NODマウス胎子膵に及ぼす母体糖代謝異常の影響

原 著 ( 東 女 医 大 誌 第

5

5

巻 第

5

号

)

頁

456-462

昭和

6

0

年

5

月

NOD

マウス胎仔勝に及ぼす母体糖代謝異常の影響

東

東京女子医科大学 第三内科学教室(主任:平田幸正教授〉

コ 子

桂

( 受 付 昭 和

6

0

年

2

月

1

5

日〕

The Influence o

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Maternal Hyperglycemia on the Fetal Pancreas

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the NOD

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はじめに

NOD

マウスは，

1

9

7

4

年，

JCL-ICR

マウスを起源 とする

CTS

マウスの亜系として，シオノギ研究 所の槻野らによって見出され，系が確立されたり. 本系では，雌にヤセ型の糖尿病が高率にみられ， ヒトにおける

Type1

糖 尿 病 の モ デ ル 動 物 と し て，種々の研究が重ねられている. 従来から，糖尿病の母親から生まれる児には， 巨大児，奇形，或いは生下時低血糖などが時に認 められることが知られている.巨大児や低血糖は， 母親の高血糖により刺激された胎児の高インスリ ン血症が関与すると考えられる.一方，糖尿病が

-456

あっても母体の血糖を正常に保つことによって， 正常と変わらない児を出産することができるとさ れている.しかし， Type 1糖尿病で正常血糖を保 つことは，それ程容易ではない. 私達は， とやの程度の母体高血糖が胎児に影響を 及ぼしているかを明らかにすることを試みた. すなわち， NODマウスを用い，母体糖代謝異常 が，その新生仔梓島に及ぼす影響を，騨島の組織 像及びインスリン濃度の面から観察した. 材料及び方法 8週齢から24週齢までの糖尿病未発症及び発症 雄NODマウスと，糖尿病未発症雄NODマウス を交配させ，妊娠マウス

2

9

匹を作製し，それらか ら生まれた218新生仔を対象とした.糖代謝異常の ない

8

匹の

ICR

マウスから生まれた

8

7

新生仔を 対照とした CTable1). 雌NODマウスは，受胎前から，妊娠中，出産当 日まで，ほぼ隔日に，デキストロメーターで尾静 脈血血糖を測定し，妊娠前，妊娠中の母体血糖の 高さにより，次の

3

群に分類した. 1群・妊娠前，妊娠中とも母体平均血糖が100 mg/dl以下のもの 2群 : 妊 娠 前 の 母 体 平 均 血 糖 が100mg/dl以 下，妊娠中の母体平均血糖が101mg/dl以上のも の

3

群:妊娠前，妊娠中とも母体平均血糖が101 mg/dl以上のもの 新生仔は，出生後ただちに体重を測定し，解臓 を摘出した.218新生仔中， 144新生仔は騨インス リン濃度を測定，残りの

7

4

新生仔については騨組 Table 1 N umber of neonates Number of _{Number of Tota1} Number of neonate for _{neonate for number of} Group _{litters insulin} pathology neonates concentration 1 15 89 19 108 2 7 35 20 55 3 7 20 35 55 Total _{29 144 74 218} number Control ICR 8 87

。

87 Mouse

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B

E

Fig.1 Developmental process of a pancreatic islet Cby Tokoro) 織標本を作製し，新生仔揮の成熟度を観察した. 牌インスリン濃度は，

1

i

tter毎にプールした新 生仔騨湿重量を測定後， Da訂vo肝re印nの方法 て

1

蹄事インスリンを抽出し，

I

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I

を

2

抗体法で測定， 豚臓19あたりのインスリン濃度を算出した. 組織検索用新生仔騨は，摘出後ブアン固定を行 ない， Haematoxylin-Eosin， Masson， Gomoriの 各染色を行なった.新生仔騨成熟度の判定は，所 CTokoro)3lの 捧 分 化 過 程 模 式 図 を 用 い た CFig_ 1). すなわち， Stage A :勝島細胞が騨管上皮内に出現する

B:

騨島細胞が次第に数を増す

C:

揮島細胞が集合していく D:勝島と外分泌組織との境界が明瞭に なる

E:

勝島に被膜が形成され，

A

(α)，

B

(β)， D (δ〉細胞の区別が可能にな る こ の 分 類 に 従 っ てStageC， D~こ成熟した牌 島を数え，その中で新生仔として最も成熟した Stage Dの騨島の占める割合 CD/CC+D)XI00 %)を成熟度の指標とした. なお，有意差の判定には，Studentのt-testを用 いた.

