耐 性 に 関 す る 研 究
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(2) 万. 1272. 波. 忠. 三 37℃. Ⅰ. ガ ラス 器 内(in. vitro)に. 於 け る實 驗. 郎 生 理 食 塩 水 で 適 当 に 稀 釈 し4枚. ゼ で 濾 し た濾 液 を 約500r.p.m.で. のガ ー. 上 清 液 が澄. む ま で, 1m毎. に食 塩 水 を交 換 し なが ら,遠. 処 置 を うけ た 卵 よ り孵 化 脱 殼 せ しめ た 蛔 仔 虫,. 心 分 離 し た.こ. の 沈 査 に 多 数 の仔 虫 が い る.. そ れ 自体 種 々の 方法 で 薬 物 の作 用 を 経 験 し た. しか し,こ. 蛔 成 虫 の 当 該 薬 物 に 対 す る感 受 性 を 検 索 し,. 切 れ な い の と,脱 殼 前 又 は 途 中 の 卵 も含 ま れ. 尚 又 ガ マ大 腸 内 寄 生 線 虫 に 就 て 比 較 的 長 期 薬. る の で,後. 物 作 用 に よつ て 蒙 る抵 抗 性 の 変 化 の 有 無 を 検. 網 上 の脱 脂 綿 上 に上 述 の 沈 査 を お き,こ れ を. 索 し た.. 38〜39℃. 本 篇 に 於 て は 種 々 な る條 件 に 於 て 薬 物 の 前. の沈 査 に は 尚 他 の 腸 内 容 物 を除 き. に は 第1図. の 如 き簡 単 な装 置 の金. に2〜3h放. 置 す る と元 気 な蛔 仔 虫. の み が 生 理 食 塩 水 中 に游 出 す る こ とを 知 りこ. 實驗材料及び方法. れ を 遠 沈 し て 集 め た.. 使 用 薬 物 は4‑n‑hexylresorcinol 69℃. (H.R.),. m.. p. 68‑. 4‑n‑cyclohexyl‑6‑chlororesorcinol. m. p. 88‑90℃. (C.H.C.R.),. 4‑n‑octyl‑6‑chlo. roresorcinol m. p. 55‑57℃. (O.C.R.(Ⅰ)),. 及 び 同m.. (O.C.R.(Ⅱ))の. p. 45.5‑49.5℃. 4種 で あ る.. O.C.R.(Ⅱ)は. 同(Ⅰ)よ. り純. 度 は 低 い が 臨 床 効 果 は 著 し く大 で あ る.以. の 薬 物 は 以 降 の 研 究 に も同 じ も の が 使 田 さ れ た.名. 称 は 以 後(. )内. の 略 号 に よ る.. 蛔 虫 卵 の 採 集 と薬 物 前 処 置 作 用:糞 蛔 虫 卵 は 糞 便 を 水 道 水 に 溶 解 し,数. 第1図. 上. 薬 物 に 対 す る 蛔 仔 虫 の抵 抗 力 試 験 法:直 径 3mmの. 便内. 枚のガー. 蛔仔 虫分離装置. 白 金 耳 量 の仔 虫 含 有 沈 査 を 一 定 濃 度. の可検 薬 物 の ア カ シ ヤゴ ム同量加 生理食 塩水 乳 剤 の0.5c.c.中. で よ く攪 拌 し,こ. れ を凹み. ゼで 数 回濾 過 した濾 液 に大 量 の水道 水を加 え. 載 せ ガ ラ スに 満 た し,気 泡 を 含 ま な い よ うに. て 静 置 し,上. 覆 い ガ ラ ス をか け て 周 圍 を パ ラフインで 封. 液 が 清 澄 と な る ま で 約1時. 間毎. に換 水 して可 及 的爽 雑 物 を除 い た上 遠 心 した. じ, 37℃. 沈 査 を 用 い,そ. (80〜140×)し,仔. の 一定 量 に薬 物 の ア カ シ ヤゴ. ム 同 量 加 乳 剤 を 一 定 濃 度(0.1%)に 室 温 で24h作. 用 さ せ た の ち,滅. 回 洗 滌 除 薬 し た.蛔 よ り約1cmま. 菌 水道 水 で数. 虫 子 宮内 卵 は 子宮 分 岐点. で の 部 分 の も の を 用 い た.. 蛔 虫 卵 の 培 養,仔 離 法:種. 虫 の孵 化 脱 殼 及 び 仔 虫 分. の 孵 卵 器 中 で0.7%のFor. を 加 え 培 養 し た.培. 状 態 を 伏 見14)の み な か つ た.成 のpeptone‑法. 制 例は. 熟 卵 の 孵 化 脱 殼 は 始 め 中 井15) で 試 み た が,案. 外孵 化 率 が 少 く. 且 つ 脱 殼 の 時 間 が 一 定 し な い た め,被. 検仔虫. の 條 件 に 相 違 を 免 れ 難 い の で,約24h絶. 食. させ た マ ウスに成 熟 卵 を少 量 の食 パ ンに 混 じ て 与 え,約3h後. 小 腸 下 部 及 び 大 腸 上 部 よ り孵. 化 蛔 仔 虫 を 集 め た.こ れ に は,は. や が て こ の状 態 で 全 仔 虫 の 過 半 数 に 自発 運 動 が み られ な くな る と,別 に45℃. に調節 した. Walton‑氏 加 温 載 物 台 上 に 載 せ ガ ラ ス を お き,. じめ 腸 内 容 を. の 観 察 は2m. 以 内 と し た.以 上 の検 査 は30m毎 第1表. で 少 く と も6〜7h. に 亘 り活 溌 に 運 動 し, 17h及 23%及. に行つて. の如 き記 録 に 示 し た.以 上 の 條 件 で対. 照 食 塩 水 中 の 仔 虫 は37℃. 養 中 の 卵 の発 育. 方 法 で 検 べ た が,抑. 虫 の運 動 状 態 を 観 察 した.. な お 動 か な い も の を 数 え た.こ. 々 條 件 の 卵 を 浅 田13)の 素 焼 カ ワ ラ. ケ 法 で29‑30℃ malin水. 注 加 し,. の 顕 微 鏡 保 温 箱 内 で 定 時 的 に検 鏡. び45%,48hで. び24hで. は100%. 夫々. 45℃ 加 温 に. 対 す る反 応 を 停 止 し た. 薬 物 に 対 す る蛔 成 虫 の 抵 抗 力 試 験 法:こ れ に就 て は 別 に 既 報10)し た の と 全 く同 法 に よつ た の で,こ. ゝで は 省 略 す る.唯,本. 部 使 用 し たsantonin駆. 報 で は1. 除 蛔 虫 は 成 人0.1g×. 2日 用 量 で 採 取 し,他 の 蛔 虫 と同様 採 取 後 可 及 的 速 か に37℃. Bunge液. で 数 回 洗 滌 して飼.
