Microsoft PowerPoint - agonist

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1

図説薬理学

Pictured Pharmacology

アゴニストとアンタゴニストの関係

Copyright: Katsuaki Ito

(2)

2

内活性はどこで変わるか

反応

アゴニスト（作動薬）結合解離神経伝達物質、ホルモンなど受容体アゴニストやそれらの拮抗薬（アンタゴニスト）を総称してリガンドと呼ぶ。リガンドの受容体への作用はその物質が持つ２つの性質、親和性と内活性で決まる。親和性はどのくらい受容体へ結合しやすいかを示し、アゴニストもアンタゴニストも親和性はある。親和性が低いアゴニストは作用するのに高濃度が必要となる。内活性は受容体に結合したあと、どのくらい受容体を活性化できるかを意味する。アンタゴニストは内活性をもたない。

(3)

3

用量反応関係（低濃度アゴニスト）

アゴニストレセプター占拠率３０％反応３０％薬の用量と反応の関係アゴニストはレセプターへの結合、そこからの解離を繰り返している。アゴニストがレセプターに結合する確率は細胞の周りに存在するアゴニスト濃度に依存し、平衡状態では［アゴニストが結合していないレセプター濃度］x［レセプターに結合していないアゴニスト濃度］／［アゴニストが結合したレセプター濃度］（これを解離定数という）はアゴニストによって一定である（詳細はあとのスライドを参照）。反応はレセプターに結合したアゴニストの量と比例関係にある。

(4)

4 アゴニスト

レセプター占拠率７０％反応７０％

(5)

5

平衡状態では

]

][

[

]

[

R

D

DR

K

a

=

フリーの薬物濃度 [D]

フリーのレセプター濃度 [R]

は一定だから

薬が結合しているレセプター濃度 [DR]

が成り立つ

K

d

：解離定数

単位は

M (

モラー

) M

は

mol/L

Kd

の逆数

1/K

d

=K

a

を結合定数という

通常は薬のレセプターへの結合のしやすさは

解離定数

(Kd）

で表す

理由：結合定数は単位が逆数

(1/M)

になるから

K

d

が小さいほど薬は結合しやすい）

dはdissociation（解離）、aはassociation（結合）を表す

]

[

]

][

[

DR

R

D

K

_d

=

リガンドの受容体への結合が平衡状態にあるとき、上の式が成り立つ。解離定数(Kd)が小さいほどそのリガンドの受容体への親和性は高い。

(6)

6 0 5 10 15 20 25 30 0 20 40 60 80

対数用量(μM)

反応の大き

さ

（

％）

50％反応 50％有効量（ED50）アゴニストの量、反応の大きさを共に普通目盛のグラフにプロットしたものである。最大反応の50％の反応を引き起こすアゴニストの用量を50％有効量(ED50)あるいは50％有効濃度(EC50)で表す。このグラフでは用量反応関係がもっとも大きく変化する部分（0.3μMから2μMの間）が狭い範囲で描かれ、ED50が正確に把握できない。

(7)

7 0.1 1 10 100 0 20 40 60 80 100

対数用量(μM)

反応の大き

さ

（％）

50％反応 50％有効量（ED50）

シグモイド曲線

前のグラフで横軸（用量）を対数化すると→対数用量反応曲線

50 用量を対数で表したグラフ（対数用量反応曲線）である。この曲線の形をシグモイドという。薬理学では通常このグラフでデータを解析する。ED50を中心として曲線が対称となっていることが分かる。このグラフではED50を決定しやすい。

(8)

8 0.1 1 10 100 0 20 40 60 80 対数用量(μM) 反応の大きさ（％） A 親和性高 B 親和性低 50％反応 50％有効量（ED50） 1 μM 2 μM 内活性が同じで親和性が異なる二つのアゴニストの対数用量反応関係を示す。用量が高くなれば、同じ最大反応に達するので２つの曲線は平行関係にある。ED50 （またはEC50)を比較することで親和性を比べることができる。 AのED50は1μM で、BのED50は2μMであるから、AはBより２倍親和性が高いという言い方をする。

(9)

9

pD

₂

AのED

₅₀

1 μM=1x10

-6

_M

∴ AのpD

₂

は6

BのED

₅₀

2 μM = 2x10

-6

_{M = 10}

-5.7

_M

∴BのpD

₂

は5.7

pD

₂

が大きい薬ほど作用が強い

（親和性が高いとpD2は大きい）

ED

₅₀

（またはEC

₅₀

）を10

-x

_M

と表したとき x をpD

₂

とする

理解するために：血液のpH 7.4とはH+_濃度が10-7.4 _{Mということ} 薬のレセプターへの親和性を表すとき、pD2という値をよく用いる。前の図でA,B それぞれのED50からpD2を計算するとAのpD2は６，BのpD2は5.7となる。計算法をよく理解すること。