457-mg/dl mg/dl

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。

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150 100

1

51 conception labor conception lahor conception labor 2 3 (group)

Fig. 2 Changes of blood glucose levels before and during pregnancy in three groups 結 果 1.母

NOD

マウスの血糖値別分類

2

9

NOD

妊娠マウスを妊娠前，妊娠中の血糖値 別に分類すると 1群 15匹 2群 7匹 3群 7匹 となり，各群の母体の妊娠前，妊娠中の血糖値の 平均は， Fig.2の如く推移した. 1群の母体マウス の妊娠中の全血糖平均値は，86.4士14mg/dl，2群 は168.7::!::76mg/dl， 3群 は 185.1::!::81mg/ dlで あった.

2

.

新生仔の出生時体重

NOD

マウスから自然分娩で生まれた出生直後 の新生仔体重の平均は 1群1.54::!::0.17g， 2群 1.40土0.16g，3群1.41::!::0.18gであった (Fig.3). 妊娠前，妊娠中共に母体の糖代謝異常のない

1

群の新生仔体重は，対照の

ICR

マウスから生まれ た新生仔体重1.72::!::0.26gに比し，有意に低値で あった

(p<O.OO

l). また

2

群

3

群の新生仔体重は

1

群に比し， 有意に低体重であった

(p<O.OO

l).

2

群と

3

群闘では有意、差はなかった.

3

.

新生仔騨インスリン濃度

NOD

マウス新生仔騨インスリン濃度を

ICR

マ ウス新生仔のそれと比較した

(

T

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)

.

NOD

マウス新生仔牌インスリン濃度は，対照 の

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マウスのそれに比し，著しく低値であっ (g) 1.9 A 1.75

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1

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₂

1.25 Z 1.0 group Neonate n = 108 n~55 n=55 Pく0.001

₁

Control ICR mouse n=87 Fig. 3 Neonatal body weight

Table 2 N eonatal panceatic insulin concentra-tion

Pancreatic Group Number o_littersf Number o_neonatesf insulin

conc(eUn/trga) tion 1 12 89 2. 24::!:O. 83 2 4 35 1. 92::!:1.05 3 3 20 1. 72::!:O.68 Control _{8 87 6.38土2.33} ICR Mouse -458ー

東 論 文 付 図

Photo 1 An islet of the NOD neonatalpancreasin group 1 Masson'sstain.Magni日cation: objective100x Photo 3 An islet of theNOD neonatal pancreas in group 2 Masson'sstain.Magnification: objective100x Photo 5 An islet of theNOD neonatal pancreas in group 3 Masson'sstain.Magnification: objective100x 459

-Photo 2 An isletofthe NOD neonatalpancr巴asm group 1 Masson's stain. Magnification: objectivex400 Photo 4 An islet of theNOD neonatal pancreas in group 2 Masson's stain.Magnification : objective400x Photo 6 An islet of theNOD n巴onatalpancreasin group 3 Masson's stain. Magnification: objectivex400

% 100 n=19 n=20 n=35 198 islets 124 islets 220 islets 75 仁コC class ~D class 50 25

。

2 3 group

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。

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た.また，

NOD

マウス新生仔牌インスリン濃度 は

1

群

2

群，

3

群の順に低下しその値は，母 体糖代謝異常の程度とほぼ相関する傾向を示し

T

こ.

4

.

新生仔騨島の成熟度

Photo 1-6

は，それぞれ母体血糖値別に分類し た

1

群

2

群

3

群における新生仔勝島の組織像 を示す. 方法の項で述べた如く，所

(Tokoro)

の牌分化 過程模式図によって

StageC

と

D

まで成熟した 新生仔勝島を数え，そのうち

StageD

まで成熟し た 拝 島 の 占 め る 割 合 を 算 出 し ( D

/(C

十

D)x

100%)

，

1

，

2

，

3

群で比較した.この結果を

F

i

g

.

