スライド 1

生存時間解析の評価指標に関する最近の展開

ー RMST (restricted mean survival time) を理解するー

3. RMST の必要症例数計算

○棚瀬貴紀¹，田中慎一²，飯森孝行³

（¹大鵬薬品工業株式会社，²日本新薬株式会社，

3杏林製薬株式会社）

Sample size calculation for RMST

Takanori Tanase

Data Science Department, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

要旨：

RMST の群間差を検出することを目的とした必要 症例数を計算する SAS マクロを作成した．計算方 法を解説し， SAS マクロの実行例を紹介する．

キーワード： RMST, 症例数設計

発表構成

1. RMST の症例数設計の方法 2. SAS マクロの紹介

3. 症例数設計の例

– 指数分布の場合

– 区分指数分布の場合

4. まとめ

1. RMST の症例数設計の方法

一般的な症例数設計

• 連続型確率変数の 2 群間の差

𝑁𝑁 = (1 + 𝑓𝑓) 𝑧𝑧 _{𝛼𝛼 2 ⁄} + 𝑧𝑧 _𝛽𝛽 ²

(𝜇𝜇 ₁ − 𝜇𝜇 ₀ ) ² ⁄ 𝜎𝜎 ₁ ² /𝑓𝑓 + 𝜎𝜎 ₀ ²

• RMST の差も基本的に同じだが，打ち切りを

考慮することが必要

𝜇𝜇 _𝑔𝑔 ：群 𝑔𝑔 の平均， 𝜎𝜎 _𝑔𝑔 ² ：群 𝑔𝑔 の分散，

𝛼𝛼 ：両側有意水準， 1 − 𝛽𝛽 ：検出力，

𝑧𝑧 _𝑎𝑎 ：標準正規分布の上側 100𝑎𝑎 % 点，

𝑓𝑓 ：割付比（実薬群／対照薬群）

症例数設計の概要

• 目的： 2 群間の RMST の差を検出すること

• Royston and Parmer (2013) を参照

• 実際の臨床試験では，境界時間 𝜏𝜏 内の 打ち切り発生により分散が増加

• シミュレーションを用いて打ち切りを想定した

分散を計算し，対応する必要症例数を計算

計算手順（ 1 ）

1. 症例数設計で想定する分布及び期間等を決める．

• 各治療群の生存時間分布

• 境界時間 𝜏𝜏

• 被験者の登録期間及び追跡期間

• 単位時間あたりの打ち切り発生割合

• 被験者の登録時期の分布

• 症例数の割付比

• 有意水準，検出力

計算手順（ 2 ）

2. 各治療群の生存時間分布及び境界時間 𝜏𝜏 の 設定に基づき，各群の RMST 𝜇𝜇 _𝑔𝑔 = 𝜇𝜇 _𝑔𝑔 𝜏𝜏 ， 𝑋𝑋 𝜏𝜏 の分散 𝜎𝜎 _𝑔𝑔 ² = 𝜎𝜎 _𝑔𝑔 ² 𝜏𝜏 を計算する．