(3) 蛔 虫 のAlkylresorcinol‑系. 養 し,可. 及 的 対 照 と同 時 に 且 つ 同 條 件 と な る. マ ガ 線 虫 のin. vitro生. に 武 田,峰. 下16)ら はRhabdias. R.(Ⅰ)に. びC.H.C.R.. 0.01%に. き るSpinicauda 先 ず そ のin. 如 く で,37℃ 第1表. に 於 て50%以. japonica. vitro生. Wifkie17)を. 中 等 大 の も の60條. を1群. 血 動 物 用 水 道 水Ringer‑液. もの. 道 水 中 では 生 存 日 下,溜. 水で は. の成 績 は 長 期 間 に亘 つ て. 薬物を前処 置 せ しめ る 目的 に対 して本 線 虫 が 頗 る好 都 合 な こ と を 示 し た.蛔. の は こ の 理 由 に よ る も の で あ る.試 を え ら ん だ.多. 験 メヂ ウ. 数 線 虫 の移 動. には駒 込 ピ ペ ッ トで 吸 引 し,細 れを は き 出 す 方 法 に よ り,又1匹. い金 網上 に こ づ つ の移 動. は 支持 棒 の先 に つ け た 細 軟 鋼 線 で す くい 上 げ た.自 発 運 動 の 有 無 は10℃. 註). 前 後 の室 温 で 判. 〓:運 ±:37℃. 虫 と のspecies. の 相 違 に か ゝわ ら ず 本 線 虫 の 実 験 を 附 加 し た. ム はRinger‑液. 対 照 は この 前 処 置 作 用 を ぬ い た. の過 半数 の死. の 場 合 の 約1/3以. 更 に 短 縮 し た).こ. に 対 す る 抵 抗 力.. い 場 合 は19〜23日. 要 し た(水. 数 はRinger‑液. 用卵. で は 長 い も の で33 存 し,そ. す る に13日(4〜18℃),長 (1〜14℃)を. 24h作. とす る数 群. 検 し た と こ ろ,冷. 〜36日(1〜18℃)生. R. 0.005%液. 長4〜. 液 を 交 新 し つ ゝ生 存 日数 を. (以 下 単 にRinger‑液)中. 動 極 活 溌,. 〓:中. 不 動. 等 度,. ‑:45℃. +:緩. 停止 した作 用時 間 は薬 物 前 処 置 作 用 群 では 1.5〜2hの. 間 で,対. お り,又45℃. 照 群 で2〜2.5hと. 加 温 刺 戟 に90%以. 上 が 不動. と な る 時 間 は 両 群 と も3〜3.5hの れ た.. なつ て. C.H.C.R.前. 間 と判 定 さ. 処 置 実 験 群 で は37℃. で 両 者 に 殆 ど 差 が み ら れ な か つ た.こ 成 績 は以 下 の 実 験 例 と と も に 一 覽. 載 物 台上 の凹 み のせ. ガ ラス上 の 温 水 中 に投 じ尚 且 つ 不 動 の もの を 死 とみ な した.. に 第2表 b.. 實 驗. に ま と め て 示 し た. 人 蛔 雌 虫 に 薬 物 を 前 処 置 作 用 した 場 合. 液 で24h飼. 薬 物 前 処 置 蛔 虫 卵 よ りえ た 蛔 仔 虫 の 当. 該薬 物 に対 す る抵 抗 力. 養 後,そ. R.(Ⅰ)0.1%乳. Resorcinol‑系駆 虫 薬 未 服 用 蛔 虫 患 者 の糞. 含 のBunge‑液 卵 を 各2条. の2條. 剤 に は5m,. 濃 度 乳 剤 に は10m浸. 蛔虫 卵 に薬 物 を前処 置作 用 した場 合. れ らの. できるよう. 開 腹 手 術 時 に 採 取 し た 蛔 雌 虫 を37℃. 成 績. 50. %不 動 時 間1.5〜2h,45℃ 90%不 動 時 間2.5 〜3h ,同 対 照 で は そ れ ぞ れ1.5〜2h,2.5〜3h. のは45℃. のWalton‑氏. 慢. 不 動. 定 し,軟 鋼 線 の は し で 軽 く圧 迫 して 動 か ぬ も. a.. の. よ り孵 化 し た 人 蛔 仔 虫 のO.C.. 用 い,. 存 力 を 検 し た.体. O.C.. 上 に 自発運 動 の. O.C.R.(Ⅰ)0.1%. は この うち 最 も多 数 採 取 で. に つ い て 毎 日1回. 1.. 対. 就 て の 成 績 を 例 示 す る と第1表. 駆 虫 薬 の 薬 理 学 的 試 験 材 料 と し試. 用 し て い る が,私. 6mmの. 存 力 と薬 物 に 対 す る. マ大 腸 に は 四 時 多 数 の 線 虫 の 寄 生. が み ら れ る.既 bufonisを. R.(Ⅰ)0.005%及. す る 抵 抗 力 を 既 述 の 方 法 で 試 験 し た.. 様 つ とめ た.. 抵 抗 性:ガ. 1273. 駆 虫 薬 に 対 す る耐 性 に 関 す る研 究. づ つ をO.C. C.H.C.R.同. 漬 し,而. で 更 に48h飼. Bunge‑. るの ち薬 物 不 養 し た 上,子. づ つ よ り採 集 し た.こ. 宮. の卵 を前記. 便 よ り既 述 の方 法 で 集 卵 し,こ れ にO.C.R.. の 方 法 で 培 養 し 孵 化 仔 虫 に つ い て,対. (Ⅰ)0.1%な. 卵 よ りの 仔 虫 との 抵 抗 力 比 較 を 行 つ た と こ ろ. らび にC.H.C.R.. 24h作 用 さ せ,こ. 0.1%乳. 剤を. の操 作 を ぬ い た 対 照 と と も. に100日 前 後 同 じ條 件 で 培 養 後,マ ウ ス の 腸 内 で脱殻 せ しめ た 仔 虫 に 就 て,そ. れ ぞ れO.C.. 第2表. 照 蛔虫. に 示 した 如 く何 れ の 薬 物 に 於 て も対 照. と の 間 に 抵 抗 力 の 顕 著 な 相 違 は み と め 難 い. 次 にO.C.R.(Ⅰ)1gを44日. の 間 隔 で2回.
(4) 万. 1274. 波. 忠. 服 用 し てな お完 全駆 虫 され なか つ た患 者 の最 後 の 服 薬 後45日 目 の糞 便 蛔 虫 卵 を孵 化 し た仔. 三. 郎. 糞便卵 よりえた仔虫に比べ抵抗力の増加 はみ とめ られなかつた(第2表).. 虫 に 就 て も検 し た が, resorcinol‑未服 薬 者 の. 第2表. 種 々の方法で薬物前処 置した蛔虫卵 より孵 化した蛔仔虫の 当該薬物 に対す る抵抗力. *. **. 2.. 何 れ もresorcinol‑. 剤 未 経 験 の 蛔 虫 患 者 よ り採 取. 分 離 し た もの を用 い た.. 卵 は糞便 よ り. 薬 物 の 前 処 置 作 用 を うけ た 蛔 成 虫 の 当. 該 薬 物 に対 す る 抵 抗 力 a.. (1) 豚 蛔 虫 に 就 て の 実 験. 宿 主 体 外 に 於 て薬 物 を 前 処 置 作 用 され. 第3表. た場合. O.C.R.(Ⅰ)及. びC.H.C.R.. 当 該 薬 物0.1%に. 豚 蛔 虫 をBunge‑液 in. vitro前. で24h飼. 養後 雌雄 同数. 処 置 豚 蛔 虫 の. 対 す る抵 抗 力. 0.02 % 註) 群 に よ り例 数 の 少 い の は 前 処 置 に よ り既 に 死滅 した もの を生 じた た めで あ る. O.C.R. の 同 条 件 で は24h後 全 部 生 30m前 処 置 で は24h以 内 に全 死 し た. これ に 反 し てC.H.C.R. C.H.C.R.の 方 がO.C.R. に 比 べ 著 し く致 死 時 間 が 短 存 して い る. 0.1%の 持 続 的 浸 績 で は. い の と対 比 して 上 の 現 象 は奇 怪 に み え るが, で あ ら う(Ⅱ の3本. 文 及 び第2図. 参 照). O.C.R.がC.H.C.R.. に比 べ遙か に難溶 なため.
(5) 蛔 虫 のAlkylresorcinol‑系. 駆 虫 薬 に 対 す る 耐 性 に 関 す る研 究. 1275. 体 長 分 布 の 近 似 した 元 気 の よ い6條 づ つ を1. ら前 処 置 に よ り致 死 時 間 の延 長 を み た もの な. 群 とす る12群 を え らび,第3表. く,対 照 と大 差 を み とめ な か つ た.. した如 くO.C.R.(Ⅰ)及. 前 処 置 欄 に示. びC.H.C.R.諸. b.. 濃 度 種 々時 間 の 前 処 置 作 用 を 群 別 に 施 し,除 薬 後 更 に72h飼. 宿 主 体 内 で 薬 物 を 前 処 置 作 用 させ た 場. 合. 育 し た の ち 各 当 該 薬 物 の0.1. (1). %乳 剤 に 対 す る 抵 抗 力 を 既 報10)の 方 法 で 検 べ た結 果 同 表 に 示 し た 成 績 を え た.即. O.C.R.(Ⅰ)頓. 用者 の 蛔虫. O.C.R.(Ⅰ)1gを44日. 間 隔 で2回. な お 蛔 虫 卵 の 排 出 を み た 患 者2名. 用以 下 の 前 処 置 量 の 場 合 は 対 照 と比 べ 抵 抗 力 に至 く相 違 が み られ ず,そ. れ以 上 の前処 置量. の場 合 に は 対 照 よ り も抵 抗 減 弱 し,致 死 時 間 の短 縮 が 認 め られ る. (2). Santonin駆. 7名 の 学 童 蛔 虫 患 者 にsantonin. 0 .08g. 1回. の うち 体 長. の な る べ く近 似 し た 元 気 な も の30條. につ き. 4〜5條. には そ. づ つ6群. れ ぞ れH.R. 2hの. と な し,内. 0.02%. 第1〜3群. 10m,. 30m及. 前 処 置 を 採 取 後24h及. に 亘 つ て 行 い,更. に24h飼. 目 にsantonin. 同 時 刻 にresorcinol‑剤. 用 いて. に 就 て,こ. れ と. 未 経 験 患 者 よ り同 様 に. を 対 照 と し て,当. 該 薬 物 の0.1. 剤 に 対 す る抵 抗 力 を 以 上 の 方 法 で 比 較 し. た.そ. の 結 果 は 第5表. の 如 く両 者 間 で 殆 ど 差. を 認 め ら れ な か つ た.. 第5表. O.C.R.(Ⅰ)標. 準 量2回. 服 用者. 及 び未経 験 者 の蛔 虫 の 当該薬 物. 後2回. 育 後0.05%. H.R.. で は0.02%. %乳. よ り最 後 の. 0.1×2を. 翌 日 ま で に 駆 除 し て え た10條. び0.01%. び48h前. に 対 す る 抵 抗 力 を 検 し た.第4群. 対 照 と し,更 に 第5群. 腹 薬 後47日. し て え た10條. 除 人 蛔 虫 に就 ての 実験. 投 与 し て 翌 日 正 午 ま で に え た44條. 頓 用 し,. ち 一定 作. (0.1%)に. 対 す る抵 抗 力 比 較. は これ ら の. H.R.. 2回. 前 処 置 操 作 後 の 生 存 力 を こ の操 作 を 施 さ な か つ た場 合(第6群)と 成 績 は第4表. 比 較 し て 参 考 と し た.. の 示 す 如 くで,前 項 の 場 合 と同. 様 の 結 果 を 認 め られ る. 第4表. H.R.. in vitro前. 処 置santonin 註). 駆 除 人 蛔 虫 の 同 薬 物0.05%に. これ ら の 蛔 虫 は そ の 大 さ か ら判 断 し, O. C.R.(Ⅰ)を2回. 対 す る抵 抗 力. 服 用 し た 当 時 よ り寄 生 し. て い た も の と 考 え られ る(浅 田18)参 照). (2). O.C.R.(Ⅱ)小. 量 反 覆 服 用者 の蛔 虫. O.C.R.(Ⅲ)50mgを2日. お き に 反 覆10回. 朝 空 腹 時 服 用 さ せ た5〜14才 服 用 日 よ り 約10日. 後,. 児 童 か ら最 後 の. santonin. 日 ま で に 駆 除 し え た 蛔 虫10條 期 にresorcinol‑剤 て え た11條. た.即. 開 腹 手 術 で 採 取 した 人 蛔 虫23條 に就 てO.C. R.(Ⅰ)及. びC.H.C.R.. 48h後 当 該 薬 物0.1%に. 0.1%. 5m前. 処 置.. 対 す る抵 抗 力 を 検 し. た が,こ の 場 合 も以 上 の 諸 実 験 と同 様,こ. れ. に つ い て,同. 翌 時. 未 経 験 者 よ り矢 張 同 様 に し. を 対 照 と し,同. 薬 物0.1%に. る 抵 抗 力 を 比 較 し た 結 果,第6表. (3) 手 術 採 取 人 蛔 虫 に 就 て の 実 験. 0.05×2で. 対す. の成績 を え. ち この 場 合 も両 者 間 に 抵 抗 力 の 差 異 を. 認 め られ な い. 以 上 本 章 の 実 験 成 績 か ら, in vitroで1〜2 回 種 々程 度 の 前 処 置 作 用 を 蒙 つ た 蛔 虫 は 当 該 薬 物 に 対 し て 抵 抗 力 を 増 大 す る とは 考 え 難 い..