4

に示す. すなわち，母体が糖尿病を発症していない

1

群 においては，新生仔

1

9

匹の

Stage

C

と

D

の全騨島 数は

1

9

8

，その中で

StageD

まで成熟した勝島は

9

0

(45.7%)

であった.妊娠中に母体血糖値が上 昇した

2

群では，新生仔

2

0

匹の

Stage

C

と

D

の全 -460 騨 島 数

1

2

4

，

Stage D

ま で 成 熟 し た 騨 島 は

5

2

(

4

1.

9%)

，妊娠前から母体血糖値が上昇してい た

3

群では，新生仔

3

5

匹の

Stage

C

と

D

の全騨島 数

2

2

0

，

Stage D

まで成熟した騨島は

4

7(

2

1.

4%)

であった.

1

1

i

t

t

e

r

中の新生仔数や，新生仔体重の大きさに よって，牌島の成熟度が異なる可能性があるので， 体重1.

45-

1.

54g

に揃えた新生仔につきl，

2

，

3

群で比較した

(

F

i

g

.5

)

.

1

群の新生仔

4

匹の

Stage

C

と

D

の騨島数

5

4

，

Stage D

まで成熟した膳島は

29(53.7%)

，

2

群の 新生仔

7

匹の

Stage

C

と

D

の牌島数

3

3

，

Stage D

まで成熟した梓島は

1

7

(

5

1.

5%)

，

3

群の新生仔

9

匹の

Stage

C

と

D

の拝島数

6

8

，

Stage D

まで成熟 した牌島は

1

6 (23.5%)

と

Fig.4

の成績と同様の 成績が得られた.すなわち

1

群

2

群

3

群の 順に成熟梓島が減少し，母体糖代謝異常が強し、程， 新生仔の勝島成熟が不完全であった. 考 察 ヒトの

Type1

糖尿病妊婦症例は，インスリン需 要量が多い上，血糖コントロールが困難であると いう特徴を持つ，更に，発症年齢が低いため，そ の妊娠までの擢病期聞が長く，合併症を持つもの も少なくない. 母 体 血 糖 コ ン ト ロ ー ル が 不 良 の 場 合 に は ，

Mayer (956)

が 名 づ け た

Embryopathica

D

i

a

b

e

t

i

c

a

と総称される特徴的な合併症を有する 頻度が高い.それは，巨大児，出生直後の低血糖， 呼吸障害，低

Ca

血症や高ピリルビン血症をきた しやすいこと，更に，奇形の合併頻度が高いこと などを特徴とする.この新生児合併症のうち前

3

者は，母体高血糖に刺激された高インスリン血症 が成因であるといわれている.

1

9

2

0

年

D

u

b

r

e

v

i

1

4l_{の報告を初めとして， ヒト糖} 尿病母体の胎児及び新生児の牌島の肥大，増生， リンパ球及び好酸球細胞の浸潤などの多数の報告 がある.しかしこれらの報告は，母体糖尿病の コントロールが不良で，死亡した胎児ないし，新 生児の陣所見であり，よくコントロールされた糖 尿病母体の胎児ないし，新生児の陣所見を知るこ とは不可能である.

今回私は，インスリン依存性糖尿病(I

DDM)

