学位論文の要旨
Clinical Significance of
INHBA
Gene Expression in
Patients with Gastric Cancer who Receive Curative
Resection Followed by Adjuvant S-1 Chemotherapy
(S-1 の術後補助化学療法を投与した胃癌根治切除症例にお
ける
Inhibin βA
(
INHBA
)遺伝子発現の臨床的意義)
Yusuke Katayama
片山 雄介
Department of Surgery
Yokohama City University Graduate School of Medicine
横浜市立大学大学院医学研究科 外科治療学
(Doctoral Supervisor: Munetaka Masuda, Professor)
（指導教員：益田宗孝教授）
学位論文の要旨
Clinical Significance of
INHBA
Gene Expression in
Patients with Gastric Cancer who Receive Curative
Resection Followed by Adjuvant S-1 Chemotherapy
(S-1 の術後補助化学療法を投与した胃癌根治切除症例にお
ける
Inhibin βA
(
INHBA
)遺伝子発現の臨床的意義)
http://iv.iiarjournals.org/content/31/4/565.long
1. 序論
StageII/III 胃癌の標準治療は D2 リンパ節郭清を伴う胃切除と S-1 による術後 1 年間の 補助化学療法である.しかしながら標準治療を受けたstageII/III 胃癌患者でも,その 5 年生 存率はstageII：84.2％, stageIIIA：67.1％, stageIIIB：50.2％と治療成績は未だ十分で はない.更なる治療成績の向上を目指し,バイオマーカーを用いた個別化治療が期待されて いる. Inhibin βA (INHBA)は Transforming growth factor-β (TGFβ) superfamily member の 1 つであり,腫瘍の化学療法抵抗性獲得への関与が示唆されている.そこで今回 我々は根治切除後に補助化学療法としてS-1 を投与した stageII/III 胃癌症例における胃癌 組織のINHBA遺伝子発現の臨床的意義について検討した. 2. 対象と方法 2002 年から 2010 年に根治切除術後 S-1 による補助化学療法を受けた stageII/III 胃癌症 例 134 例を対象とした.胃癌組織と近接正常胃粘膜の凍結検体より mRNA を抽出して
INHBA mRNA の相対的発現量を real-time RT PCR を用いて計測し,臨床病理学的因子お
よび生存率との関係について検討した.またS-1 非投与下でのINHBAの発現の意義を検討 するため,同時期に胃癌根治切除後にS-1 による補助化学療法が施行されなかった手術単独 例103 例についてINHBA遺伝子発現と生存率との関係を検討した.
3. 結果 INHBA mRNA の発現量は近接正常粘膜組織と比較して胃癌組織で有意に多かった (p<0.001).免疫染色において INHBA は胃癌組織の細胞質で発現が認められた. INHBA mRNA の発現量と臨床病理学的因子の間に関連性は認めなかった. S-1 投与群において INHBA高発現群の5 年全生存率は低発現群と比較して有意に不良であった.また,多変量解 析でも独立した予後不良因子であった.一方,手術単独例では INHBA 発現による全生存率 に有意差は認めなかった. 4. 考察 われわれの検討では, INHBA は近接正常胃粘膜と比較して癌組織で有意に高発現であ った. Ye H らは,舌扁平上皮癌組織では正常組織と比べ, INHBAが有意に発現をしてい ると報告している(Ye et al., 2008). また Wildi らは大腸癌組織において,特に stage IV の症例ではINHBA の二量体であるアクチビン A が正常組織と比し,有意に高発現であっ たと報告しており(Wildi et al., 2001),われわれの検討ではこれらの報告と一致してい た.
