１．はじめに 約20万年前にアフリカで誕生した現生人類（ヒト： Homo sapiens）はアフリカから出て、この約５万年の 間に世界中に拡散した。現生人類が拡散した動機につ いては様々な議論があるが、その拡散を可能にしたの は、環境に応じて行動や生活様式を変容させることが できる知性であり、つまり、高度な行動適応能力であ ることは異論がないであろう。さらに、人類は幾世代 もかけて、移動先の環境に適応するように遺伝子をも 変容させてきた。５万年という時間は長いようである が、生物進化のタイムスケールで考えると非常に短い 時間である。現生人類は短期間に世界中に拡散し、様々 な環境に遺伝適応した中・大型の陸生哺乳類として稀 有な存在であり、進化研究の対象としても優れた生物 種であるといえる。 現生人類には様々な形質において、集団内の個体差 として、あるいは集団間の差異として多様性がみられ る。東アジア集団において一般的にみられ、他地域の 集団と比較して特徴的な表現型として、淡い色だが日 焼け能のある皮膚、黒くて太くて真っ直ぐな毛髪、平 坦な顔貌、蒙古ひだや一重瞼などが挙げられる。生理 的形質においては、乾いた耳垢や低いアルコール代謝 能などが東アジア人的特徴として有名である。これら の表現型はいつ獲得されたものなのだろうか？それぞ れの表現型は適応的であるのか、それとも中立的であ るのか？適応的である場合、その具体的な選択圧は何 なのだろうか？これらの問いに答えるためには、表現 型を観察するだけでなく、ゲノムを解析することが非 常に有効な手段となる。 DNAマイクロアレイや次世代型シーケンサーに代 表される21世紀のゲノム解析技術の進歩は、生命医 科学研究の戦略を一変させた。これはただ単に産生 されるデータ量が増大したというだけではなく、網 羅的解析が可能になったことによるところが大きい。 トランスクリプトーム解析、網羅的エピゲノム解析、 ゲノムワイド関連解析などは、遺伝子の発現や機能 を調べる上で欠かせないツールとなっている。また、 集団遺伝学研究においても網羅的解析がもはや主流 となり、ゲノムワイド一塩基多型（single nucleotide polymorphism: SNP）データや全ゲノム配列データを 用いることにより、集団の歴史あるいは個々の遺伝子 領域の歴史を高解像度で復元できるようになった。近 年、このような全ゲノム情報を用いた集団遺伝学解析 のことを集団ゲノム学（population genomics）と呼ぶ
東アジアにおけるヒトの遺伝適応の痕跡を求めて
木村 亮介＊SEARCH FOR SIGNATURES OF HUMAN GENETIC ADAPTATIONS IN EAST ASIA Ryosuke KIMURA
Abstract
Modern humans dispersed into East Asia approximately 40K years ago and genetically adapted to unprec-edented environmental conditions. Signatures of local genetic adaptations, which are engraved in our genome, can be detected using population genomics approaches. Human genome variation data have enabled a comprehensive search for genetic variants showing such signatures as well as for those associated with phenotypic variation. Although our knowledge about local genetic adaptations has increased due to recent research efforts, little is known about what selective pressures acted on the selected variants.