(6) 1276. 万 第6表. O.C.R.(Ⅱ)小. 波. 忠. 三. 郎. 量 反 覆 服 用 者*. 及 び 未経 験 者蛔 虫 の当 該薬 物 (0.1%)に. 対 す る抵 抗 力 比 較. * これ らの 学 童 で は 反 覆 服 薬 中 に排 蟲 が 観 察 さ れ,又. 卵 数 の 漸 減 が み と め られ て い る.. 又 不 完 全 駆 虫 用 量 の2〜10回. 反 覆投 与 に よつ. 第2図. H.R.及. びO.C.R.(Ⅰ)のSpinicauda. japonica殺. て も腸 内 蛔 虫 の 抵 抗 性 は 著 変 を うけ な い こ と. 滅 効 果. T:LT100時. C:濃. 度. 間. が 知 られ る. 3.. 以 上 の 結 果 に も とず き340條. ガ マ線 虫 に就 て の 実 験. 1群60條. づ つ の 新 鮮 なSpinicauda. Wilkie17)に. 就 て室 温 で持続 的浸 漬 法 に よる時. 間‑死 亡 率 関 係 を, C.H.C.R.の こ ろ,薄. japonica. H.R.,. O.C.R.(Ⅰ)及. び. 各 諸 種 濃 度 に 就 て検 討 した と. に 便 利 なLT50. 抗力 判定試 験 に使 用 す るの (50%死. 亡 時 間)100m前. の 濃 度 を も と め る とH.R.. 1:7,000,. 線 虫 に つ い て第3図C.H.C.R.の た よ うに 毎 日所 定 前 処 置 濃 度 に1hづ. 1:5,000で. 1,000で. あ つ た が, O.C.R.で. 約8h,. 1:2,000で. 約12hと. 前 者 に 比 べ て 著 し く長 く,し. こ で,. の 効 果 を 濃 度‑時. 80條 を抜 き とつ て 前 記 濃 度 でLT50を. 後. つ ゝあ る対 照 群 か らの 抜 き と り と抵 抗 力 を比 較 し ゝみ た.. C.H.. 測 り難. の 如 く な り, O.C.R.の り も 強 く,且. 合 物 に 就 て は 検 討 の 上1:300,000. つ. に 同 様 に し て 多 数 群 に つ い て2〜14℃ 薬 物 を 作 用 し,対. 室温. 間前 後. 亡 率 附 近 を 示 す 薬 物 濃 度 を 求 めH.. R. 1:50,000, R,(Ⅰ)1:30,000前. (各 群340條)→ 第3図. 経 過 日数(3‑18℃). C.H.C.R.. 1:50,000を17回(1日1. 回1h宛)作. 用 させ た ガ マ線 虫 の 同 薬. 物1:5,000に と の 比 較(第7表. 対 す る 抵 抗 力,対. 照. 実 験 番 号3). 照 に比 べ著 し. く 急 激 に 死 亡 率 を 高 め る こ と な く2週 で50%死. (LT50. 抵 抗 力 試 験 濃 度 に 撰 ん だ .次. で 毎 日1h宛. 対 する抵 抗 力比 較,各 群30條). な り,. 濃 度 の 変 化 に 鋭 敏 に な る こ とが 判 つ た の で 本. 後)を. 1:5000に. は1:. O.C.R.(Ⅰ)とH.R.. 効 果 は 稀 濃 度 の 場 合H.R.よ. =50h前. 測 定 し.. 間 関 係 に つ い て詳 細 に 比 較. し て み た 結 果,第2図. 化. つ浸 漬. か も これ ら の 濃. 度 で は 時 間 的 関 係 か ら 正 し いLT50が く思 わ れ た.そ. 例 に示 し. 作 用 し つ ゝ適 当 な 時 期 に そ の 中 に 元 気 な30〜. (C.H.C.R.. C.R.. とす る. これ と竝 行 的 に 薬 物 前 処 置 を 行 わ ず に飼 養 し. い 濃 度 で は 何 れ も ほ ゞsigmoid曲. 線 が え ら れ た.抵. を1群. これ らの実験成績は第7表 に とりまとめて 示 したが,何 れの場 合に於て もこれ らの長期. O.C.. 前処置に よつて も線虫 の当該薬物に対する抵. 後 で あ る こ と を 知 つ た.. 抗力が対照に比 べ減弱す る例はあつて も増大. C.H.C.R.. 1:30,000,.
(7) 蛔 虫 のAlkylresorcinol‑系. 第7表. 稀 濃 度 毎 日1hづ Spinicauda. *. van. den. Waerden法. つ 反 覆 前 処 置 作 用(in. japonicaの. vitro)を. うけ た. 当 該 薬 物 に 対 す る抵 抗 力. に よ る. 3). す る如 き現 象 を み とめ られ る もの は な い.. O.C.R.(Ⅰ)及. 2.5〜10m,. 小 1). 1277. 駆 虫 薬 に 対 す る耐 性 に 関 す る 研 究. 括. Alkylresorcinol未. 0.01%. びC.H.C.R. 2h, 0.02%. 0.1%. 30mのin. 前 処 置 を う け た 豚 蛔 虫 は72h後,当. 服 用 者 糞 便 よ り採 取. た い し,こ. vitro. 該薬物に. の 前 処 置 を うけ な い 蛔 虫 と 同 程 度. した 蛔 虫 卵 にO.C.R.(Ⅰ)0.1%,C.H.C.. 又 は そ れ 以 下 の 抵 抗 力 を 示 し た.santonin駆. R. 0.1%. 除 人 蛔 虫,手. 24h作. 用 後,培. 養孵 化 し た 仔 虫 は. 対照仔虫 に比 べ て当該 薬 物 に対 す る抵抗 力 を. H.R.. 増 加 し て い な い.. れ ぞ れ2回. 2). 人 蛔 雌 虫 に0.1%. C.H.C.R.. 5〜10m作. O.C.R.(Ⅰ)又 用 し た48h後. は. の子宮 卵. 子 を 培 養 孵 化 し た 仔 虫 の 抵 抗 力 は 対 照仔 虫 に 比 べ 相 違 を 認 め 難 い.. O.C.R.(Ⅰ)2回. 服薬. 者 よ りえ た 糞 便 内 卵 子 よ りの 孵 化 仔 虫 に 就 て も同 様 で あ る.. 0.01%. の 場 合H.R.. 術 採 取 人 蛔 虫 に 就 て,以 2h. 2回,. 0.02%. 30mそ. 前 処 置 に 就 て も 同 様 で あ つ た.こ 0.02%. 30m. 2回 前 処 置 蛔 虫 の. 生 存 日数 は 対 照 と 同 様 平 均14日 4). 10m,. 上 の 他,. O.C.R.(Ⅰ)1gを2回. で あ つ た. 服用患 者 よ り. 47日 後,又O.C.R.(Ⅱ)50mgを10回(2 日 お き)服 santonin駆. 用 し た 患 者 よ り10日 後,そ 除 に よ り採 取. れ ぞれ. した 蛔 虫 に つ き 当 該.