境界時間 𝜏𝜏 内での打ち切りが発生しないと仮 定した，必要症例数 𝑁𝑁 （両群）を計算する．

𝑁𝑁 = (1 + 𝑓𝑓) 𝑧𝑧 _{𝛼𝛼 2 ⁄} + 𝑧𝑧 _𝛽𝛽 ²

(𝜇𝜇 ₁ − 𝜇𝜇 ₀ ) ² ⁄ 𝜎𝜎 ₁ ² /𝑓𝑓 + 𝜎𝜎 ₀ ²

計算手順（ 3 ）

3. 登録期間，登録時期の分布，追跡期間及び打ち切り 発生を考慮したモンテカルロ・シミュレーションを行う．

1. シミュレーションの各繰り返し 𝑠𝑠 = 1, … , 𝑀𝑀 に

ついて， RMST の標準誤差 �𝜎𝜎 �𝜇𝜇 _{𝑔𝑔,𝑠𝑠} を推定する．

2. RMST の分散の調整係数 𝜙𝜙 _{𝑔𝑔,𝑠𝑠} = 𝑚𝑚 �𝜎𝜎 �𝜇𝜇 _{𝑔𝑔,𝑠𝑠} /𝜎𝜎 _𝑔𝑔 から，分散 𝜎𝜎 _{𝑔𝑔,𝑠𝑠} ² = 𝜙𝜙 _{𝑔𝑔,𝑠𝑠} ² 𝜎𝜎 _𝑔𝑔 ² を計算する

（ 𝑚𝑚 ：シミュレーションでの各群の症例数） ．

3. 打ち切りを考慮した必要症例数 𝑁𝑁 _𝑠𝑠 を計算する．

𝑁𝑁 _𝑠𝑠 = (1 + 𝑓𝑓 ) 𝑧𝑧 _{𝛼𝛼 2 ⁄} + 𝑧𝑧 _𝛽𝛽 ²

(𝜇𝜇 ₁ − 𝜇𝜇 ₀ ) ² ⁄ 𝜎𝜎 _1,𝑠𝑠 ² /𝑓𝑓 + 𝜎𝜎 _0,𝑠𝑠 ²

計算手順（ 4 ）

4. 打ち切りを考慮した必要症例数 𝑁𝑁 _𝑠𝑠 の平均 及び標準誤差を計算する．

標準誤差は次式で求める．標準誤差はシミ ュレーションの結果が安定しているかどうか を確認するために求める．

シミュレーションの標準誤差が実用上十分に 小さいシミュレーション回数 𝑀𝑀 を選ぶ．

SE 𝑁𝑁 _𝑠𝑠 = 𝑁𝑁 _𝑠𝑠 の標本分散 /𝑀𝑀

2. SAS マクロの紹介

SAS マクロの紹介

• タスクフォースにて，必要症例数を計算する SAS マクロを作成

• SAS マクロは日本製薬工業協会にて公表さ

れた報告書に掲載されています

SAS ^マクロ の入力引数（ 1 ）

引数 説明

P1, P0 引数 time に対応する実薬群及び対照薬群

の生存割合のベクトル

time 区分指数分布の区分時間

tau 境界時間 𝜏𝜏

enroll 被験者の登録期間

follow 被験者の追跡期間（被験者の登録が終了

した時点から観察終了までの期間）

loss ランダム打ち切り発生の指数ハザード（単

位時間あたりの発生割合），デフォルトは

両群 0%

SAS マクロの入力引数（ 2 ）

引数 説明

r

1

ratio

デフォルトは

1:1

sig_level

𝛼𝛼

0.05 power

1 − 𝛽𝛽

0.8

seed

デフォルトは

123

ss_sim

𝑚𝑚

デフォルトは

10,000

生存時間分布

1. 指数分布 2. 区分指数分布

単純なモデルを仮定

•

1

例：遅発効果を仮定（

Fine (2007)

•

•

打ち切りのルール

登録期間 ^追跡期間

イベント時点 登録時点

追跡期間終了時点でイベントが 観察されていない場合，

追跡期間終了時点で打ち切り イベントより前に※途中打ち切りが

発生している場合，打ち切り

※

追跡の終了に基づいて，途中で観察が打ち切られることを想定．

すべての患者を境界時間まで追跡したい場合は，追跡期間＝境界時間と設定する

登録時期の分布

• 登録時期の分布関数

𝐹𝐹 𝑡𝑡; 𝜃𝜃, 𝑟𝑟 = 𝑡𝑡 𝜃𝜃

𝑟𝑟 , (𝑟𝑟, 𝜃𝜃 > 0)

