Ⅰ．臨 床 像
カテコラミン感受性多形性心室頻拍（catechola-minergic polymorphic ventricular tachycardia :
CPVT）は，交感神経活性を高める精神的ならびに
肉体的なストレスによって，VTを発症する遺伝性
不整脈症候群の一種である
1）〜 4）．CPVTは，有病
率が 1万人に 1人程度と推定されているようにまれ
な疾患ではあるが，無治療の場合は成人するまでに
半数程度が突然死をきたしうるという，非常に致死
率の高い疾患である．CPVTは幼少時に発症するこ
とが最も多く，平均初発年齢は 7〜 9歳であるが，
成人発症例も存在する
4）．
運動などのストレスによって，一拍ごとに QRS
波の軸が 180°変化する二方向性 VTが最も特徴的
で（図 1），多形性 VTをきたすこともある．交感神
経活性によって誘発される VTは自然停止すること
もあるが，心室細動へ移行することもあり，心停止
が CPVTの初発症状であることもしばしば見受け
られる．安静時の心電図は正常であり，運動負荷試
験ないしはカテコラミン負荷による再現性をもった
Keywords ⃝カテコラミン感受性多形性心室頻拍 ⃝不整脈症候群 ⃝遺伝性不整脈 新潟大学医学部第一内科循環器部門 （〒 951-8510 新潟県新潟市中央区旭町通 1-754）Characteristics and Therapy of Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Hiroshi Watanabe, Tohru Minamino
カテコラミン感受性多形性心室頻拍（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia :
CPVT）は，交感神経活性を高める精神的ならびに肉体的なストレスによって VT を発症する遺伝性不整
脈症候群の一種であり，現在までにいくつかの原因遺伝子が明らかとなっている．これらの遺伝子の変
異は，筋小胞体に存在するリアノジンレセプターからの異常な Ca
2+の放出により，CPVT をきたすこ
とが共通している．臨床像としては，器質的に心臓は正常であり，運動や感情の高まりによって誘発さ
れる心室不整脈による動悸や失神，心肺停止が特徴である．心房細動や心室不整脈が高頻度で見られる
ものの，一拍ごとに QRS 波の軸が 180°変化する二方向性 VT が特徴的であり，診断に有用である．交
感神経活性によって誘発される VT は心室細動へ移行することがあり，心停止が初発症状である症例も
しばしば見受けられる．安静時心電図は正常であり，診断に際しては画像診断による器質的心疾患の除
外と，運動やストレスによって出現する不整脈が重要である．治療には，β遮断薬やフレカイニドが用
いられる．植込み型除細動器は，心停止歴のある症例やβ遮断薬が不整脈の抑制に不十分な症例で適応
となるが，突然死の予防効果は不完全である．
（心電図，2015；35：86 〜 94）
遺伝性不整脈の治療戦略
カテコラミン感受性多形性心室頻拍（CPVT）の特徴と
治療戦略
第 31回日本心電学会学術集会 学術諮問委員会提言シンポジウムより
渡部 裕 南野 徹
JPN. J. ELECTROCARDIOLOGY Vol. 35 No. 2 2015
86
心室不整脈の誘発から診断される．また，心室不整
脈に加えて，しばしば心房細動を合併する．
Ⅱ．診 断
CPVTは，その特徴である運動ないしはカテコラ
ミン刺激によって誘発される心室不整脈，特に二方
向性 VT や多形性 VT，多源性の心室期外収縮に
よって診断される．HRS/EHRA/APHRSの三大陸
学会における合同声明による診断基準では，下記の
ように定められている
5）．
① 二方向性 VTや多形性 VT，多源性の心室期外収
縮が運動ないしはカテコラミン刺激によって誘
発される，心電図が正常で器質的な心異常がな
く，他にも心室不整脈の原因のない 40歳未満の
症例
② CPVTの原因となる遺伝子変異を有する症例（発
端者ないしはその家族）
③ 二方向性 VTや多形性 VT，多源性の心室期外収
縮が運動によって誘発された器質的な心異常の
ない，CPVT症例の家族
④ 二方向性 VTや多形性 VT，多源性の心室期外収
縮が運動ないしはカテコラミン刺激によって誘
発される，心電図が正常で器質的な心異常がな
く，冠動脈疾患を有さない 40歳以上の症例も診
断が考慮される．
Ⅲ．遺伝的背景
遺伝性不整脈症候群は，特徴的な心電図所見や臨
床像によって診断されるが，例えば QT延長症候群
や Brugada症候群では，ともに 15種類以上の原因
遺伝子が同定されているように，原因となる遺伝子
は複数である．CPVTも同様で，現在までに CPVT
の発症に関与する，ないしは関与が示唆される 5種
類の遺伝子が同定されている（表 1）．興味深いこと