(8) 1278. 万. 薬 物 に 対 す る 抵 抗 力 を 検 す る に,. 波. alkylres.未. in vitro培. C.H.C.R.,. 犬 に 就 て の 実 験:蛔 〜4 .8kg)を1頭. O.C.R.(Ⅰ). の 僅 か に 生 存 力 を 障 碍 す る 濃 度 を 毎 日1定 間 づ つ 作 用 せ し め,. 7〜17回. 郎. 例 を 除 い た 実 験 数 値 を(. 養 せ る ガ マ 線 虫Spinicauda. japonicaにH.R.,. 三. 物 の 効 果 を 正 し く評 価 し難 い の で,こ. 服 用 者 蛔 虫 と 相 違 を 認 め な い. 5). 忠. の 後,そ. 時. の当 該. 養 い 約4週. れ らの. )内 に 別 記 した.. 虫 罹 患 仔 犬12頭(1.5. 宛 分 散 隔 離 し,炊. 煮飼 料 で. 間 に 亘 つ て 自 然 排 虫 数 を毎 日観 察. した と こ ろ,5頭. に 於 て1頭. の 最 大5條,総. 薬 物 に 対 す る抵 抗 力 を 検 す る に対 照 と の 間 に. 数14條 の 排 虫 が み ら れ た.薬. 有 意 の 差 を 認 め ら れ な い.. に は 下 記 実 験 に よつ て 撰 定 した 用 量 を 約2g. 物 の前処 置投与. の 食 パ ン に つ ゝみ 早 朝 空 腹 時 に 下 記 の如 く与 Ⅲ. 生 体 内(in. vlvo)動. 物實驗. え,効 果 判 定 用 量 は トラガ ン ト同 量 加1%乳. 本篇では生体内の場 合に就て検討す るため ガ マ及び仔犬 を用い,反 覆投薬 前処置がその. 剤 をNelaton‑カ. 駆 虫効果 の上に如何なる影響 を与 うるやを実. 観察 し,屠 殺 後 腸 内 存 虫 数(R),そ. 与 した.し. 数(K)と. 實驗材料及び方法 ガ マ に 就 て の 実 験:10〜12月 使 用 ガ マ体 重100〜300g,腹 水 を 容 れ た 深 さ18cm広 電 池 用 ガ ラ ス容 器(金. 間 に 施 行, の浸 た る 程 度 の. さ11×17cm大. に認 め た 程 度 で あつ. 用 した ガ マ消 化 管 内 に は 前 実 験 に 用 japonica. Wilkieの. 他 に比 較. 的 少 数 で は あ つ た が,な. お 別 種 の 線 虫2,3種. (Cosmocercoides. Wilkie,. pulcher. insulae. Morishita,. gutiと. 推 定)が. Cosmocerca. た.糞. 便 中 の 虫 卵 数 はStoll‑法. し た.本. japonica. あ る.. 實 1. a.. 驗. 成 績. ガ マに 就 て の 実 験 C.H.C.R.及. びO.C.R.(Ⅰ)の. ガ マ. 線 虫 に 対 す る駆 虫 効 果 体 重115〜290g,24匹 き2〜5例. の ガ マ(1薬. 宛)に,こ. れ ら の 薬 物 の50,100,. び400mg/kg用. は600mg/kgを. 量 につ. 量 を 更 にC.H.C.R.で. カ テ ー テ ル で 胃 内 投 与 し,以. Yama. の実 験 で は. こ れ ら の も の を 区 別 せ ず に 扱 つ た.前. に よつ て計 算. 実 験 の 使 用 薬 物 は 前 報 の 中C.H.C.. R.とO.C.R.(Ⅰ)で. 200及. Oswaldocruzia. 認 め ら れ た が,こ. 虫率 を求 め. 前 処 置 期 間 中 毎 日 の排 虫 数 を も観 察 し. 宛の. つ ゝ自 然 排 虫 を み る に7日 間 の 観 察 で 最 少1,. い たSpinicauda. か ら E+R. の蓄. 網 蓋 つ き)に1匹. の 排 虫 を5例. ×100=駆. の中死虫. た.尚. ガ マ を お き,先 ず15匹 に 就 て 毎 日 水 を 交 換 し. た.使. か る の ち5日 間 の排 虫 数(E)を E+K/. 験検索 した.. 最 大3條. テ ー テ ル で 朝 空 腹 時 に 経 胃投. 処 置及. 後7日. 間 排 虫 観 察 の の ち 屠 殺 し て腸 内 を検 し. た.そ. の 結 果 はO.C.R.(Ⅰ)で. は50mg/kg. で は 殆 ど 効 果 を 認 め ら れ ぬ が200mg/kg以 び 効 果 判 定 用 量 の 投 薬 は 用 量 に 応 じ1,5及 10%濃. び. 度 に ア カ シ ヤ ゴ ム 同 量 加 乳 剤 を 作 り注. 射 器 でNelaton‑カ 入 し た.最. テ ーテ ル を 介 して 胃 内 に 送. 後 の 効 果 判 定 に は 投 薬 後4日. 於 け る 総 排 虫 数(E),5日 管 内 残 存 虫 数(R),そ E/. 間に. 目 剖 検 に よ り消 化 の 中 死 虫 数(K)を E+K. 検. 排 虫 率, / E+R. ×100を 駆. 虫 率 と し て 効 果 の 標 示 と し た.か. ゝる 方 法 に. べ,. E+R. ×100を. よ る投 薬 後 数 時 間 〜3日(翌. 日最 多)内. に薬. で は90%以 C.R.で か に23%の. 上 の 駆 虫 率 を え た.し は 意 外 に 効 果 低 く,. か し, C.H.. 200mg/kgで. 僅. 低 い 駆 虫 率 に 過 ぎ な か つ た.恐. く 胃 内 薬 物 残 存,嘔. ら. 吐 の 例 が 多 い所 見 か ら み. て薬 物 の寄 生 虫へ の到 達 が行 わ れなか つた も の と 推 考 さ れ る.こ. の 結 果 か ら み て,本. に はC.H.C.R.よ. り もO.C.R.の. 当 で あ る こ と,前. 実験. 方が適. 処 置 に は著 効 を み な い 最 大. 量 と し て50mg/kg,効. 果 判 定 量 に は300mg/kg. 物 を 嘔 吐 す る も の が あ つ た.又 剖 検 時 胃 内 に. を 適 当 で あ ら う と考 え ら れ た.尚,排. 白 色 の凝 固物 としてな お 一部 胃内 に薬 物 の残. は そ の 全 排 虫 数 の90%が. 存 す る例 も認 め られ た.こ. ら れ る こ とが 判 つ た.. れ ら の場 合 服 用 薬. 上. 投 薬 後4日. 虫例 で までにみ.
(9) 蛔 虫 のAlkylresorcinol‑系. b.. O.C.R.(Ⅰ)前. 処 置 ガ マ に 対 す る同 薬. れ を 含 まぬ 乳 剤 を 与 え た.而 マは 最 後 の 前 処 置 後10日. 物 の駆 虫 効 果 130〜220gガ. 1279. 駆 虫 薬 に 対 す る耐 性 に 関 す る研 究. マ34匹 を5群(A‑E)に. 区分. O.C.R.(Ⅰ)を. し て これ ら の ガ. 目に300mg/kgの. 経 胃投 与 し4日 間 の 排 虫 観 察. し, A群 に は 効 果 判 定 量 の 投 薬10日 前 に 前 記. 後 屠 殺 し た.実 験 成 績 は 第8表. 前 処 置 量50mg/kgを. 経 胃投 与 し, B群 は 同. 確 実 に薬 物 が 作 用 した と 判 定 さ れ る実 験 例 に. 日に薬 物 不 含 の 同 乳 剤 を 投 与 しそ の 対 照 と し. 就 て み る と前 処 置 投 与 群 に 於 け る薬 物 の 駆 虫. た. C群 は6日 お き に2回 上 の 前 処 置 投 与 を. 効 果 は 何 れ も対 照 群 に 比 べ 遜 色 な く,の み な. 行 い, D群 は6日. らず,対. E群 はD群. お き に3回. 同 じ く前 処 置 し,. の対 照 と しD群 の 薬 物 の 代 りに そ. 第8表. O.C.R,前. 処 置(50mg/kg)ガ. 註) 括 孤 内 の 数 字 は 薬 物 の 嘔 吐,又. 2. a.. C.H.C.R.. 認 め られ る. 駆 虫 効果. は 胃 内 残 存 の み られ た 例 を 除 い た もの. 量 で も反 覆 投 与 の 場 合蛔 虫 の残 存す る限 り排. 犬 蛔 虫 に 対 す る駆 除 効 果. 25mg及. 照 群 に比 べ 良 好 の 数 値 を 示 す 傾 向 が. マ に 対 す る 同 薬 物(300mg/kg)の. 仔 犬 に就 て の実 験 C.H.C.R.の. び50mg/kgを. トラガ. 虫 が 断 続 的 に 相 当 長 期 に 亘 つ て み られ た.全 例 を 通 算 し て み る と4〜6回 目投 与 即 ち18日 迄. ン ト乳 剤 と し て 各 々5頭. 宛 の罹 患 仔 犬 に 朝 空. に(各 例 合計25〜60mg/kg,平. 腹 時1回. 間 絶 食 せ し め,. 全 体 の81.4%の. 投 与 し,後4時. に み る よ うに. 5日. 均50.2mg/kg). 條 数 が 排 出 され て い る.し か. 間 の排 虫 観 察 後 屠 殺 剖 検 に よ つ て 腸 内 を 検 し. し尚 そ の 後 も残 存蛔 虫 は 続 い て排 出 さ れ, 30. た.こ. 日 を 過 ぎ て尚2例. の 実 験 成 績 に よ れ ば25mg/kgで. 51%,50mg/kgで E+K/. (. E+R. は100%の. )を 認 め た.こ. × 100. 判 定 量 と し て50mg/kgを b.. C.H.C.R.の. の 効 果,な. 平均. 顕 著 な駆 虫率. の 成 績 に よ り効 果. 小 量 を 反 覆 投 与 した 場 合. ら び に か ゝる 前 処 置 後 の 駆 虫 効 果. 5〜10mg/kgを 腹 時投 与(以. に本薬物結 晶. 小 量 の パ ン に つ ゝん で 早 朝 空 後4hは. 日お きに5〜14回. 定 駆 虫 が 行 わ れ る ま で に は 全 蛔 虫 の92%が 虫 され 又8例. 中5例. 食 餌 を 与 え な い)を2. に 亘 つ て 繰 り返 し,そ の 間. 50mg/kgの. 駆. の犬 で は完 全 に腸 内 蛔虫. の 排 出 が 終 つ て い る.そ. 撰 定 し た.. 卵 数 計 算 を 行 つ た 仔 犬8頭. に 排 虫 が み られ て お り,判. し て残 りの3例. では. 投 与 に よ り1例 完 全 駆 虫,他2例. で は 各 々1條 づ つ の ♂が 小 腸 中部 に な お 生 き て残 存 した.こ 虫113條. の2條. の 僅 か1.77%に. は本 実 験 に於 け る全蛔 当 るが 一 応 問 題 に な. る もの で あ ら う.尚 前 処 置 全 量50m/kgま で 平 均38mg/kgの. 投 与 日 まで の 排 虫 数 よ り. 毎 日の排 虫 数 を 検 し又 時 々糞 便 卵 数 の 計 算 を. 駆 虫 率 を 計 算 す る と平 均81.3%で. 行 つ た.そ. 用 量 の 効 果 に は な お 数 日 の排 虫 を も含 む べ き. して 最 後 の 服 薬 後16日 目に 前 実 験. で 判 明 した 完 全 駆 虫 用 量50mg/kgを. 前 回の. あ る.こ の. 筈 で あ る か ら実 際 は 更 に 高 率 の も の と考 え ら. 場 合 と同 様 の 方 法 で 乳 剤 と し て投 与 し,更 に. れ る.即 ち1回. 5日 間 排 虫 観 察 の の ち 剖 検 し腸 内 を 検 し た.. よ り数 回 に 分 割 投 与 す る場 合 に も そ れ に 近 い. その成 績 は第9表. 効 果 が え られ る こ とが うか ゞわ れ る の は 注 意. の 示 す 如 くで,か. よ うな 少. 完 全 駆 虫 用 量 を適 当 な 方 法 に.