また stageII/III 胃癌の根治切除後に S-1 の術後補助化学療法を投与した症例における
INHBA mRNA の発現と 5 年生存率との関係を検討したところ, INHBA mRNA の高発現
症例では,低発現症例と比較して有意に治療成績が不良であった.さらに Cox ハザードモデ ルによる多変量解析でも INHBA mRNA の高発現は,独立した予後不良因子であった. Wang らは胃癌において, INHBA遺伝子の高発現群では無病生存期間と全生存期間が短い 傾向にあったと報告している(Wang et al., 2012). また Lee らは尿路上皮癌において,
INHBA 高発現群では疾患特異的生存率と無病生存率が不良であったと報告している(Lee et al., 2015). われわれの検討結果もこれらの報告と一致していた.一方, 手術単独例に おいて, INHBA mRNA の高発現症例は,低発現症例と比較して生存率に有意差はなかった. 以上のことから, S-1 による術後補助化学療法を施行した stageII/III 胃癌根治切除症例にお ける胃癌組織の INHBA 遺伝子高発現は予後予測因子であり, 手術単独例では INHBAが 予後因子でなかったことから, INHBAはS-1 抵抗性に関与している可能性が示唆される. 今後の検討課題として, INHBA高発現を伴うS-1 補助化学療法群に対する至摘フォローア ップの方法の検討や,補助療法レジメンの検討が挙げられる.胃癌における INHBA の発現 が予後に影響するメカニズムについてはまだ十分に明らかにはなっていない. INHBA は TGFβ super family の一員であるが,他の TGFβsuper family と同様に上皮細胞がその細 胞極性や周囲組織との細胞接着能を失い,間葉系様の細胞へと変化する上皮間葉転換 (Epithelial-Mesenchymal Transition : EMT) に深く関わり(Bauer et al., 2015, Wamsley
et al., 2015),その EMT は癌浸潤および転移に関与していることが報告されている (Massague, 2008). EMT と S-1 との関係に関して述べると,癌における EMT は 5-FU に対 する抵抗性に関与していることが報告されている. Arumugam らは, 5-FU などの抗癌剤に 抵抗性を認めた膵臓癌のcell line が, EMT の遺伝子発現パターンを示したと報告している (Arumugam et al., 2009). Terashima らは TGFβによって EMT を誘導した乳癌の cell line において, 5-FU の感受性が低下したと報告している(Terashima et al., 2014).これら のメカニズムについて, Zhang らは,癌が EMT において,転写因子の一つである Snail を発 現させて,細胞のDNA 修復やアポトーシスに対する抵抗性を高めることで, 5-FU などの抗 癌剤に対する抵抗性を示すのではないかと報告している(Zhang et al., 2012).このため, S-1 を術後補助化学療法として投与した症例において, INHBAが高発現症例では, EMT が 引き起こされ, S-1 に対する抵抗性を癌細胞が獲得しており,予後不良となる可能性が考え られるが,証明には今後さらなる検討が必要と考えられた. 結論としてS-1 による術後補助化学療法を施行した stageII/III 胃癌根治切除症例における 胃癌組織のINHBA 遺伝子高発現は予後予測因子であり, 手術単独例では INHBAが予後 因子でなかったことから, INHBAはS-1 抵抗性に関与している可能性が示唆される.
引用文献
Arumugam, T., Ramachandran, V., Fournier, K. F., Wang, H., Marquis, L., Abbruzzese, J. L., Gallick, G. E., Logsdon, C. D., Mcconkey, D. J., and Choi, W. (2009), Epithelial to mesenchymal transition contributes to drug resistance in pancreatic cancer, Cancer Res,
69, 5820-8.
Bauer, J., Ozden, O., Akagi, N., Carroll, T., Principe, D. R., Staudacher, J. J., Spehlmann, M. E., Eckmann, L., Grippo, P. J., and Jung, B. (2015), Activin and TGFbeta use diverging mitogenic signaling in advanced colon cancer, Mol Cancer, 14, 182.
Lee, H. Y., Li, C. C., Huang, C. N., Li, W. M., Yeh, H. C., Ke, H. L., Yang, K. F., Liang, P. I., Li, C. F., and Wu, W. J. (2015), INHBA overexpression indicates poor prognosis in urothelial carcinoma of urinary bladder and upper tract, J Surg Oncol, 111, 414-22.