に，各々の遺伝子の変異がカテコラミン刺激下に
VTを発生させる機序は，筋小胞体に貯蔵された
Ca
2+のリアノジンレセプターからの異常放出が引き
起こす遅延後脱分極や撃発活動という点で共通して
いるようである（図 2）．
1．リアノジンレセプター遺伝子：RYR2
心臓リアノジンレセプター遺伝子である RYR2
は，その変異が 60％前後の患者において同定され
るように，最も頻度の高い CPVT の原因遺伝子で
ある
4）．リアノジンレセプターは心筋細胞の筋小胞
体に存在しており，心筋細胞の Ca
2+ハンドリング
において重要な役割を果たしている．L型 Ca
2+チャ
ネルを介した Ca
2+の細胞外からの流入，すなわち
細胞内へ向かう Ca
2+電流が生じると，それをきっ
図 1 CPVT症例において，運動負荷試験にて誘発された二方向性心室頻拍
心室期外収縮の頻発と非持続性の心室頻拍に引き続いて，一拍ごとに QRS波の軸が 180°変化する二方向性心室頻拍が誘発さ れた．かけとしてリアノジンレセプターが開孔し，筋小胞
体に貯蔵されている Ca
2+を細胞質内へ放出する
6）．
この Ca
2+電流によるさらなる細胞質への Ca
2+の放
出は，Ca
2+誘発性 Ca
2+放出とよばれている．この
細胞内の Ca
2+濃度の上昇によって，筋収縮が引き
起こされる（興奮収縮連関）．細胞内の Ca
2+が再び
筋小胞体に取り込まれることにより，細胞質内の
Ca
2+濃度もまた低下して，心筋細胞における電気的
な興奮と筋収縮の 1周期が終了する．RYR2変異が
CPVTをきたす機序はそれぞれ異なるが，変異に
よって Ca
2+を放出しやすくなった “leaky”なリアノ
ジンレセプターが，カテコラミン刺激によって異常な
Ca
2+放出を起こすという点で共通している
7）．
一拍ごとに QRS波の軸が 180°変化する二方向性
表 1 CPVT の原因遺伝子
遺伝子 タンパク 遺伝形式 頻度 RYR2 リアノジンレセプター 優性遺伝 約 60％ CASQ2 カルセクエストリン 劣性遺伝 1% TRDN トリアジン 劣性遺伝 不明 KCNJ2 内向き整流 K+チャネル 優性遺伝 不明 CALM1 カルモジュリン 優性遺伝 不明図 2
CPVTの機序
肉体的ないしは精神的ストレスが交 感神経刺激となり，遺伝子変異によ り機能異常をきたしているリアノジ ンレセプターからの Ca2+の異常放出 が，CPVTの機序である．不整脈源性 Ca
2+波
筋小胞体の
Ca
2+過負荷
リアノジンレセプターの
異常開孔
遅延後脱分極
撃発活動
Ca
2+電流↑
心拍数↑
筋小胞体への
Ca
2+取り込み↑
運動・精神的ストレス
CPVT
カテコラミン刺激
-0 -0 Bidirectional VT 1s VE（bigemini）JPN. J. ELECTROCARDIOLOGY Vol. 35 No. 2 2015
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VTは CPVTの特徴であるが，その機序が RYR2変
異を発現させた遺伝子組み換えマウスを用いた検討
にて報告されており
8），二方向性 VTは右室と左室
から交互に出現し，VTの起源は Purkinje線維の付
着部位に存在していた．Purkinje線維を構成してい
る心筋細胞は，通常の心筋細胞と比較して遅延後脱
分極や撃発活動を生じやすいことも知られている
9）．
2．カルセクエストリン遺伝子：CASQ2
カルセクエストリン遺伝子である CASQ2の変異
は，劣性遺伝（二対の DNAともに変異が存在）にて
CPVTをきたし，その頻度は 1〜 2％程度と極めて
低い
10）．カルセクエストリンは筋小胞体内に存在
する Ca
2+結合タンパクであり，Ca
2+を結合させて
筋小胞体内に貯蔵する役割を果たしている．また，
カルセクエストリンはリアノジンレセプターなどと
ともに複合体を形成して，トリアジン，ジャンクチ
ンといった筋小胞体に存在するほかのタンパクの機
能を調節している．このようにカルセクエストリン
は，興奮収縮連関において，筋小胞体での Ca
2+の
貯蔵と放出に重要な役割を果たしている．CASQ2
変異が CPVTをきたす機序として，筋小胞体にお
ける Ca
2+貯蔵量の低下や，Ca
2+への感受性の異常，
筋小胞体のほかのタンパクへの結合能の低下などが
報告されている
11）〜 13）．
3．トリアジン遺伝子：TRDN
トリアジン遺伝子である TRDNも，CASQ2と同
様に劣性遺伝にて CPVTを発症させうる．トリア
ジンは筋小胞体に発現し，上述したようにリアノジ
ンレセプターやカルセクエストリンとともに複合体
を形成して，Ca
2+誘発性 Ca
2+放出に重要な役割を
果たしている．TRDNの変異は，現在までに二家系
が報告されているのみであり，正確な疾病頻度は不