(10) 万. 1280. 波. 第9表. 忠. 註). ↑:5〜10mg/kg投. 与.. ◎:50mg/kg投. 与. た が,残. びO.C.R.(Ⅰ)の. C.H.C.R.で. は50mg/kgで. 殆 ど 無 効,. 50mg/kg. 1回 又 は6日. 投 与 し10日. 200mg/kg以. 上で. O.C.R.(Ⅰ). 間 隔 で2〜3回. 後300mg/kg投. 吐. O.C.R.(Ⅰ)で. 上 の 駆 虫 率 を 示 し た.. 前処 置. 与 の効果 を み る. に 何 れ も 対 照 よ り 優 れ た. 2). 罹 患 仔 犬8頭 を5〜14回(2日. 51%,. 50mg/kg. にC.H.C.R お き)反. 蛔 虫 の92%が 駆 除 され. り の2頭 で は50mg/kg投. 与により. づ つ 駆 除 さ れ な い 蛔 虫 を 認 め た. Ⅲ. 臨 床 的 研 究. 更に この問題 を人体内寄生状態にある蛔虫 に就 て詳細に検討すべ く以下 の実験を行つた.. 實驗材料及び方法 人体駆虫実験 に よる正確 な薬物の効果判定 に は 既 に 論 議18,19,20)さ れ て い る 如 く 被 検 者. 仔 犬 蛔 虫 に 対 す るC.H.C.R.の. 果 は25mg/kg. 各1條. 完 全 駆 虫,全. 効果. は 胃 内 残 存,嘔. 例 多 く 判 定 困 難 で あ つ た が,. 90%以. み で5頭. 括. ガ マ 消 化 管 内 寄 生 線 虫 に 対 す る経 胃投. を み る に,. 小 量 を 反 覆 投 与 し た の ち,. ね 停 止 す る こ とな く排 虫 が つ ゞき,前 処 置 の. 小. 与 のC.H.C.R.及. 郎. 犬 にC.H.C.R.の. す べ き所 見 で あ る.. 1). 三. 100%で. 駆 虫効. の行動 を完全 に拘束 し難いために種 々の困難. あ つ た.. が伴 う.こ のために生ず る支障を可及的避け. 1回5‑10mg/kg 覆 投 与 す る に,概. るためには被検者 が駆虫を望み且つ実験計画 の遂行 に対 し充分協力的であ ることが必要で.
(11) 蛔 虫 のAlkylresorcinol‑系. 駆 虫 薬 に対 す る 耐 性 に 関 す る 研 究. 1281. 同薬物の完全駆 虫量 を投与 した る場 合の蛔虫駆除効果. あ る.本 実 験 は2ケ れ た が,. 所 の被 検 者 群 に就 て行 わ. 1つ は 従 来 わ が 教 室 の 度 々 の 駆 虫 実. 験 に 経 験 あ る少 年 の丘(岡 童 收 容 所)で. 山 市 郊 外 の 養護 児. こ の 点 理 想 的 の條 件 に あ り,被. 検 者 と同 じ寮 に 合 宿 し て,投 排 便(排 虫)検. 薬 及 び そ の後 の. 査 に 充 分 正 確 を期 し え た.他. せ,そ. の 都 度,又. ー ト又 は ゼ ラ チ ン カ プ セ ル 剤 と し 水 で 嚥 下 せ し め,服. 薬 後4hは. を 禁 じ た.使. そ の近 隣 農 家 の 蛔 虫 罹 患 者 達 で 概 ね 積 極 的 協. の2種. 力 を うる こ とが 出 来 た が,何. 才0.1g×. す よ う努 め た.駆. 虫 効 果 判 定 はStoll‑氏 卵 数. 計 算 法(前E.P.G.検 内,後E.P.G.は. 査 は 投 薬 前1週. 服 薬 後 約3週. 計 算 法 を併 用 し た.排. 用 薬 物 はC.H.C.R.. びO.C.R.(Ⅱ).m. で,以. m. p. 88〜 p. 45.5〜49.5℃. 下 標 準 量 と 呼 ぶ の は 数 え 年4〜7. 年 令,. 8〜12才0.8g,13才. の 基 準 用 量 で あ る が, 4〜7才 も の で は0.1g×(年. 以 上1.0g で は発 育 の よい. 令+1)を. 用 い た.. 間以. 實 驗. 間 目)及 び排 虫. 虫 計 算 は 予 め 個 々に 配. 布 した ア ル マ イ ト容 器(小 服薬 後7〜10日. 分 資 料 の正確 を期. 食 物 の攝 取 を控 え しめ 又. 当 日中 ア ル コ ール 性 飲 料 な らび に 油 脂 性 食 物. 90℃,及. お 周到 の注 意 を 怠 らず,充. 査 した.服. 薬 は 何 れ の 場 合 も早 期 空 腹 時 所 定 量 を オ ブ ラ. の被 検 者 群 は 県 下 吉 永 町 に あ る私 の 自 宅 及 び. れ の 場 合 に もな. は 毎 日 巡 廻,調. 型 洗 面 器 代 用)に. 間 の 排 便 を の こ りな く採 取 さ. 1.. 標 準 量 の1/3量. 成 績 を小数 回 前処 置投 与 の. 場 合 薬 物 はC.H.C.R.を. 使 用.. 44名(8〜17.
(12) 万. 1282. 才) の 養 護 学 童 を10〜12名 を1群 A‑Dに. 分 ち, A群 に は2日. を2回,. 波. 忠. とす る4群. 郎. 標 準 量 の 効 果 判 定 は 卵 数 計 算 の 他 に10日 間 の. お き に1/3標 準 量. B群 に は1/3標 準 量 を1回. 三. 投 与 し何. 合宿 で 全 排 虫 数 を も検 した が,前 処 置 投 与 の 効果 は 標 準 量 投 与 直 前 のE.P.G.検. 査 に よつ. れ も2週 間 後 に 標 準 量 を投 与 した. C群 は1/3. た.こ れ ら の 成 績 を 総 括 的 に 表 示 す る と第10. 標 準 量1回. 表 の 如 くで あ る.. 投 与 後1週. 間 目 に 標 準 量 を 与 え,. D群 は 対 照 と して 標 準 量 の み の 効 果 を み た. 第10表. 註). S.D.:標. C.H.C.R.の. こ の 成 績 に よ る と前 処 置 投 与 に よつ て既 に 前 処 置 の 同 薬 物 標 準 量 の駆 虫 効 果. 準 量. 卵 減 率 の 上 に あ る程 度 の 効 果 が 認 め られ,特. 排 便 を 検 査 し,服 薬3週. に2回 投 与 の 行 わ れ たA群. に よ り,な お 虫 卵 を 認 む る もの に再 び 第1回. 転 を み て い る.こ. では約 半 数 が 卵陰. の 前 処 置 投 薬 後1〜2週 間 目. の 卵 数 を 前E.P.G.と. し て各 標 準 量 の 効 果 を. 判 定 す る と,前 処 置 群 で は 対 照 群(D)に. 比. と同 じ服 薬 を 行 わ せ,更 間 後E.P.G.検. に1週 間 捕 虫,. 3週. 査 に よ り虫 卵 陽 性 の もの に第. 3回 目 の 投 薬 を行 つ た.こ. べ 卵 減 率 は や ゝ低 い 結 果 が み られ る.又A群. 11表 に 例 別,第12表. で は 卵 消 夫 者 率 もや ゝ落 ち て い る.し か し,. め て 示 した.. この 場 合 基 準 とな つ た 前E.P.G.は. 間 後 検 卵(E.P.G.). の 実 験 の成 績 は第. に 服 薬 回 の成 績 を ま と. 前処置. 服 薬 回 数 と と もに 矢 張 卵 数 は 漸 減 し,卵 消. 投 与 後 わ ず か1〜2週 間 で あ る か ら,駆 除 さ れ. 失 者 が 増 加 し て い る.各 回 別 の 効 果 を み るに. て い な い 蛔 虫 の 産 卵 抑 制21)に よ る過 少 値 が 示. 第2,第3回. さ れ て い る可 能 性 が あ る の で,こ. い が,個. 虫 効 果 の 低 下 を 断 定 し難 い.の 方B,C両. れ だ け で駆. み な らず,一. 群 で は 卵 消 失 者 率 はD群. に 劣 らず,. の 成 績 は 集 計 卵 減 率 で は よ くな 人 平 均 卵 減 率 は 著 しい ち が い を みな. い.排 虫 者 率 も近 似 し て い る.の み な らず, 卵 消 失 者 率 は 後 回 ほ ど良 くな つ て い る.被 検. 又 排 虫 者 率 は 前 処 置 群 で は 対 照 群 よ り も良 好. 者 の平 均E.P.G.が. の 成 績 が み られ る.更 に 前 処 置 及 び 標 準 量 の. た め と考 え られ るが,こ. 綜 合効 果 を み る と何 れ も対 照 と比 べ 毫 も遜 色. の 減 少 に も窺 わ れ る.尚 注 意 さ れ る の は 前 回. が み られ な い.. に排 虫 な き か 又 は 少 い も の が 後 回 に そ れ よ り. 2.. 標 準 量 を3週. 間 間 隔 で 繰 返 し投 与 の場. 合. C.R.(Ⅱ)の. 永 町)に 規 定 方 法 でO.. 標 準 量 を 投 与 し,以. 後7日. 間の. の こ とは平 均 排 虫 数. 多 く排 虫 して い る例 の若 干 み られ る 事実 で あ る.こ. 14名 の被 検 者(吉. の ち ほ ど 減 少 して い る. の 知 見 は 標 準 量3週. 間毎 の反覆駆 虫に. よ つ て 少 く と も3回 ま で は 効 果 に 漸 減 を み な い こ とを 示 し て い る..
