaka A, Harada K, Shimoda S, Komori A, Eguchi S, Maehara Y, Uemoto S, Kokudo N, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M. NELFCD and CTSZ loci are associated with jaundice-stage progression in primary biliary cholangitis in the Japanese population. Sci Rep. 2018;8:8071.
4. Eguchi S, Hibi T, Egawa H.
Liver transplantation: Japanese
-17- contributions.
J Gastroenterol. 2018 May 14.
5. Kaido T, Shinoda M, Inomata Y, Yagi T, Akamatsu N, Takada Y, Ohdan H, Shimamura T, Ogura Y, Eguchi S, Eguchi H, Ogata S, Yoshizumi T, Ikegami T, Yamamoto M, Morita S, Uemoto S. Effect of herbal medicine daikenchuto on oral and enteral caloric intake after liver transplantation: A multicenter, randomized controlled trial. Nutrition. 2018;54:68-75.
6. Aibara N, Ohyama K, Hidaka M, Kishikawa N, Miyata Y, Takatsuki M, Eguchi S, Kuroda N. Immune complexome analysis of antigens in circulating immune complexes from patients with acute cellular rejection after living donor liver transplantation.
Transpl Immunol. 2018 ;48:60-64.
7. Shirabe K, Eguchi S, Okajima H, Hasegawa K, Marubashi S, Umeshita K, Kawasaki S, Yanaga K, Shimada M, Kaido T, Kawagishi N, Taketomi A, Mizuta K, Kokudo N, Uemoto S, Maehara Y; Japanese Liver Transplantation Society. Current Status of Surgical Incisions Used in Donors During Living Related Liver Transplantation-A Nationwide Survey in Japan. Transplantation.
2018 ;102:1293-1299.
8. Takatsuki M, Hidaka M, Soyama A, Hara T, Okada S, Ono S, Adachi T, Eguchi S. A prospective single-institute study of the impact of Daikenchuto on the early postoperative outcome after living donor liver transplantation.
Asian J Surg. 2019;42:126-130.
9. Hara T, Soyama A, Hidaka M, Natsuda K, Adachi T, Ono S, Okada S, Hamada T, Takatsuki M, Eguchi S.
Pretransplant serum procalcitonin level for prediction of early post-transplant sepsis in living donor liver transplantation. Hepatol Res.
2018;48:383-390.
10. Eguchi S, Soyama A, Hara T, Natsuda K, Okada S, Hamada T, Kosaka T, Ono S, Adachi T, Hidaka M, Takatsuki M.
Standardized hybrid living donor hemihepatectomy in adult-to-adult living donor liver transplantation. Liver Transpl. 2018;24:363-368.
11. Miyaaki H, Miuma S, Taura N, Shibata H, Soyama A, Hidaka M, Takatsuki M, Eguchi S, Nakao K.
PNPLA3 as a liver steatosis risk factor following living-donor liver transplantation for hepatitis C. Hepatol Res. 2018;48:E335-E339.
２．学会発表
1．原 貴信，曽山明彦，日高匡章，大野慎 一郎，足立智彦，岡田怜美，濱田隆志，前 川恭一郎，高槻光寿，江口 晋
生体肝移植術後早期合併症に対して再手 術を要した症例の検討
第 54 回日本腹部救急医学会総会 東京 2018.3.8-9
2．高槻光寿，日髙匡章，曽山昭彦，足立智 彦，大野慎一郎，原 貴信，伊藤信一郎，
金高賢悟，江口 晋
高難度肝胆膵外科の技術継承：長崎大学 における肝移植医育成システム
第118回日本外科学会定期学術集会 東 京 2018.4.5-7
3．大野慎一郎，曽山明彦，日高匡章，足立 智彦，金高賢悟，高槻光寿，江口 晋 当科における脳死肝移植の検討
第118回日本外科学会定期学術集会 東 京 2018.4.5-7
4．夏田孔史，日高匡章，足立智彦，大野慎 一郎，濱田隆志，前川恭一郎，岡田怜美，
三好敬之，金高賢悟，高槻光寿，江口 晋 血液製剤による HIV/HCV 重複感染者に
おいて APRI/FIB4 は食道静脈瘤モニタ
リングに有用である
第 6 回九州門脈圧亢進症研究会 福岡 2018.5.19
5．高槻光寿，日髙匡章，曽山昭彦，夏田孔 史，足立智彦，大野慎一郎，濱田隆志，岡 田怜美，前川恭一郎，金高賢悟，江口 晋 生体肝移植ドナー手術の進化：長崎大学 の工夫
第 36 回 日 本 肝 移 植 研 究 会 東 京 2018.5.25-26
-18- 6．日高匡章，曽山明彦，足立智彦，大野慎
一郎，松島 肇，原 貴信，岡田怜美，濱 田隆志，三好敬之，高槻光寿，江口 晋 高齢ドナー、レシピエントが生体肝移植 の成績に与える影響－クッパ―細胞、グ ラフト肝重量の検討－
第 36 回 日 本 肝 移 植 研 究 会 東 京 2018.5.25-26
7．宮明寿光，三馬 聡，柴田英貴，曽山明
彦，日高匡章，高槻光寿，江口 晋，中尾 一彦
肝移植後の体重変化と脂肪肝発生に関す る因子の検討
第 36 回 日 本 肝 移 植 研 究 会 東 京 2018.5.25-26
8．Susumu Eguchi Living donor liver transplantation over 30 years
第 30 回日本肝胆膵外科学会学術集会 横浜 2018.6.7-9
9．Mitsuhisa Takatsuki, Masaaki Hidaka, Akihiko Soyama, Tomohiko Adachi, Shinichiro Ono, Satomi Okada, Takashi Hamada, Kyoichiro Maekawa, Hajime Matsushima, Kengo Kanetaka, Susumu Eguchi
Long-term outcome of endoscopic stenting for biliary stricture after living donor liver transplantation.