明であるが，極めてまれであることが推察され
る
14）．なお，トリアジンは骨格筋においても重要
な役割を果たすタンパクであり，変異を有する症例
では筋力の低下も伴っていた．このため，筋力低下
を伴った CPVT症例においては，TRDNの遺伝子
検査も考慮すべきかもしれない．これらの TRDN
変異は，タンパクの合成を停止させる塩基配列を遺
伝子配列の途中に生じさせる．これによりトリアジ
ンタンパクの合成が途中で停止して不完全な無機能
トリアジンタンパクが合成され，劣性遺伝であるた
め（二対の遺伝子両方に変異が存在する），また筋小
胞体に正常なトリアジンが発現しないために，
CPVTを発症させることが推察されている．
4．内向き整流 K
+チャネル遺伝子：KCNJ2
KCNJ2は QT（から U波まで）間隔の延長を伴う
心室不整脈，周期性四肢麻痺と形態異常を三徴とす
るアンデルセン症候群（QT延長症候群 7型）の原因
遺伝子である．一方で，アンデルセン症候群症例
は，CPVTに類似したカテコラミン刺激による二方
向性 VTをきたしうることが知られており，QT延
長症候群と CPVTの両者の特徴を併せもつ．また，
滋賀医科大学の研究では，CPVTに罹患した 50 例
のうち 1 例で，KCNJ2 の変異が同定された
15）．さ
らに，CPVTないしはアンデルセン症候群で同定さ
れた変異 K
+チャネルとともに，K
+電流がほとんど
流れない機能低下チャネルであることが基礎実験に
て示されている．しかし，この機能低下 K
+チャネ
ルが，どのような機序で各々の不整脈発症にかかわ
るかは不明である．
5．カルモジュリン遺伝子：CALM
カルモジュリンは Ca
2+結合タンパクであり，様々
な臓器に発現して，ほかのタンパクの機能を制御し
ている．Na
+チャネルや Ca
2+チャネル，K
+チャネ
ルにも結合して，その機能を制御する．カルモジュ
リン遺伝子 CALMは，QT延長症候群，特発性心室
細動ならびに CPVTの原因遺伝子であることが最
近，相次いで報告された
16）〜 18）．CPVTの症例で同
定された変異カルモジュリンタンパクは，リアノジン
レセプターからの Ca
2+の異常放出をきたすことが近
年報告された
19）．
Ⅳ．治 療
CPVTは，ストレスによるカテコラミン刺激で起
こるために，そのような状況を避けることが望まし
い．すなわち，競技スポーツや激しい運動，ストレ
スへの曝露を避けるよう指導することが大切であ
る．また同様な理由により，β遮断薬が第一選択の
治療であり，すべての有症候性の症例が適応となる
が，CPVTの原因となりうる変異が同定された無症
候性症例においても適応となる．β遮断薬は VTを
抑制して予後を改善するが，すべてのβ遮断薬が有
効というわけではなく，なかでもナドロールの効果
が高い（図 3）
2）．しかし，第一選択薬でありながら，
β遮断薬の効果は不完全であり，投与中の 4年間に
おける不整脈再発率は 19％，致死性イベント発症
率は 3％と，決して低くないことは大きな問題であ
る
20）．Ca
2+チャネル遮断薬であるベラパミルの効
果も一部では報告があるが，その評価は定まってい
ない
2）, 21）〜 23）．
リアノジンレセプターからの異常な Ca
2+放出が
CPVTの機序であるために，リアノジンレセプター
遮断薬の有効性が以前から推察されていた．近年，
Na
+チャネル遮断薬であるフレカイニドが，リアノ
ジンレセプター遮断作用も有しており，CPVTに有
効であることが，筆者らによって示された
24）〜 26）．
なお，CPVT症例の 60％程度は RYR2の変異を有
しているが，RYR2の変異の有無にかかわらず，フレ
カイニドは CPVTに対して有効であった（図 4）
24）．
これらの結果を受け，フレカイニドは，β遮断薬の
効果がみられず，失神や不整脈発作を起こす症例の
適応となる．また，同じく Na
+チャネル遮断薬であ
るプロパフェノンも，リアノジンレセプター遮断作
用を有しており，CPVTを抑制することが報告され
た
27）．さらに，薬物療法に抵抗性の難治例では，
交感神経切除術が考慮される
28）．
薬剤の効果が不十分で VTが再発した場合は，致
死的であるために，各薬剤における適切な評価が求
められる．運動負荷試験は CPVTにおける不整脈
誘発の再現性が高いため，薬効評価に有用である．
運動負荷試験中における心室不整脈（VT，期外収
縮）の完全抑制を目標に，β遮断薬やフレカイニド
を可能な限り増量することが望ましく，長期投与中
にも定期的に運動負荷試験を行って薬効を確認する
ことは，不整脈イベントの予防に重要である．
一般的に，不整脈による突然死の予防に植込み型
除細動器（ICD）が広く用いられているが，CPVTの
場合は無効である．これは，ICDによる電気ショッ
クが大きな苦痛を伴うことから，CPVT症例におい