キーワード: 東アジア，遺伝適応，自然選択，集団ゲノム学
Key words: East Asia, Genetic adaptation, Natural selection, Population genomics
＊ 琉球大学大学院医学研究科人体解剖学講座
Department of Human Biology and Anatomy, Graduate School of Medicine, University of the Ryukyus
ようになり、人類の進化および適応の歴史が急速に解 き明かされつつある。 ２．自然選択の痕跡のゲノムワイド探索 集団遺伝学や分子進化学の知見に基づいて、特定の 遺伝子変異に働いた自然選択の痕跡を検出することも 可能である。ある変異が自然選択によって急激に集 団中の頻度を増加させたとき、選択的一掃（selective sweep）が生じ、その痕跡は周辺配列の多様性の減 少や広範囲の強い連鎖不平衡として現れる。このよ うな痕跡をゲノムワイドに探索すると、ヨーロッパ 人集団においては、淡い皮膚色に関連する SLC24A₅ や SLC45A₂といった遺伝子の多型、あるいは乳糖分 解酵素をコードする LCT 遺伝子の多型などに強い自 然選択の痕跡が検出されている。一方、東アジア人 集団において強い痕跡が検出されたのは、ABCC11、 ADH₁B、EDAR と い っ た 遺 伝 子 の 非 同 義 多 型（ タ ンパク質のアミノ酸配列を変える多型）である１- ２）。
ABCC11 Gly180Arg 多型は、アポクリン腺分泌機能に 影響を及ぼし、耳垢の乾湿型や体臭に関連する多型で あり、Arg アリルはアジア人特有の乾いた耳垢や体臭 の少なさに関与している３）。また、この ABCC11の多 型は、初乳の量とも関連することが示されている４）。 ADH₁B はアルコール分解酵素をコードし、His48Arg 多型においてアジアに多い Arg アリルはアルコールか らアルデヒドへの分解速度を速める効果があることが 知られている５）。集団遺伝学解析によって、これらの 形質が、中立の下で進化したわけではなく、強い自然 選択の下で進化したことが示唆されるのである。 ３．EDAR 多型の多面的効果 EDARは毛、歯、爪、汗腺、皮脂腺など外胚葉由 来の付属器の発生に関与する遺伝子である。EDAR Val380Ala 多型は、上述の自然選択のゲノムワイド探 索によって、アジア特異的な自然選択が働いていたこ とが示されたのち、複数の形質との関連が示されてい る。筆者は共同研究者とともに、アジア型の Ala アリ ルが太い毛髪およびシャベル型切歯に代表される歯形 態（シノドント）と関連することを明らかにした６- ７）。 さらに、顎の形態、耳たぶの形態、髭の密度、エクリ ン汗腺の密度など、様々な形質と関連することが示さ れている８-11）。このような EDAR 多型の効果の多面性 を考えたとき、果たして自然選択を受けた真の形質は 何なのだろうかという問題が新たに浮上する。 東アジア人集団特異的な表現型の適応的意義につい ては、古典的な人類学において様々な議論が為されて きた。例えば、毛髪形態に関しては寒冷適応あるいは 性選択の産物であり、シャベル型切歯などの歯形態に 関しては硬い食物の咀嚼や歯を用いた道具作成に有利 であり、薄い髭は凍傷を防ぐための適応形質であると いうような議論である。しかしながら、これらの形質 がすべて同じ遺伝子変異で説明されるという知見は、 すべての形質を適応形質として考える必要はないこと を意味する。つまり、これらの形質のうち、ひとつが 選択圧を受けた形質であり、その他の形質はその副産 物として進化したと考えることも可能だということ である（これを“表現型のヒッチハイキング”と名付け る）。EDAR の多面的効果は、中立でも直接の自然選 択でもない形質進化の例を提示しているといえる。 4. EDAR および ABCC11 の皮膚形質への効果 ABCC11、ADH₁B、EDAR のいずれにしても、多型 に働いた真の選択圧について諸説語られてはいるが、 完全な理解には至っていない。一般的に、多型に働く 選択圧は、マラリアなどの感染症のように死に至る疾 病との関連が示されているものを除いて、明確に示す ことは難しい。それでも、複数の傍証を加えることに よって、真の選択圧の解明に近づくことは可能かもし れない。そこで筆者らは、EDAR と ABCC11が共に皮 膚において汗腺形質と関連することに着目し、これら の変異と皮膚形質との関連を調べている。その結果、 双方の遺伝子においてアジア型変異をホモ接合でもつ 群において、顔面のポルフィリンの量（アクネ菌など の細菌が産生する蛍光物質）が有意に減少することが 示された（unpublished data）。このことから、EDAR のアジア型変異は、ABCC11の変異と共にニキビなど の皮膚症状を抑える働きがあることが示唆される。と はいえ、皮膚におけるこのような効果が強い選択圧を 生む可能性はあるだろうか。重症化したニキビは痘痕 として跡が残ることから、性選択の可能性も含めて更 なる検討が必要であろう。 5. 日本列島内における表現型多様性 日本列島における集団間、すなわち、本土人、琉球人、 アイヌの間では特定の遺伝子多型および表現型の頻 度に差があることが知られている。20世紀初頭に von Baelz12）は、このような表現型に基づいてアイヌと琉 球人が祖先を共有しているというアイディアを提唱し た。Hanihara13）は、さらに縄文時代や弥生時代、およ びそれ以降の人の骨や歯を比較することで、日本列島 人の二重構造説を構築した。二重構造説の本質は、ご 存知の通り、在来の縄文人と弥生時代に大陸から渡来