(13) 蛔 虫 のAlkylresorcinol‑系. O.C.R.(Ⅱ)標. 第11表. 註). 準 量 反 覆 投 与 に よ る駆 虫 効 果. ※ 第3回 目服 薬 せ す ? 排 虫の観察 不 正確. 第12表. 3.. 1283. 駆 虫薬 に対 す る耐性 に関 す る研 究. 標 準 量 の1/10〜1/8量. 仝. 上. を長 く反 覆 投 与. の場 合. 各. 回. 別. 効. 果. の 服 薬 後15日 目 に 標 準 用 量 を投 与 し,そ の 効 果 を排 虫 及 び3週. 前 篇 で は 犬 にC.H.C.R.の. 小量 を反覆 投. 検 した.そ. 間 後 の 検 便 に よつ て 入 念 に. の 成 績 は 第13表. に 示 し た 如 くで,. 与 す る場 合長 期 間 に 亘 つ て排 虫 が 断 続 的 に み. 犬 に 於 け るC.H.C.R.の. られ る こ と,及 び か ゝる 小 量 多 数 回 の 前 処 置. 長 時 日に 亘 つ て 断 続 的 排 虫 が み られ,卵. 投 与 後 に 於 て も普 通 用 量 の よ く奏 効 す る事 実. 概 ね 逐 次 減 少 し て ゆ き,標 準 量 投 与 前(前. を明 らか に した が,本. 置 回 数8〜14回)に. 実 験 で は 人体 内 蛔虫 に. 場 合 と全 く同 様 に 数 も 処. 既 に5名 陰 転 を 示 した.. 就 て もか ゝ る事 実 が 立 証 で き る か 否 か を 検 討. 而 し て 尚 虫 卵 を 認 め た1例. した.人 体 に於 け る この 種 実 験 は 被 検 者 に も. 條 を排 出 し,全 被 検 者 と も 更 に3週 間 後 の 検. 非 常 な 忍 耐 を 要 す る の で,長. 便 に よ り卵 を 認 め な か つ た.標. る よ う私 の 家 族3名 3名(何. 期 実 験 に堪 え う. 及 び 熱 心 な 近 隣 の被 検 者. れ も小 児)に. と ゞめ た.こ. 虫患 者 にO.C.R.(Ⅱ)75〜100mgを オブ ラ ー トで 内 服 させ(そ て食 事),そ の 服 薬 を2日 14〜17回 に 及 ん だ.そ. 出 さ れ た8條. も標 準 量 に よ り8. 準 量 に よ り排. は 第13表 に 附 記 した 体 長 よ りみ. れ らの蛔. て18)そ の 殆 ど が14回. 朝 空 腹時. 作 用 を 蒙 つ て お る もの とみ ら れ る.. の あ と3〜4hを. の 前 処 置O.C.R.の. 経. 尚 本 実 験 に 於 て も前 処 置 投 与 の 標 準 量 に 相. お き に く りか え し. 当 す る 用 量 投 与 完 了 時 の 駆 虫 率 を み る に37.5 〜100 .0%平 均74.1%と な つ て お り,効 果 が. の間 毎 日の排 虫 を厳 重. に検 し,且 つ 定 期 的 に 卵 数 計 算 を 行 い,最. 後. 更 に 数 日 に及 ぶ とす れ ば 一 層 高 率 とな る こ と.
(14) 1284. 万. 波. 忠. 第13表. 註). ↑:少. 量 の投 与. *:♂3. (21cm. **:全. ◎:標. 三. 郎 O.C.R.(Ⅱ)の. 小 量 反 覆 投 与 及 び. 準 量 投 与. ,11cm,15cm).♀5. (14cm,15cm,18cm,20cm,28cm). 部 不 受 精 卵. が 予 想 さ れ る の で,副. 作 用 を 避 け う る(分 割. 投 与 量 で 副 作 用 を 訴 え た も の な し)効 果 的 投 与 法 と し て 示 唆 す る と ころ が 多 い.別. に4名. 卵 消 失 者 率 は 大 差 を 示 さず,結. 3回 以 内 で は 効 果 の 減 少 を 認 め られ な い. 3). 6名 の 被 検 者 にO.C.R.(Ⅱ)の. の 児 童 に つ き3週 間 の 排 便 を 検 し た が 自 然 排. 量 の1/10〜1/8を3日. 虫 は1條. 内5名8〜14回. も認 め な か つ た.. 小 1). 学 童44名. 毎 に 反 覆 投 与 した 結 果. で 卵 陰 転 し,の こ り1名 は14. 分 割 用 量 で は 副作 用 を訴 え た も の は な い.. に つ きC.H.C.R.の1/3標. 総 括及 び考 察. 前 処 置 投 与 し,. 間 後 の 標 準 量 の 効 果 を 対 照 と比 較 す る. に 特 に遜 色 を 認 め 難 い. 2). 標準. 回 前 処 置 後 標 準 量 で 排 虫 し卵 陰 転 した.こ の. 括. 準 量(完 不 全 駆 虫 量)を1〜2回 1‑2週. 局 反覆投与 は. 化 学療 法 の 直 面 す る 重 要 問 題 は寄 生 体 の所 謂 薬 物 耐 性(drug. 14名 の被 検 者 にO.C.R.(Ⅱ)標. 準量. (drug. fastness)或. resistance)の. は薬 物 抵 抗性. 現 象 で あ る.. を 与 え3週 間 後卵 陽 性 の もの に 再 び 同 量 を 投. 究 所(1907)に. 与 し,更 に3週. 初 め て こ の 問 題 が 取 り あ げ ら れ,再. Ehrlich‑研. 間 後 卵 陽 性 の も の に3度. 目の. 於 てTrypanosomaに. 対 して 来Spiro. 同 量 を投 与 し,各 回 に 於 け る駆 虫 効 果 を 比 較. chaetae,. し た 結 果,卵. 関 す る 検 討 が な さ れ た が22,23),近. 年 化学 療 法. の 進 展 に 伴 い 一 般 細 菌,. 至 は 昆 虫24). 消 失 者 率 は 後 回 ほ ど 高 く,平 均. 排 虫 数 は 後 回 ほ ど少 か つ た が,排. 虫者 率 及 び. Malaria原. 虫 に 就 て も多 くの 薬 物 に. virus乃.
(15) 蛔 虫 のAlkylresorcinol‑系. 駆 虫 薬 に 対 す る 耐 性 に 関 す る研 究. 1285. そ の後 の 同薬 物 標 準 量 の駆 虫 効果. に対 す る問 題 に ま で 急 速 に 発 展 し,就 類 のsulfonamides及. 中細 菌. 当 古 く よ り聞 くが 真 の 意 味 の 耐 性 が 存 在 す る. び 多 数 の抗 生 物 質 に対. か 否 か に就 て は 未 だ これ を 批 判 す る に 足 る実. す る耐 性 獲 得 現 象 の 出 現 は 最 近 そ の 影 響 の広. 験 的 根 拠 に 乏 し い.赤. 汎 さに於 て 嘗 て な い 重 大 関 心 事 とな つ た.併. 〜0 .1gを. し,一 面1947年. め ら れ な か つ た と い う.近. 来 こ れ を 動 機 と し本 問 題 を. るalkylres.‑剤. つ ゝあ る の も事 実 で あ つ て,殊. で あ る.. に比 し容 易 に継 代 培 養 の 可 能 な 点 は 細 菌 耐 薬. 年,利. 用 され てい. に就 て も こ の 問 題 は 疑 問 の ま ゝ. 以 上 の 成 績 に よ る とin. vitroでH.R.,. 性 の研 究 の 発 展 に 拍 車 を か け て い る よ うに み. C.R.及. え る.而 るに 腸 内 寄 生 蠕 虫 に 就 て は こ の 点,. 量 を 前 処 置 さ れ た 蛔 虫 は72h後. 原 虫類,昆. よ る 抵 抗 力 試 験 に 於 て,こ. 虫 類 以 上に 困 難 な 問 題 が あ る.こ. 0.05. 数 回 投 与 す る も抵 抗 性 の 上昇 を 認. 中心 とす る研 究 が 俄 か に 多 く の 知 見 を 累 積 し に 他 の寄 生 体. 木25)はsantonin. びC.H.C.R.の. O.. 諸 種 濃 度‑時 間 作 用 の 当該薬 物 に. の処 置 を うけ な か. れ らの寄 生 虫 に 就 て殆 ど本 問 題 の 研 究 を み な. つ た も の に 比 べ,前. い理 由 の1つ. 存 力 の 障 碍 を う くる こ と少 い 場 合 に は 殆 ど差. で あ ら う と思 う.し か し,差. し. 処 置 量 の 比 較 的 少 く,生. 迫 つ た問 題 と し て現 に 寄 生 し て い る 虫 体 に 対. を 示 さ ず,処. し反 覆 投 薬 が 感 受 性 に 如 何 な る影 響 を与 え る. じ,如. 何 な る 例 に 於 て も抵 抗 増 大 を み ら れ な. か の疑 問 に 就 て も既 述 の 理 由 に よ り不 問 に 附. い.こ. の 知 見 は 豚 蛔 虫,人. し難 い.蛔 虫 のsantonin耐. も 同 様 で あ つ た.O.C.R.の. 性 な る 言 葉 は相. 置 量 の 大 な る場 合は 抵 抗 力 を 減. 蛔 虫 の何 れ に於 て 反覆投 与 に よ り.
