41 別添4
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業（難治性疾患克服研究事業））
分担研究報告書
急速進行性糸球体腎炎ワーキンググループ
研究分担者
山縣邦弘 筑波大学医学医療系臨床医学域腎臓内科学 坪井直毅 藤田医科大学医学部腎臓内科学
研究協力者
杉山 斉 岡山大学大学院医歯薬学総合研究科血液浄化療法人材育成システム開発学講座 要 伸也 杏林大学第一内科
塚本達雄 財）田附興風会医学研究所北野病院腎臓内科 武曾恵理 京都華頂大学現代家政学部・食物栄養学科 新田孝作 東京女子医科大学第四内科
和田隆志 金沢大学腎臓内科学
佐藤壽伸 地域医療機能推進機構仙台病院
小林正貴 東京医科大学茨城医療センター腎臓内科 中田純一郎 順天堂大学医学部腎臓内科
横尾 隆 東京慈恵会医科大学慢性腎臓病病態治療学講座 湯澤由紀夫 藤田医科大学医学部腎臓内科学
旭 浩一 岩手医科大学内科学講座腎・高血圧内科分野 升谷耕介 福岡大学医学部腎臓・膠原病内科学
藤元昭一 宮崎大学医学部医学科血液・血管先端医療学講座
平和伸仁 横浜市立大学附属市民総合医療センター血液浄化療法部・腎臓内科 鈴木 智 亀田総合病院腎臓高血圧内科
湯村和子 東北医科薬科大学病院 伊藤孝史 島根大学腎臓内科
鶴屋和彦 奈良県立医科大学腎臓内科学
岩野正之 福井大学医学部病態制御医学講座腎臓病態内科学領域 佐田憲映 高知大学医学部臨床疫学講座
岩田恭宜 金沢大学附属病院感染制御部腎臓内科 忰田亮平 新潟大学腎臓内科学
臼井丈一 筑波大学医学医療系臨床医学域腎臓内科学 金子修三 筑波大学医学医療系臨床医学域腎臓内科学
共同研究者
筑波大学医学医療系臨床医学域腎臓内科学：秋山知希、影山美希子、西田嶺美、松永宇広、角田亮也，田原敬、藤田亜紀子，
甲斐平康、森戸直記、斎藤知栄
岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 腎･免疫･内分泌代謝内科学：槇野博史、森永裕士
1
研究要旨
厚生労働省「難治性腎疾患研究班」急速進行性糸球体腎炎（以下RPGN）WGでは、RPGNの実 態把握、診療指針作成を目的として、平成8年度より研究を行ってきた。現在は過去の診療指針・
ガイドラインの改訂のため、エビデンスレベルの向上を目指した課題（前向き観察研究
RemIT-JAV-RPGN、JKDR/JRBRの臨床病理学的検討）およびRPGN全国疫学二次調査の解析 に取り組んでいる。
42 Ａ．研究目的
RPGN WGでは、急速進行性糸球体腎炎（以
下 RPGN）の実態把握、診療指針作成を目的
として、平成8年度よりRPGN症例の全国多 施設アンケート調査を実施してきた。このアン ケート調査の成果や諸外国のエビデンスを元 に、本研究班から「RPGNの診療指針初版」（平 成12年度時点登録症例715例、平成13年度 公表）、「RPGN の診療指針第二版」（平成 18 年度調査時点での登録症例 1772 例、平成 22 年度公表）、「エビデンスに基づくRPGN診療 ガイドライン2014」（平成25年度公表）、「エ ビデンスに基づく RPGN 診療ガイドライン 2017」（平成28年度公表）と4つの診療指針・
ガイドラインを発表してきた。また、血管炎に 関する厚生労働省研究班合同で「ANCA 関連 血管炎の診療ガイドライン」（平成 22 年度）、
「ANCA 関 連 血 管 炎 の 診 療 ガ イ ド ラ イ ン
（2014 年改訂版）」（平成 24 年度）、「ANCA 関連血管炎診療ガイドライン 2017」（平成 28 年度）と3つの診療ガイドラインを発表した。
これらの診療指針・ガイドラインの改訂を目標 にすえ、エビデンスレベルの向上を目指した課 題 （ 前 向 き 観 察 研 究 RemIT-JAV-RPGN、 JKDR/JRBR の臨床病理学的検討）も追加し て取り組んでいる。
Ｂ．研究方法
①「ANCA 関連血管炎・急速進行性糸球体腎 炎の寛解導入治療の現状とその有効性と安全 性に関する観察研究（RemIT-JAV-RPGN）」