𝜃𝜃

𝜃𝜃

• 𝑟𝑟 = 1

• 𝑟𝑟 > 1

出力

引数 説明

MEAN1

RMST

MEAN0

RMST

VAR1

𝑋𝑋 𝜏𝜏

VAR0

𝑋𝑋 𝜏𝜏

N

MEAN_N

シミュレーション平均

SE_N

3. 症例数設計の例

CheckMate 057 試験

Overall survival ^{• ハザード比}

0.73 (96% CI, 0.59–0.89)

• 24 ヶ月 RMST

13.0 vs 11.3 months

• 24 ヶ月 RMST の差

1.7 months (95% CI, 0.4–3.1)

Hasegawa et al. (2016) Pak et al. (2017)

Borghaei et al. (2015)

Borghaei et al. (2015)

Figure 1A Overall Survival

を参照

指数分布を仮定した RMST

• 指数分布

– 生存関数： 𝑆𝑆 𝑡𝑡 = exp −𝜆𝜆𝑡𝑡

• 𝑋𝑋 𝜏𝜏 の平均（ RMST ），分散

𝜇𝜇 𝜏𝜏 = 1 − exp −𝜆𝜆𝜏𝜏 𝜆𝜆

𝜎𝜎 ² 𝜏𝜏 = 1 − 2𝜆𝜆𝜏𝜏exp −𝜆𝜆𝜏𝜏 − exp −2𝜆𝜆𝜏𝜏

𝜆𝜆 ²

指数分布の想定 Pak et al. (2017)

• RMST の群間差 3.0 ヶ月

– 14.1

vs 11.1

𝜏𝜏 = 24 –

RMST

𝜇𝜇

𝜏𝜏 =

𝑔𝑔

各群の指数ハザード

𝜆𝜆

実薬群の場合，

Newton‒Raphson

1 − exp −24𝜆𝜆

𝜆𝜆

= 14.1

SAS/IML で Newton‒Raphson 法を実行

• NLPNRA ルーチン：

関数を最小化にする変数の値を求める

PROC IML ;

START FUNC(X) ; TAU = 24 ;

RMST = 14.1 ;

F = ((1 - EXP(-X * TAU)) / X - RMST) ** 2 ; RETURN(F) ;

FINISH FUNC ; X0 = {0.1} ;

CALL NLPNRA(RC, XRES, "FUNC", X0) ; F = FUNC(XRES) ;

PRINT XRES, F ; QUIT ;

イコールゼロの方程式を解く

↓

2

反復計算の初期値は

0.1

XRES

SAS/IML で Newton‒Raphson 法を実行

• 実行結果

– 実薬群： XRES = 0.049088 （ 𝜆𝜆 ₁ ） , F = 6.78E-13

– 対照薬群： XRES = 0.075308 （ 𝜆𝜆 ₀ ） , F = 3.636E-13

• 24 ヶ月生存割合は，

– 実薬群： exp −0.049088 ∗ 24 = 0.3078597

– 対照薬群： exp −0.075308 ∗ 24 = 0.1640817

各シナリオの設定

設定 シナリオ

1

2

3

4

RMST 14.1 vs 11.1

境界時間

24

登録期間

11 18 11 11

追跡期間

15 8 15 15

ランダム打ち切り 発生割合

0 0 1 % 0

登録時期の 分布パラメータ

1 1 1 2

割付比

1

1

両側有意水準

5 %

検出力

90 %

SAS マクロの実行

• シナリオ 1

• シナリオ 2

%SS_RMST(

P1 = 0.3078597, P0 = 0.1640817, time = 24, tau = 24, power = 0.9, enroll = 11, follow = 15) ;

%SS_RMST(

P1 = 0.3078597, P0 = 0.1640817,

SAS マクロの実行

• シナリオ 3

• シナリオ 4

%SS_RMST(

P1 = 0.3078597, P0 = 0.1640817, time = 24, tau = 24, power = 0.9,

enroll = 11, follow = 15, loss = %str(0.01, 0.01)) ;

%SS_RMST(

P1 = 0.3078597, P0 = 0.1640817,

time = 24, tau = 24, power = 0.9,

enroll = 18, follow = 8, r = 2) ;