(16) 1286. 万. 波. 忠. 三. 郎. 腸 内 に 於 て な る べ く自 然 に こ の 措 置 を 施 し て. え て い る.私 のO.C.R.(Ⅱ)の. か らsantoninで. 間 間 隔 で3回 投 与 の 実 験 で は 各 回 の 個 人平 均. 駆 除 した 蛔 虫 に 就 て も 対 照. santonin駆 除 蛔 虫 と相 違 な い 抵 抗 力 が み ら れ た.. Spinicauda. japonicaのin. vitro生 存 時. 標 準 量3週. 卵 減 率 は著 し い 相 違 な く卵 消 失 者 率 は35.7, 11.4,50.0%と. 漸 次増 加 し て お る.こ の所 見. 間 の 長 い 特 性 を利 用 し て 蛔 虫 で は 行 え な い長. は 被 検 者 の 保 有 虫 数 の 漸 減 に よ る もの で あ る. 時 日 の 前 処 置 作 用 を 加 え た も の に就 て 検 討 を. こ とが 排 虫 條 数 の 漸 減(個. 行 つ た が,最. 1.3)的. 長17回 に 及 ん だ こ の 操 作 の の ち. 行 つた 抵抗 力 試 験 は この操 作 をぬ い た線 虫 と. 人 平 均6.3,3.7. 数 字 か ら も窺 わ れ る の で,効. 果 の増. 大 を 想 像 す るわ け に は ゆ か な い が,少. く とも. 比 べ 殆 ど 同 じか 又 は や ゝ劣 る程 度 の 抵 抗 力 を. この 範 圍 の 反 覆 回 数 で 効 果 の 漸 減 は 認 め られ. 示 し た. speciesの 相 違 の 故 に こ の 知 見 を 直 ち. な い.. に 蛔 虫 の 場 合に 適 用 す べ きで は な い が,こ. の. 本 研 究 で 就 中 興 味 深 き知 見 は 小 量 長 期 反 覆. も の もalkylres.に 対 し 蛔 虫 の場 合 と同 様 の 作. 投 与 の 実 験 成 績 で あ る.犬. 用 機 序 を 思 わ せ る強 直 反 応 を 認 め る事 実 よ り. 全 駆 虫 量(50mg/kg)の1/10〜1/5量,人. す れ ば,以. で はO.C.R.(Ⅱ)標. 上 の 知 見 は類 推 し うる よ うに 思 わ. でC.H.C.R.完 体. 準 用 量 の1/10〜1/8相. れ る.継 代 培 養乃 至 同 感 染 の 困難 に 鑑 み 母 虫. 当 量 何 れ も3日 毎 に1回. に対 す るin. 果 殆 ど の 例 で 蛔 虫 の残 存 す る限 り断 続 的 排 虫. vitro及 び 生 体 内 前 処 置 後 そ の 子. 反覆 室 腹時 投与 の結. 宮 卵 よ り孵 化 脱 殼 仔 虫 の 抵 抗 力 を 比 較 す る方. が つ ゞき,遂 に 完 全 に 駆 除 さ れ た も のが 多 い.. 法 を 試 み た が,こ. 殊 に 興 味 の深 い の は 分 割 投 与 の総 量 が 犬 で は. の 場 合 も特 に薬 物 前 処 置 の. 影 響 を 明 瞭 に 認 め え な か つ た.よ. り強 い 前 処. 50mg/kg,人. で は 標 準1回. 量 と等 し くな る投. 置 刺 戟 を卵 に 対 す る直 接 前 処 置 の方 法 で 試 み. 与 回 数 で 既 に 相 当顕 著 な 効 果 が 認 め ら れ る こ. た が 結 果 は 同 様 で あ つ た.. とで,こ. の知 見 は 各 分 割 量 の 効 果 が 逐 次 累 加. alkylres.の 生 体 内 駆 虫 効 果 は 必 し も薬 液 中. され て ゆ くが 如 き 印 象 を 与 え て い る.こ の 知. で の 致 死 時 間 と 竝行 的 とい え な い の で,抵 抗. 見 は こ れ らの 薬 物 で は 著 し く難 溶 で 且 つ既 述. 力 の 判 定 も こ の 意 味 で は駆 虫 効 果 に よつ て も. のO.C.R.の. 検 討 し て み る必 要 が あ る.小 数 回(1〜2回). 度 の 方 が 効 率 が よい た め(第2図. の 不 完 全駆 虫 用 量 のC.H.C.R.投. 註)高. 与前処置. 効 果 に 就 て 示 され た 如 く 稀 濃 及 び 第3表. 濃 度 で 比較 的 短 時 間 作 用 さ せ る よ りも. を 行 つ た 人体 実 験 に於 て, 1〜2週 間 後 の 標 準. 稀 濃 度 で,こ. 量 の 効 果 が 減 弱 す る とい う知 見 は え ら れ ず,. 打 撃 が 全 体 と し て 大 きい か らで あ る とい う理. 曩 に 生 田12)がO.C.R.に. 論 で 一 応 説 明 し う る よ うに 思 う.し か し,駆. 就 て 一 部 報 告 した. の 効果 を繰 返 した方が 虫体へ の. 如 き 効 果 低 下 の 所 見 は 再 現 で き な か つ た.お. 虫 薬 の 腸 内 作 用 態 度 に 関 し て既 に 示 さ れ て い. そ ら く氏 の第2回. る以 下 の 事 実 は こ の 知 見 に 関 連 して もつ と興. 目 使 用 のO.C.R.は. 私 ども. の 既 報10)の 如 き理 由 に よ る抵 抗 力 の もの で あ. 味 あ る 説 明 の 可 能 性 を 示 唆 し て い る.即 ち,. つ た も の と想 像 さ れ る.こ の 知 見 はO.C.R.. 既 にTrim27)はH.R.. (Ⅰ)を. 殺 した 豚 の 胃,小 腸 よ りえ た 内 容 の 限 外 濾 液. 用 い た ガ マの 駆 虫 実 験 に 於 て も同 様. で あ る こ とが 示 さ れ た.標. 準 量 で完 全駆 虫 を. が 殆 どH.R.を. 1g投. 与 後5hし. て屠. 含 まず 僅 か に 小 腸 上部 よ り. き た す ま で 反 覆 投 与 し よ う とす る場 合,漸 次. え た サ ン ブ ル に1/30,000以. 効果 の 低 下 を 招 き は し な い か と の 危 惧 が お き. さ れ た に過 ぎ な い こ とを み,又 豚 の 小 腸 内 容. る.こ. の1/2lをH.R.. の 問 題 に 関 しBrown26)は42名. の 標 準 量 を与 え3〜4週 虫 者 に 第2回 第1回. 後,そ. の 中13名. の保. 目の 同 量 を繰 返 し与 えた 結 果,. 目卵 減 率79%,卵. べ,第2回. にH.R.. 夫 々85%,87%の. 消 失 者 率69%に. 比. 優 れた成 績 を. 0.5gと2h. 下 の濃 度 で検 出. incubateし た後 の. 限 外 濾 液 を 測 定 し た 実 験 で も こ の 事 実 が立 証 さ れ た とい う.松 岡28)も兎 の腸 粘 膜 にH.R. 液 を 混 じた 場 合, ether抽 出 に よ る 定 量 値 に か な りの 減 少 を 認 め て い る.一 方Trim27)は.