した人々との混血により日本列島人が形成され、列島 内の集団間でその混血の割合が異なることが遺伝的お よび形質的な違いを生んでいるというところにある。 この二重構造説の基本的なところは、近年のゲノム研 究によってもサポートされている14-17）。 上述のような東アジア集団で自然選択を受けてきた 遺伝子変異をみると、日本列島内で集団間に頻度差が みられる遺伝子変異とオーバーラップすることに気づ く18-20）。これは、東アジア大陸部での自然選択が主に 縄文人との分岐後に起き、選択を受けたアリルを高頻 度でもつ集団が弥生時代に日本列島へと渡来したため であると考えられる（図１）。つまり、例えば本土人 と琉球人との間にみられる表現型分化の多くは、大陸 での自然選択に起因するということである。このこと は、本土人と琉球人との表現型比較を行うことが東ア ジアにおける適応形質を理解する上で有効な手段であ ることを示している。 6. 顔面形態の集団間分化 顔面形態も東アジアに特異的な表現型があり、さ らに東アジアにおける集団間においても分化してい る。筆者らは、沖縄在住の人々を対象に顔面形態の 三次元解析を行い、本土出身者と琉球諸島出身者と の間の表現型分化を調べている。特徴点間の距離など を計測した解析では、琉球諸島出身者は本土出身者と 比べて、内眼角点を基準としたときの眉間や鼻根の突 出が有意に大きいことが示された21）。さらに詳細な顔 面形態の解析を行うために、2596点からなるポリゴ ンモデルを用いて、各個体の顔面データを相同モデル 化し、主成分分析を用いた解析も行った。主成分分 析における各主成分を形態指標として、表現型分化の 指標である QST 値を求め、ゲノムデータより求めた 遺伝的分化の指標である FST 値との比較をすること で、表現型分化の中立性をテストすることができる。 その結果、顔面形態は中立の下で分化したとは考えら れず、何らかの選択圧があったことが示唆されている （unpublished data）。東アジアにおいて顔面形態が如 何に進化してきたかについて解き明かすためには、顔 面形態変異を説明する遺伝子多型がさらに多く発見さ れるまで待たねばならない。筆者らも今後ゲノムワイ ド関連解析を進めることで、顔面形態関連遺伝子多型 を同定し、東アジアにおける顔面形態の進化について、 原因となる遺伝子変異および発生的メカニズム（至近 要因）やその適応的意義（究極要因）を解き明かしたい。 ７．おわりに 全ゲノム解析の時代となって人類学の分野も飛躍的 に進歩を遂げているが、人類の拡散と適応の全貌を理 解するには未だ多くの課題が残っている。特に、過去 に起きた自然選択において、選択圧の正体を科学的根 拠に基づいて特定することは困難を極める。しかしな がら、逆にそれが人類学という学問の醍醐味ともいえ る。人類の環境適応の理解するためには、状況証拠を 少しずつでも積み重ねることが重要である。また、ゲ 図１．日本列島内における集団の二重構造と表現型分化
ノムにみられる自然選択の痕跡には、未だに知られて いない適応形質を発見するヒントが隠されているはず である。例えば、自然選択の痕跡の中には、過去に流 行した感染症に耐性を示す遺伝子変異などが含まれて いる可能性もある。人類が環境に適応した過程を知る ことが、未来の医療にも繋がるのである。 《謝 辞》 日本生理人類学会第78回大会においてシンポジウ ムにお招きいただき、本稿を寄稿する機会をいただき ましたことに感謝申し上げます。 《引用文献》
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Acuña-Alonzo V, Jaramillo C, Arias W, Lozano RB, Pérez GM, Gómez-Valdés J, Villamil-Ramírez H, Hunemeier T, Ramallo V, Silva de Cerqueira CC, Hurtado M, Villegas V, Granja V, Gallo C, Poletti G, Schuler-Faccini L, Salzano FM, Bortolini MC, Canizales-Quinteros S, Cheeseman M, Rosique J, Bedoya G, Rothhammer F, Headon D, González-José R, Balding D, Ruiz-Linares A. A genome-wide association scan implicates DCHS2, RUNX2, GLI3, PAX1 and EDAR in human facial variation. Nat Commun, 7: 11616, 2016
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