第 30 回日本肝胆膵外科学会学術集会 横浜 2018.6.7-9
10. Koji Natsuda, Akihiko Soyama, Masaaki Hidaka, Tomohiko Adachi, Shinichiro Ono, Satomi Okada, Takashi Hamada, Mitsuhisa Takatsuki, Susumu Eguchi
The efficacy of hybrid living donor hepatectomy: lessons learned from consecutive 120 cases in a single center 第 30 回日本肝胆膵外科学会学術集会 横浜 2018.6.7-9
11．高槻光寿，江口 晋，玄田拓哉
血液製剤による HIV/HCV重複感染に対 する肝移植―緊急度に関する考察―
第 54 回 日 本 肝 臓 学 会 総 会 大 阪 2018.6.14-15
12．宮明寿光，江口 晋，中尾一彦
肝移植後の体重変化と脂肪肝発生に関す る因子の検討 第 54 回日本肝臓学会総 会 大阪 2018.6.14-15
13．吉元智子，日高匡章，曽山明彦，夏田孔 史，原 貴信，足立智彦，大野慎一郎，岡 田尚子，高槻光寿，江口 晋
血液製剤による HIV/HCV 重複感染患者 における肝予備能評価法と食道静脈瘤形 成の関連性の検討 第 73 回日本消化器 外科学会総会 鹿児島 2018.7.11-13 14．高槻光寿，夏田孔史，日高匡章，足立智
彦，大野慎一郎，岡田尚子，金高賢悟，宮 明寿光，中尾一彦，バッカラーニ ウンベ ルト，リサリティ アンドレア，江口 晋
HIV/HCV 重複感染者における肝線維化
マーカーとしての micro RNA 測定とそ の意義 第 25 回日本門脈圧亢進症学会 総会 大阪 2018.8.20-21
15．江口 晋，松島 肇，江川裕人
移植医負担軽減のための互助制度導入に 関するアンケート結果—肝移植の立場か ら－ 第 54 回日本移植学会総会 東京 2018.10.3-5
16．日高匡章，夏田孔史，足立智彦，大野慎 一郎，丸屋安広，岡田怜美，山口 峻，前 川恭一郎，三好敬之，金高賢悟，高槻光寿，
江口 晋
生体肝移植ドナーの短期、長期成績－ハ イブリッド肝採取導入と脂肪肝ドナーの フォローアップ－ 第 54 回日本移植学 会総会 東京 2018.10.3-5
17．濱田隆志，日高匡章，夏田孔史，足立智 彦，大野慎一郎，丸屋安広，岡田怜美，前 川恭一郎，三好敬之，山口 峻，黄 宇，
金高賢悟，高槻光寿，江口 晋
肝移植後に発症した血栓性微小血管症
（TMA）の検討 第 54回日本移植学会 総会 東京 2018.10.3-5
18．山口 峻，日高匡章，濱田隆志，丸屋安
広，夏田孔史，大野慎一郎，高槻光寿，江 口 晋 生体肝移植レシピエントにおい て免疫グロブリンG（IgG）値が術後感染 症、短期成績に与える影響 第54回日本 移植学会総会 東京 2018.10.3-5
-19- 19．末廣智之, 宮明寿光, 柴田英貴, 三馬
聡, 田浦直太, 曽山明彦, 日高匡章, 高槻 光寿, 江口 晋, 中尾一彦
肝 移 植 が 骨 代 謝 に 与 え る 影 響 第22回日本肝臓学会大会（JDDW）神戸
2018.11.1-4
20．江口 晋 血液製剤による HIV/HCV
重複感染患者に対する肝移植
第 32 回日本エイズ学会学術集会・総会 2018.12.2-4
21．高槻光寿，夏田孔史，江口 晋
血液製剤による HIV/HCV 重複感染者 に対する肝移植：本邦の現状
第 32 回日本エイズ学会学術集会・総会 2018.12.2-4
22．Pravisani R, Baccarani U, Bulfoni M, Cesselli D, Lorenzin D, Marzinotto S, Cherchi V, Adani G.L, Pravisani R, Turetta M, Neltrami A.P, Righi E, Terrosu G, Okada N, Bassetti M, Di Loreto C, Takatsuki M, Eguchi S, Risaliti A
Different miRNA expression in transplanted livers of HCV mono- infected and HCV/HIV co-infected recipients.
第 32 回日本エイズ学会学術集会・総会 2018.12.2-4
H．知的財産権の出願・登録状況（予定を含 む。）
１．特許取得 なし
２．実用新案登録 なし
３．その他 なし