(17) 蛔 虫 のAlkylresorcinol‑系. H.R.の. 駆 虫 薬 に 対 す る耐 性 に 関 す る 研 究. 溶液 か ら蛔虫 体 内 へ の透 入 連 度 が蛋. 白及 び そ の 消 化 産 物 に 比 しmucinに. 1287. 用 量 で あ る だ け に 一 応 問 題 と な るが,こ. れを. よつ そ遙. もつ て 直 ち に 抵 抗 性 の増 加 の証 左 とみ て よい. か に 強 く抑 制 さ れ る こ とを 認 め て い る.こ れ. か ど うか は 速 断 し難 い.一 般 に 耐 性 の 問 題 を. らの知 見 はH.R.そ. 論 ず る 場 合populationの. の 他 のalkylres.は そ の 多. 不 均 一 性 に も とず. くの部 分 が 内 服 後 恰 も食 物 の 主 流 が 腸 管 内 を. く抵 抗 力 の 強 い 個 体 の 単 純 な 陶 汰 現 象 を 他 の. 降 下 し去 る 如 く,通. 耐 性 発 展 の 要 約 と区 別 し て 取 扱 う必 要 が あ る.. 過 し 去 る も の で な く,腸. 内 の 一 定 の 物 質 特 にmucinに れ,表. よつ て 吸 收 さ. 面 的 作 用 圈 か ら除 外 さ れ て 遊 離 形 と し. て の 急 性 作 用 が 著 し くinactivateさ. この 意 味 に 於 け る耐 性 上昇 は 凡 て の 生 物 に 必 然 的 に 存在 す る も の で,蛔. 虫 の 場 合 もそ の埒. れ る事実. 外 で あ りえ な い こ とは 伏 見29)ら の 研 究 か ら も. か し,他. 面 こ の結 果 は. 容 易 に知 られ る.尚 又 生 体 内 に 於 て は 蛔 虫 の. 化 学 的 に 比 較 的inactiveなmucinに. 対 して. 居 住 位 置 又 は 環 境 に よ り薬 物 の到 達 に 一 定 の. を 示 す も の で あ る.し. 薬 物 の 低 濃 度 を 徐 々 に 提 供 す るreservoirと. 難 易 の あ る こ と も考 え ら れ る.上 述 の2條. して の 役 割 を 演 ぜ しめ る こ とを 予 想 さ せ る 可. 蛔 虫 は 全 排 虫 の 僅 か1.77%に. 能性 も大 き い よ うに 思 わ れ る.既 に 知 られ て. ら恐 ら く こ の 範 圍 の もの で は な い か と推 考 さ. い る よ うにmucinに. れ る が,尚,こ. 圍繞 さ れ て 居 住 す る こ. の. 過 ぎ な い こ とか. の 点 厳 密 に は 多 数 の実 験 例 に. の寄 生 虫 に対 し,こ の 予 想 は か な り重 要 な意. よつ て検 討 す べ き問 題 で あ る.柳 田30)らに よ. 義 を有 す る もの で あ つ て,一. 般 に駆 虫 薬 服薬. る と他 の 抗 菌 性 物 質 に 著 明 に 耐 性 を 獲 得 し易. 後 長 期 に亘 る排 虫 原 因 の 少 く と も一 部 を これ. い 細 菌 類 もphenol‑類 に は 殆 ど これ を み な い. に よつ て説 明 す る こ と もで き る よ う に 思 わ れ. の とい う.同 じ くphenol‑化 合 物 た る こ の 系. るが,殊 に 今 回 の 小 量 反 覆 投 与 の 場 合 溶 解 度. 統 駆 虫 薬 に 就 て も,こ. 低 く且 つH.R.に. 績 か らみ ても蛔 虫 耐 性 は 実 地 上 問 題 に され る. 比 べ て低 濃 度 の場 合 の効果. の優 れ て い る こ れ らの 化 合 物 で は このreser. ゝに え ら れ た 上述 の 成. べ き程 の も の で は な い よ うに 思 わ れ る.. voir的 機 序 に よつ て 稀 濃 度 作 用 を 持 続 的 に 保. 結. た しめ る 上に 有 利 な便 宜 が 与 え られ る こ とは, 効果 を高 め る 上に 極 め そ 好 都 合 とい わ ね ば な らな い.. 1). 論. 蛔 虫 はalkyresorcinol‑系. 駆 虫 薬 に対 し. 数 回 乃 至 十 数 回 の 反 覆 作 用 範 圍 に於 て は 抵 抗. こ の実 験 で は 耐 性 獲 得 の 條 件 と し て,実 地 に は や ゝ繁 雑 な投 与 法 を 用 い た が,優. 性 を 増 加 し な い.. れ た効. 2). 一 定 のalkylresorcinol‑系. 薬 物(cyclo. 果 の 反 面 に 於 て 全 く副 作 用 の み られ な か つ た. hexylchlororesorcinol,. こ とは注 目す べ き で あ る.こ. で は分 割 用量 の一定 間隔 に よる反覆投 与 に よ. の知 見 を基礎 と. して もつ と投 与 間 隔 を 短 縮 す る とか,一. 回の. れ ら薬 物 の巧 妙 な. (Ⅱ)). つ て 効 果 に 累 加 現 象 が 認 め ら れ る.. 分 割 用 量 を 副 作 用 の み ら れ ぬ 範 圍 に 於 て種 々 検 討 す る こ とに よつ て,こ. octylchlororesorcinol. 3). こ れ らの 知 見 に 関 し て 駆 虫 学 的 考 察 を. 加 え た.. 投 与 法 を求 め る こ とが で き よ う と思 う. 本 論 文 の 要 旨 は第24回. そ れ は さ て お き,こ れ ら の 前 処 置 投 与 終 了 後 の 判定 量 の 効 果 は 人 体 の 場 合完 全 駆 虫 で あ つ たが,犬. で は 尚2例. 各1條. づ つ の生 存 蛔虫. を駆 出 し え ず に の こ し た.こ. の場 合 の判定 用. 4月2‑4日. 東 京)な. (同26年6月24〜25日)に. と を附 記 す.. 1) 山 崎 英 正:薬. 学 研 究,. 20,. 100. (1948);岡. 和26年. 岡 山医 学 会総 会. 於 て 口演 発 表 され た.. 本 研 究 は文 部 省 科 学試 験 研 究 費 よ り援 助 され た こ. 量 は5頭 の 犬 に つ い て 全 く完 全 駆 虫 を認 め た. 引. 日本 薬 理 学 会(昭. らび に 第61回. 用. 山 医 学 会 雑 誌,. 書 60,. 目 95. (1948)..
(18) 1288. 2). 万 山 崎 英 正,足 30§. 利 三 明:日. 本 薬理学 雑誌 ,. 44,. 誌,. 4). 山 崎 英 正:文. 部 省科 学試験研 究. 44,. 32§. 2輯,. 33. (1949);第3輯,. 服 部 峻 治郞,岡. 19. 崎 英 彦,高. 神 田 善 吾,榊. 原 渉:最. 日 本 薬 理 学 雑 誌, 7). 渡 辺. 上:日. 8). 服 部 峻 治郞,杉. 97. 柳 博,掛. 見 喜 一 郎:. 本 幸 雄,江. (1949);. 47,. 見 勇,岡. 山 崎 英 正,万. 西 幸 次,原 99. 崎 英 彦,高. 63. 山 崎 英 正,万. 田隆,奥. (1952);日. 田 寛:. Jap.. 生 田 啓 吉:公. 岡 健 男:「. J. Phar. 127,. 本 薬 理 学 雑 誌,第25回. 5,. 316. 京 医 事 新 誌,. 14). 伏 見 純 一:薬. 学 研 究,. 15). 中 井 貫 一:大. 阪 高 等 医 学 專 門 学 校 雑 誌,. 8 (1921).. 本 薬 理 学 雑 誌,. 86. (1951).. Recent. 本 臨 状,. 1,. 2 (5),. 57. Advances. 475‑500. Churchill,. M.:. Chemotherapie,. V.:. Amer.. (1950). in. (1950),. (1950). Oesterlin,. King,. W.. 赤 木 勝 雄:日. Brown,. Che. Vol.. II,. London. 97‑128. (1939). J.. trop.. Med.. 28,. 487. 本 学 術 会 議 綜 合 研 究 寄 生 虫性 疾 度 研 究 報 告(1950),森 51. H.. Trim,. 28). 松 岡 道 夫:日. 29). 伏 見 純 一:大. (1951)よ W.:. 下薰,サ. ン. り 引 用.. Amer.. J.. Hyg.. 16,. 602. A.. 30). Yanagita,. R.:. Parasitol.. 35,. 209. 本 薬 理 学 雑 誌,. 46. (1944). (4),. 281§. 阪 大 学. 医 学 雑 誌,. 2. (4),. 51. (1950).. 10,. T.. 47,. M.:. Vol.. 27). (1950).. 下 銕 雄,村 上靖,広瀨. 井 忠 夫:日. (1951).. (1943).. 武 田 健 一,玉 村 幸 治郞,峰 己:日. 246. 崎 英 彦,笹. 1 (1947).. (1932).. (1949).. 浅 田 順 一:東. 22,. 2238,. 26). 141. 日本 薬 理 学. 13). 16). G.. 患 科 会24年. 蛔虫駆 除. 19 (8),. 阪 大 学 医 学 雑 誌,. ト ニ ンp.. 衆 衛 生 学 雑 誌,. 学 研 究,. (1948).. (1951). 波 忠 三郞,高. 華 房,. Hamburg.. 田 博:. 会 記 事(1952).. 245. Findlay,. 25). 剤 の 綜 合 研 究 」 西 班 報 告 第9輯,. 12). 22). 23). (1951)(裳. (1948).. 永 井 光:大. 438‑454. (1950).. 波 忠 三郞,前. 71. 21). (1951).. 198. よ り引 用.. motherapy. 115. 学,. 下薰 氏 著 「蛔 虫 及 蛔 虫 症 」(永 井. 服 部 峻 治郞,岡. (1950).. Nat . Hist. Ser. 10,. よ る.. 浅 田 順 一:森. 6,. Mag.. 川 衛:蛙. 20). 24). 好 秋 馬,大. 1,. Ann.. 山 崎 英 正:薬. 54. (1950).. macol. 11). 103§. 本 薬 理 学 雑 誌.. 同 西 班 報 告 第6輯, 10). J.:. 19). 蛔 虫 駆 除 剤 の 綜 合 研 究 」 西 班 報 告 第5. 井 上 硬,三. Wilkie,. 書 店)118頁. (1949).. 新 医 学, 4, 707. 46,. 18). 17 (1948);第. (1949).. 柳 博:「. 郎. 東 京)に. 「蛔 虫 駆 除 剤. 「蛔 虫 駆 除 剤 の 綜 合 研 究 」 西 班 報 告 第2輯,. 輯,. 17). (1949).. の 綜 合 研 究 」 西 班 報 告 第1輯,. 9). 三. 6 (1930),市. 足 利 三 明:同. 6). 忠. (1949).. 3). 5). 波. 勝. &. (1949).. T., Sasa, Fukuda,. S.:. T., Morimura, J.. Antibiotics. Y., Uemura, III‑C,. 38.
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