必要症例数の計算結果

シナリオ

1

2

3

4

RMST 14.1 vs 11.1

打ち切りを考慮しない

𝑋𝑋 𝜏𝜏

74.6325 vs 66.9967

打ち切りを考慮しない 必要症例数

𝑁𝑁

332

打ち切りを考慮した必 要症例数のシミュレー ション平均（上段），

標準誤差（下段）

336 0.21244

366 0.27073

358 0.31981

346 0.22079

シミュレーション回数

50

区分指数分布を仮定した RMST

• 区分指数分布

–

𝑡𝑡

, … , 𝑡𝑡

𝜏𝜏 > 𝑡𝑡

–

𝑡𝑡

= 0, 𝑡𝑡

, 𝑡𝑡

, 𝑡𝑡

, 𝑡𝑡

, 𝑡𝑡

, … , 𝑡𝑡

, 𝑡𝑡

= ∞

• 時間の区分幅

𝛿𝛿 _𝑗𝑗+1 = � 𝑡𝑡 _(𝑗𝑗+1) − 𝑡𝑡 _(𝑗𝑗) , 𝑗𝑗 < 𝑘𝑘 𝜏𝜏 − 𝑡𝑡 _(𝑘𝑘) , 𝑗𝑗 = 𝑘𝑘

• 生存関数

𝑆𝑆 _𝑗𝑗+1 𝑡𝑡 = exp −𝐻𝐻 _𝑗𝑗 exp −ℎ _𝑗𝑗+1 𝑡𝑡 − 𝑡𝑡 _{(𝑗𝑗 )}

– ℎ

𝑡𝑡

, 𝑡𝑡

𝐻𝐻 = ∑ ℎ 𝛿𝛿 𝑡𝑡

区分指数分布を仮定した RMST

• 𝑋𝑋 𝜏𝜏 の平均（ RMST ），分散

𝜇𝜇 𝜏𝜏 = �

𝑗𝑗=0 𝑘𝑘

exp −𝐻𝐻

𝐵𝐵

𝜎𝜎

𝜏𝜏 = 2 �

𝑗𝑗=0 𝑘𝑘

exp −𝐻𝐻

𝐴𝐴

+ 𝑡𝑡

𝐵𝐵

− 𝜇𝜇 𝜏𝜏

𝐴𝐴

= 1

ℎ

1 − 1 + ℎ

𝛿𝛿

exp −ℎ

𝛿𝛿

,

𝐵𝐵 = 1 − exp −ℎ

𝛿𝛿

区分指数分布の想定

• RMST の群間差 3.0 ヶ月

– 14.1

vs 11.1

𝜏𝜏 = 24 –

λ

= 0.075308

–

0

3

3

𝜇𝜇 𝜏𝜏 = ∑ _𝑗𝑗=0 ^𝑘𝑘 exp −𝐻𝐻 _𝑗𝑗 𝐵𝐵 _𝑗𝑗+1

実薬群の

3

24

求めるために，

Newton‒Raphson

以下の方程式を

𝜆𝜆

𝐻𝐻

= 1, 𝐻𝐻

= 0.075308

𝐻𝐻

∗ 1 − exp −3𝐻𝐻

𝐻𝐻

+ exp −3𝐻𝐻

1 − exp −21𝜆𝜆

𝜆𝜆 = 14.1

SAS/IML

NLPNRA

SAS/IML で Newton‒Raphson 法を実行

• NLPNRA ルーチン

PROC IML ;

START FUNC(X) ; TAU = 24 ;

RMST = 14.1 ; H = 0.07530796 ;

F = (((1 - EXP(-H * 3)) / H) + EXP(-H * 3) * (1 - EXP(-X * (TAU - 3))) / X - RMST) ** 2 ;

RETURN(F) ; FINISH FUNC ; X0 = {0.1} ;

CALL NLPNRA(RC, XRES, "FUNC", X0) ; F = FUNC(XRES) ;