難治性腎疾患研究班、難治性血管炎研究班と 共同で作成した RPGN の約 60%を占める ANCA 関連腎炎・血管炎を対象とした各施設 全例登録の前向き観察研究である。両研究班に 所属する全国48施設が参加し、平成23年春
～平成 25 年12 月の期間に症例登録を進めた
（目標登録症例数250例）。本研究の特徴とし て、生体試料を含む各サンプルをバンク化して いる（血清、尿、RNA、腎生検バーチャルス ライド、呼吸器画像）。
②「JKDR/JRBR登録RPGN症例の臨床病理 学的解析」
平成19～令和2年の期間にJKDR/JRBRに 登録されたRPGN症例を抽出し、登録症例数 の経年変化、臨床病理学的パラメーターの関連 性の検討を行った。
③RPGNの全国疫学二次調査（継続）
平成8年度より継続実施してきたRPGN症 例の全国多施設アンケート調査の集積症例の
解析を実施している。昨年度より、E群（2012 年～2015 年の新規発症例）の予後調査を開始 した。
④臨床個人調査票を用いたRPGN症例の疫学 調査
厚生労働省にて難病申請用の臨床個人調査 票のデータベース化が進められており、全国か ら登録されたRPGN症例の疫学調査を行うた めのデータ申請を進めた。
（倫理面への配慮）
尚、「ANCA関連血管炎・急速進行性糸球体 腎炎の寛解導入治療の現状とその有効性と安 全性に関する観察研究（RemIT-JAV-RPGN）」 に関しては、岡山大学疫学研究倫理審査委員会 にて承認を受けた（平成23年3月23日付）。 JKDR/JRBR登録RPGN症例の臨床病理所見 の解析に関しては、日本腎臓学会腎疾患レジス トリー腎病理診断標準化委員会の承認を受け た（平成26年12月26日付、定期的に承認）。 本全国アンケート調査に当たっては、「疫学研 究に関する倫理指針」に則り、筑波大学医の倫 理委員会 (平成15年9月29日付、通知番号6 号）および筑波大学附属病院倫理委員会（令和 1年5月10日付、通知番号R1-020）にて承認 を受けた。臨床個人調査票を用いた研究に関し ては、日本腎臓学会倫理委員会の承認を受けた
（令和1年12月10日付、申請番号70）。 Ｃ．研究結果
①「ANCA 関連血管炎・急速進行性糸球体腎 炎の寛解導入治療の現状とその有効性と安全 性に関する観察研究（RemIT-JAV-RPGN）」
平成25年12月31日で登録終了し、目標症 例250例を大きく上回る321例のANCA関連 血管炎が登録された。登録 321 例の疾患の内 訳は、RPGN の代表的原因疾患である顕微鏡 的多発血管炎（MPA）198 例、他、好酸球性 多発血管炎性肉芽腫症（EGPA）28 例、多発 血管炎性肉芽腫症（GPA）53 例、分類不能型 42 例であった。登録 321 例のうち、171 例
（53%）がRPGNであり、各疾患別のRPGN の頻度は、MPA 198例中144例（73%）と高 頻度であり、続いてGPA 53例中19例（36%）、 分類不能型42例中8例（19%）であり、RPGN を呈したEGPAは含まれなかった。生命予後、
腎予後ともにMPAより腎限局型（RLV）、GPA が良い傾向にあった（統計学的有意差なし）。
また維持療法期である 2 年後の慢性腎臓病へ の移行状況を検討したところ（130例）、G5 41
43 例、31.5%を含む83例、63.8%がCGA分類ヒ ートマップの高リスク群（赤ゾーン）に該当し た。
サンプル収集に関しては、血清 247 例、尿 210例、腎生検バーチャルスライド81例、呼 吸器画像 245 例の登録時サンプルをバンク化 している。腎生検病理組織および肺画像はすで に論文化されており、両研究班にて20件以上 の二次研究が進行中である。
③「JKDR/JRBR登録RPGN症例の臨床病理 学的解析」
2007～2017 年に JKDR/JRBR で登録され た患者の中でRPGNの占める割合は、慢性腎 炎症候群、ネフローゼ症候群に次いで 6.6%
（2,143/32,453 例）の頻度を占め、RPGN の 51.8%（1,100例）をMPO-ANCA陽性腎炎（両 ANCA陽性腎炎で54.5%）、5.0%（108例）を 抗GBM抗体型腎炎で占め、63.4%（1,358例）