(10)

10 0.1 1 10 100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 対数用量(μM) 反応の大きさ（％）親和性 1 内活性 1 50%反応 100% 50%反応 _100% 親和性 1 内活性 0.5 2 μM 親和性 0.5 内活性 0.5 部分アゴニストは内活性が0より大きく、1より小さい一方、内活性が低いと対数用量反応グラフで最大反応が抑制されているのが分かる。オレンジの線で示した薬は親和性は変わらず、内活性が低いアゴニスト、および紫色の線の薬は親和性も内活性も低いアゴニストである。対数用量反応曲線がどうなるかを理解すること。

(11)

11

アゴニストとアンタゴニスト

アゴニストアンタゴニスト

アンタゴニストはアゴニストの作用をじゃまする

競合拮抗薬（アンタゴニスト）はアゴニストと同じレセプターに結合し、アゴニストの結合を妨害する。アゴニストと同様、アンタゴニストもレセプターへの結合／解離を繰り返すが、結合してもレセプターを活性化することはできない（内活性がゼロ）。したがってどちらがどのくらいレセプターを占拠できるから両者の濃度のバランスで決まる。

(12)

12 アゴニストアンタゴニストレセプター占拠率７０％→３０％反応７０％→３０％アンタゴニストがレセプターに結合すると、その分だけアゴニストの作用は低下する。この例では、アンタゴニストがないときは70％のレセプターを占拠できたアゴニストがある濃度のアンタゴニストが存在すると占拠率が30％に低下した。

(13)

13

競合拮抗薬であるための条件

１．アゴニストと同じレセプターに結合する

２．レセプターへの結合・解離を繰り返す

３．レセプターを活性化する作用がない

competitive antagonist

アンタゴニスト存在下でアゴニストによってどのくらいの作用が

出るかはそれぞれの量（濃度）で決まる

競合的アンタゴニストであるためには上の３つの条件を満たさなければならない。受容体に結合したまま解離しない薬は競合拮抗薬ではなく、非競合拮抗薬である。

(14)

14 0 5 10 15 20 25 30 0 20 40 60 80

用量(μM)

反応の大き

さ

（％）

アゴニスト＋アンタゴニストアンタゴニストが存在するときの用量反応関係を普通目盛のグラフにプロットするとこのようになる。このグラフでは二つの曲線の違いがあまりよく分からない。

(15)

15 0.1 1 10 100 0 20 40 60 80 100 対数用量(μM) 反応の大きさ（％） _{アゴニスト} アゴニスト＋アンタゴニスト ED50 1 μM 2 μM 対数

競合拮抗薬

前のグラフのデータを対数用量反応曲線として描いたものである。競合アンタゴニストが存在すると用量反応曲線は右に平行移動するという特徴がある。アンタゴニストによってED50が増大したことがよく分かる。

(16)

16

pD

2

はアゴニストの親和性を表す

最大効果の50%の反応を起こす濃度を10

-x

_Mで表

すと pD

2

= x

pA

2

はアンタゴニストの親和性を表す

アンタゴニスト存在下でアゴニストによって反応を起

こすときアゴニスト単独に比べて２倍のアゴニストが

必要となるアンタゴニストの濃度を10

-y

_{Mとすると}

pA

2

= y

9 pD

2

は大きいほどレセプターへの親和性が高い

pA

2

は大きいほど強いアンタゴニスト

pD2がアゴニストのレセプターへの結合の強さを表す指標であるのに対して、pA2 は競合的アンタゴニストの結合の強さ（拮抗の強さ）を表す指標である。

(17)

17 0.1 1 10 100 0 20 40 60 80 100 対数用量(μM) 反応の大きさ（％）アゴニスト単独 (EC50=1 μM) アンタゴニスト前処置 3x10-7 _M 1x10-6_M 3x10-6_M アゴニストアンタゴニスト EC50 0 1 μM 3x10-7_M 1.3 μM 1x10-6_M 2 μM →pA2 = 5 3x10-6_M 3 μM

pA

₂ 教科書 p.13 シラバス p.9 競合的アンタゴニストの効力を評価するために、様々な濃度のアンタゴニスト存在下でアゴニストの用量反応関係を観察する。アンタゴニストの用量が増加するにしたがって、曲線が右へ平行移動することが分かる。アンタゴニスト存在下でのアゴニストのED50を求め、そのデータを元にSchildプロットを描かせるとアンタゴニストの強さ(pA2)を計算することができる。

(18)