ては，さらなる不整脈をきたしうるためである（図5）．
実際に適切な ICD治療が行われていたにもかかわ
らず，心室不整脈が停止できずに死亡した CPVT
症例も報告されている
29）, 30）．ICD植込み術を受け
た CPVT症例 13例を対象に，ICDの効果を検討し
た研究では，驚くべきことに，68％の症例で ICD
による電気ショックが無効であった
31）．電気ショッ
クの対象となった不整脈別に見ると，心室細動に対
する治療は 83％で成功していたが，VTはわずか 3％
しか停止させられなかった．また，VTへの抗頻拍
ペーシングも成功率が 12％と極めて低かった．
このため，ICDは，β遮断薬とフレカイニドを中
心とした適切な薬物療法を行ったにもかかわらず，
図 3 CPVT症例におけるβ遮断薬の効果
β遮断薬は不整脈イベントの発生を抑制するが，投与中で あっても不整脈の発生率は決して低くない． 〔文献 2）より引用改変〕 診断後の経過観察期間（年） 不 整 脈 イ ベ ン ト 非 発 生 率 β遮断薬 無治療 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Log-rank p = 0.01JPN. J. ELECTROCARDIOLOGY Vol. 35 No. 2 2015
90
不整脈イベントをきたす症例の適応となる．また，
無治療下で心肺停止をきたした症例も，薬物療法と
ICDの両者が適応となる．前述したように，ICDに
よる電気ショックは，さらなる CPVTを招き悪循
環をきたしうるために，ICDの不整脈治療アルゴリ
ズムの工夫（治療開始までの時間の延長と，不整脈
を認識する心拍数を高く設定）も必要である．また，
CPVTの起源は Purkinje線維であることが基礎実
図 4 薬剤抵抗性の CPVT症例におけるフレカイニドの効果
β遮断薬とベラパミルの併用療法でも，不整脈の再発を繰り返した RYR2変異症例（A），CASQ2変異症例（B）を示 す．β遮断薬とベラパミル投与中の運動負荷試験では CPVTが誘発されたが，フレカイニド投与により運動負荷 試験中は単発の心室期外収縮のみとなった．フレカイニド投与による長期の経過観察中も，CPVTの再発を認めて いない． 〔文献 24）より引用改変〕 フレカイニドA RYR2 変異を有する36歳女性
β遮断薬 ベラパミル フレカイニドB CASQ2 変異を有する12歳男児
β遮断薬＋ベラパミル 180 150 120 90 60 30 0 Exercise Time (min) HR (b.p.m.) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 50 40 30 20 10 0 VE (b.p.m.) 180 150 120 90 60 30 0 Exercise Time (min) HR (b.p.m.) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 50 40 30 20 10 0 VE (b.p.m.) ＋ 180 150 120 90 60 30 0 Exercise Time (min) HR (b.p.m.) 50 40 30 20 10 0 VE (b.p.m.) 180 150 120 90 60 30 0 Exercise Time (min) HR (b.p.m.) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 50 40 30 20 10 0 VE (b.p.m.) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 1s験にて示唆されているが，近年，本邦より Purkinje
線維を起源とした CPVT のカテーテルアブレー
ションの効果が報告された
32）．
〔文 献〕
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V-V VF = 320 ms 29.0 J ↓ 30.1 J ↓ 30.1 J ↓ 30.4 J 30.1 J↓ ↓ 30.3 J↓ V-V Interval (ms)
Time (sec) [0=Detection] 1800 1500 1200 900 600 400 200 -30 -20 -10 0 10 20 30 40 50 60
図 5 CPVT症例における無効な ICD治療
ICDによる 6回のショック治療後も，心室頻拍は停止せずに持続した．JPN. J. ELECTROCARDIOLOGY Vol. 35 No. 2 2015
92
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JPN. J. ELECTROCARDIOLOGY Vol. 35 No. 2 2015