イコールゼロの方程式を解く

↓

2

反復計算の初期値は

0.1

の計算結果が

SAS/IML で Newton‒Raphson 法を実行

• 実行結果

– 実薬群（ 3 ヶ月以降）：

XRES = 0.0392188, F = 9.714E-14 – 実薬群（ 0 ～ 3 ヶ月），対照薬群：

XRES = 0.075308, F = 3.636E-13

• 24 ヶ月生存割合は，

– 実薬群： exp −0.075308 ∗ 3 ∗

exp −0.039219 ∗ 21 = 0.3501047

– 対照薬群： exp −0.075308 ∗ 24 = 0.1640817

SAS マクロの実行

• シナリオ 1

• シナリオ 2

%SS_RMST(

P1 = %str(0.7977788, 0.3501062), P0 = %str(0.7977788, 0.1640817),

time = %str(3, 24), tau = 24, power = 0.9, enroll = 11, follow = 15) ;

%SS_RMST(

P1 = %str(0.7977788, 0.3501062),

P0 = %str(0.7977788, 0.1640817),

SAS マクロの実行

• シナリオ 3

• シナリオ 4

%SS_RMST(

P1 = %str(0.7977788, 0.3501062), P0 = %str(0.7977788, 0.1640817),

time = %str(3, 24), tau = 24, power = 0.9,

enroll = 11, follow = 15, loss = %str(0.01, 0.01)) ;

%SS_RMST(

P1 = %str(0.7977788, 0.3501062), P0 = %str(0.7977788, 0.1640817),

time = %str(3, 24), tau = 24, power = 0.9,

enroll = 18, follow = 8, r = 2) ;

必要症例数の計算結果

シナリオ

1

2

3

4

RMST 14.1 vs 11.1

打ち切りを考慮しない

𝑋𝑋 𝜏𝜏

84.6029 vs 66.9967

打ち切りを考慮しない 必要症例数

𝑁𝑁

354

打ち切りを考慮した必 要症例数のシミュレー ション平均（上段），

標準誤差（下段）

360 0.20846

388 0.28428

380 0.35165

368 0.2336

シミュレーション回数

50

境界時間 𝜏𝜏 と必要症例数 𝑁𝑁 の関係

•

•

𝜏𝜏

RMST

𝜇𝜇

− 𝜇𝜇

分散

𝜎𝜎

, 𝜎𝜎

(𝜇𝜇

− 𝜇𝜇

)

⁄ 𝜎𝜎

/𝑓𝑓 + 𝜎𝜎

境界時間

𝜏𝜏

まとめ

• RMST の群間差を検出するための

症例数設計の方法と SAS マクロを紹介した．

• 打ち切りに関連する仮定（登録・追跡期間，

登録時期の分布，ランダム打ち切り）の設定 によって，必要症例数は変わる

• 仮定と現実に差があった場合でも安定して結

論を得られるような，症例数設計が重要

参考文献

• Royston P, Parmar MKB. Restricted mean survival time: an alternative to the hazard ratio for the design and analysis of randomized trials with a time- to-event outcome. BMC Med Res Methodol. 2013;13:152.

• Horiguchi M, Uno H. CRAN – Package SSRMST. https://cran.r- project.org/web/packages/SSRMST/index.html

• Borghaei H et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non–small-cell lung cancer. N Eng J Med 2015; 373:1627–1639.

• Hasegawa T et al. Nivolumab in nonsquamous non–small-cell lung cancer [Letter to the editor]. N Eng J Med 2016; 374:492–494.

• Pak K, Uno H, Kim DH, Tian L, Kane RC, Takeuchi M, et al. Interpretability of cancer clinical trial result using restricted mean survival time as an

alternative to the hazard ratio. JAMA Oncol, 2017;3:1692–1696.

• Fine GD. Consequences of delayed treatment effects on analysis of time-to- event endpoints. Drug Inf J. 2007;41:535–539.