18 １．様々な濃度のアンタゴニスト存在下でアゴニストの用量反応関係を観察する２．アンタゴニスト存在下でのアゴニストのEC50（またはED50)を求める３．アゴニスト単独のときの [EC50]₀とアンタゴニスト存在下での[EC50]から DR=[EC50]/[EC50]₀ を計算する４．次のグラフを描く ５．横軸の切片がpA2となる （この例ではpA2=6） 2 1 0 -6 -5 -4 log [アンタゴニスト濃度] (M) log[DR-1] pA2 pA2の求め方は実習で練習する（その方が理解しやすい）。

(19)

19

部分アゴニスト（部分アンタゴニスト）

反応

１

完全アゴニスト（完全作動薬）

反応

0.5

部分アゴニスト（部分作動薬）内活性高い内活性低い競合拮抗薬（競合アンタゴニスト）はレセプターを全く活性化することができないが、アゴニスト（完全アゴニスト）ほどではないが、部分的にレセプターを活性化できる薬がある。これを部分アゴニスト(partial agonist)という。部分アゴニストは内活性がゼロではないが、完全アゴニストほど高くはない。

(20)

20

反応

１

2 反応

１

完全アゴニスト（完全作動薬）完全アゴニスト同士を組み合わせれば１＋１＝２の反応が起こる。→次のページへ

(21)

21

部分アゴニストは部分アンタゴニストにもなる

反応

１ 反応

0.5

部分アゴニスト（部分作動薬）

1.5

完全アゴニストと部分アゴニストが同時に存在すると、部分アゴニストが結合したレセプターからは弱い反応しか起こらない。そのため全体でみれば、完全アゴニストだけの場合に比べて部分アゴニストが共存すると反応は弱化する。したがってこの場合、部分アゴニストは部分アンタゴニスト(partial antagonist)として働いているわけである。

(22)

22 0 20 40 60 80 100 0.1 1 10 100 反応の大きさ（％）対数濃度 (μM) ＊一定濃度の部分アゴニストを先に処置してから完全アゴニストを処置した場合完全アゴニスト部分アゴニスト部分アゴニスト＋完全アゴニスト＊部分アゴニストだけによる反応、完全アゴニストと部分アゴニストが共存するときの反応を完全アンタゴニストだけによる反応と比べる。部分アゴニストだけを累積的に加えていくと最大濃度（ここでは10 μM)で頭打ちとなり、完全アゴニストによる反応の50％が最大となる。部分アゴニストを一定濃度処置した後、完全アゴニストの各濃度を処置したグラフは赤線で示す。部分アゴニストはそれ自身で反応を起こすから、ここでは完全アゴニストを加える前に、すでに20％の反応が起きている。完全アゴニストを処置するとそれに対して部分アゴニストがレセプターを競合するため、完全アゴニスト単独より反応は小さくなる。しかし十分量の完全アゴニストを投与するとほぼ100％のレセプターを占拠することになり、反応は最大に達する。

(23)

23

非競合拮抗

アンタゴニストがレセプターに非可逆的に結合

アゴニスト（ノルエピネフリン）フェノキシベンザミンもう離れない非競合拮抗競合アンタゴニストのレセプターへの結合は可逆的であるが、レセプターに非可逆的に結合するアンタゴニストがある。たとえばフェノキシベンザミンはα1レセプターに結合するとレセプターをアルキル化し、フェノキシベンザミンが結合したレセプターにアゴニストは結合できなくなる。そのためいくらアゴニストの量を増やしても、フェノキシベンザミンが結合したレセプターは活性化することがない。フェノキシベンザミンのようなアンタゴニストを非競合拮抗薬という。

(24)

24

反対の作用を示すレセプターが活性化

心拍

低下

ムスカリンレセプター

相殺

心拍

上昇

βレセプター心臓でアセチルコリンがムスカリンレセプターに結合すると心拍数が低下する。一方、ノルエピネフリンがβレセプターに結合すると逆に心拍数が上昇する。したがってノルエピネフリンはアセチルコリンの作用に拮抗しているように見える。これも広い意味での非競合拮抗で生理学的拮抗ともいう。

(25)

25

特殊な非競合拮抗（2）

レセプター下流のシグナルを阻害

サイクリックAMP

βレセプタープロテインキナーゼA ノルエピネフリン _Ca2+_チャネル

収縮力増強

Ca2+ ベラパミル収縮抑制リン酸化心臓でノルエピネフリンによるβレセプターの活性化は電位依存性カルシウムチャネルの開口を促進し、Ca2+_{が流入しやすくなり、強心作用が現れる。ベラパ} ミルはそのカルシウムチャネルをブロックするため、現象的にはノルエピネフリンの作用に拮抗している。これも広い意味での非競合拮抗である。