の モデ、ル動物で、ある NODマウスを用い，母体高血 糖が胎仔に及ぼす影響を，体重及び新生仔騨の形 態や，インスリン濃度を指標として観察した. 塩野義研究所で確立されたこの NODマウスに ついては，多くの研究報告があるが，母体の糖代 謝 異 常 が 胎 仔 に 及 ぼ す 影 響 に つ い て の 報 告 は な く，これが最初である. NODマウスにおいては，母体血糖値が高い程， 新生仔体重は低値を示し，また新生仔牌インスリ ン濃度も低下していた.更に，組織学的にも解成 熟の遅延が観察された.これらの所見は，コント ロール不良のヒト糖尿病母体の胎児ないし新生児 に認められる騨島の過形成，高インスリン血症， 巨大児などの所見と相反するものである. Eriksonら5)-7)は，ストレプトゾトシン (STZ) 投与により人工的に糖尿病を発症させた母体ラッ トの胎仔所見を報告している.これによると，糖 尿病発症母体の胎仔 (20日齢〉は，正常コントロー ル胎仔に比べ，低体重であり，陣インスリン濃度 も低値であった.またインスリンにより血糖のコ ントロールをはかった糖尿病母体の胎仔は，正常 コントロールに近い体重，騨インスリン濃度を示 したという. 同様に Dercoleらめは，アロキサンを投与し，糖 尿病を発症させた母ウサギの胎仔の身長，体重共 に，正常コントロールのウサギの胎仔に比し，低 値であったと報告している.しかし，胎仔梓イン スリン濃度は，糖尿病母体の胎仔と，正常母体の 胎仔の聞に，差は認められなかったとしている. また Cannorら9)は， STZを投与し，糖尿病を発 症させたノ、ムスターの胎仔においても同様に，対 照より，低身長，低体重であったと報告している. 以上のように， STZやアロキサンを投与し，糖 尿病を発症させた醤歯類母体の胎仔は，いずれも， 低体重であると共に，牌インスリン濃度も低値を 示し，今回， NODマウスの新生仔の成績とよく一 致するものであった. 一方， Chezら川は， STZで糖尿病を発症させた サルにおいては，その胎仔に，巨大児，胎内死亡， 胎仔騨 β細胞の過形成，及び高インスリン血症な -461 どヒトと同様の所見が得られたと報告している. NODマ ウ ス を 含 め ， 糖 尿 病 を 合 併 し た 蓄 歯 類 母体の胎仔所見と， ヒトやサルなど霊長類のそれ が異なる理由としては，蓄歯類の妊娠期聞が短い こと，胎仔の母体高血糖に対する感受性，その他， ホルモンを含む胎内環境が異なる可能性などが考 えられる. 〔本研究は，岡本糸枝研究助成金の一部の授助を得 て行なわれた.) 稿を終えるにのぞみ，御指導，御高聞を賜わりまし た平田幸正教授及び大森安恵教授に深謝致しますと ともに，本研究に御協力下さいました教室各位に御礼 申し上げます. 更に，勝の病理学的観察に関して御指導を賜わりま した，東京女子医科大学第一病理，豊田智里助教授， 慶慮義塾大学病理，坂口 弘教授に深く感謝の意を表 します. 〔本論文の要旨は，第25回日本糖尿病学会総会で発 表した.) 文 献 1)梅野義博:Insulitisを伴った自然発症ヤセ型糖尿 病マウス.糖尿病学 1979小坂樹徳編 19-38. 2) Davoren， P.R.: The isolation of insulin from

a single cat pancreas. Biochem Biophys Acta 63 150 -153 (1962) 3)所 安夫:勝の形態と機能.ホノレモンと臨床 7 493-504 (1959) 4) Dubrevil G. and Anderodias， G.: Ilots de langerhans geants chez unnouveaun吾issuede mere glucosurique. C R Soc Biol (Paris) 83 1490-1493 (1920) 5) Eriksson， U.， Ander鰯on，A.， Efendic， S.， Elde， R. and Hellerstrom， C.: Diabetes in pregnancy : E妊ectson the foetal and newborn

rat with particular regard to body weight， serum insulin concentration and pancreatic contents of insulin， glucagon and somatostatin. Acta Endocrinologica 94 354-364 (1980) 6) Eriksson

，

U.: Diabetes in pregnancy : A rat model for the study of fetal complications. Upsala J Med Sci 86 207 -212 (1981) 7) Eriksson

，

U. and Swenne

，

1.: Diabetes in pregnancy: Growth of the fetal pancreatic B cells in the rat. Biol Neonate 42 239-248 (1982) 8) Dercole， A.J. and Bose， C.L.， Underwood， L. E. and Lawson， E.E.: Serum somatomedin.C

concentrations in a rabbit model of diabetic pregnancy. Diabetes 33 590-595 (1984) 9) Connor， J.S.， Lavine， R.L. and Rose， L.I.:

Mesocricetus auratus: A new animal model for studying diabetes mellitus in pregnancy. Labo -462一 Animal Science 31(1)35-38 (1981) 10) Chez

，

R.A.: E妊ects of maternal hyperg. lycemia on fetal development. Diabetes Care 3 435-436 (1980)