Massague, J. (2008), TGFbeta in Cancer, Cell, 134, 215-30.
Terashima, M., Sakai, K., Togashi, Y., Hayashi, H., De Velasco, M. A., Tsurutani, J., and Nishio, K. (2014), Synergistic antitumor effects of S-1 with eribulin in vitro and in vivo for triple-negative breast cancer cell lines, Springerplus, 3, 417.
Wamsley, J. J., Kumar, M., Allison, D. F., Clift, S. H., Holzknecht, C. M., Szymura, S. J., Hoang, S. A., Xu, X., Moskaluk, C. A., Jones, D. R., Bekiranov, S., and Mayo, M. W. (2015), Activin upregulation by NF-kappaB is required to maintain mesenchymal features of cancer stem-like cells in non-small cell lung cancer, Cancer Res, 75, 426-35.
Wang, Q., Wen, Y. G., Li, D. P., Xia, J., Zhou, C. Z., Yan, D. W., Tang, H. M., and Peng, Z. H. (2012), Upregulated INHBA expression is associated with poor survival in gastric cancer, Med Oncol, 29, 77-83.
Wildi, S., Kleeff, J., Maruyama, H., Maurer, C. A., Buchler, M. W., and Korc, M. (2001), Overexpression of activin A in stage IV colorectal cancer, Gut, 49, 409-17.
and Zhou, X. (2008), Transcriptomic dissection of tongue squamous cell carcinoma, BMC Genomics, 9, 69.
Zhang, W., Feng, M., Zheng, G., Chen, Y., Wang, X., Pen, B., Yin, J., Yu, Y., and He, Z. (2012), Chemoresistance to 5-fluorouracil induces epithelial-mesenchymal transition via up-regulation of Snail in MCF7 human breast cancer cells, Biochem Biophys Res Commun, 417, 679-85.
論文目録 I 主論文
Clinical significance of INHBA gene expression in patients with gastric cancer who receive curative resection followed by adjuvant S-1 chemotherapy
Katayama Y., Oshima T., Sakamaki K., Aoyama T., Sato T., Masudo K., Shiozawa M., Yoshikawa T., Rino Y., Imada T and Masuda M.:
In vivo Vol. 31, Page 565-571, 2017
II 副論文 なし
III 参考論文
1 Risk factors for 6-month continuation of S-1 adjuvant chemotherapy for resected pancreatic cancer.
Aoyama T., Katayama Y., Murakawa M., Asari M., Kanazawa A., Higuchi A., Shiozawa M., Kobayashi S., Ueno M., Morimoto M., Okawa S., Akaike M., Yamamoto N., Yoshikawa T., Rino Y., Masuda M., and Morinaga S. Cancer Chemother Pharmacol, 74, 1235-1240, 2014
2 Safety and feasibility of S-1 adjuvant chemotherapy for pancreatic cancer in elderly patients.
Aoyama T., Katayama Y., Murakawa M., Atsumi Y., Yamaoku K., Kanazawa A., Higuchi A., Shiozawa M., Kobayashi S., Ueno M., Morimoto M., Yamamoto N., Oshima T., Yoshikawa T., Rino Y., Masuda M., and Morinaga S. Cancer Chemother Pharmacol, 75, 1115-1120, 2015
3 Lymphatic invasion is an independent prognostic factor in pancreatic cancer patients undergoing curative resection followed by adjuvant chemotherapy with gemcitabine or S-1.
Yoshikawa T., Rino Y., Masuda M., and Morinaga S. Hepatogastroenterology, 62, 472-477, 2015
4 The short- and long-term outcomes of radical antegrade modular pancreatosplenectomy for adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas.
Murakawa M., Aoyama T., Asari M., Katayama Y., Yamaoku Y., Kanazawa A., Higuchi A., Shiozawa M., Kobayashi S., Ueno M., Morimoto M., Yamamoto N., Yoshikawa T., Rino Y., Masuda M., and Morinaga S.