が半月体壊死性糸球体腎炎であることが示さ れた。また、RPGN症例を慢性腎臓病のCGA 分類ヒートマップに当てはめてみると、RPGN の92.5%（1,949/2,108例）は高リスク（赤ゾ ーン）群に該当した。
2018 年から新登録フォームに移行し登録状 況の評価が行われている。新登録フォームでの 2018年の登録症例2748例中211例、8.7%が RPGNであり、RPGN症例の登録数が増加し ていた。2007～2019 年では合計 2,354 例の RPGN が登録された。2020 年に登録された RPGN 389 例の内訳は血管炎症候群52.2%、
次いで IgA 腎症 11.2%であった。血管炎症候 群の内訳ではANCA関連血管炎が81.8%と大 半を占め、MPA 69.5%、次いでGPA 5.4%であ った。ANCA関連血管炎の EUVAS 組織分類 の内訳（167例）は、Crescentic class
34.9%、Focal class 19.2%、、Mixed class 28.8%、Sclerotic class 8.9%、不明8.2%であ った。RPGN の 91.3%（347/380 例）は高リ スク（赤ゾーン）群に該当した。
③ RPGNの全国疫学二次調査（継続）
1989～2011年のRPGN症例2782例、内訳 Group A（1989-1998 年）883 例、Group B
（1999-2001年）322例、Group C（2002-2008 年）566 例、Group D（2009-2011年）1021 例の4群間に続き、Group E（2012-2015年）
のアンケートを実施し、集計調査を行った。疫 学分科会実施の疫学一次調査の結果を元に、
397診療科、3,750例を対象とした。E群の最 終登録数は1,386例となった。E群では、生命 予後は若干改善傾向で、生命予後は調査毎に改 向にある。腎予後については、C、D群では腎
予後は悪化していたが E 群では軽症例が増加 した（診断時 sCr 値が統計学有意に低下）結 果、全体としては腎予後の改善を認めた（重症 例の腎予後の改善はなし）。
④臨床個人調査票を用いたRPGN症例の疫学 調査
RPGN症例調査のための準備（抽出項目、
解析方法など）を行い、厚生労働省へのデータ 提供申請を進めている。指定難病220RPGN、
221抗糸球体基底膜腎炎に関して、各病型別に、
年齢、性別、臨床重症度（年齢、血清クレアチ ニン、肺病変の有無、血清CRP）、腎生検所見、
治療内容を把握する。免疫疾患3疾患（43MPA、
44GPA、45EGPA）、66IgA腎症に関しては、
申請者全体の急速進行性糸球体腎炎を呈する 頻度を算出する予定である。
Ｄ．考察
RPGNの診療指針の作成、その検証の結果、
わが国のRPGN診療は早期発見が実行されつ つあり、確実な進歩を遂げていることが判明し ている。一方で、更なる診療の向上、具体的に は診療ガイドラインの改訂のためのエビデン スの獲得が求められている。
RPGN症例の大半を占めるANCA関連血管 炎について、難治性血管炎研究班と共同で前向 き研究（RemIT-JAV-RPGN）を計画、開始し た。厚生労働省難治性疾患克服研究事業の関連 2 研究班間での共同の前向きコホート研究で あり、生命予後に大きく左右する腎障害中心の RPGN 側と、全身性血管炎の症候が中心とな る難治性血管炎側が共同でコホート研究を実 施することにより、ANCA 関連血管炎の実像 を着実に捉える症例の集積が可能となると考 えられる。さらに初期治療法、寛解維持療法、
再燃時治療法、腎病理評価、合併症評価、生体 試料バンクの作成など多くの課題に対応する 研究内容であり、現在複数の二次研究が進捗し ており、ANCA関連RPGNの標準的な診療法 の確立のためのエビデンス作出に大きく寄与 する可能性が高い。厚生労働省の関連する複数 班で協同して実施することにより、診断指針、
診療指針の整合性が着実に図られ、他の研究の 規範となる研究となることが期待出来る。
平成19年から日本腎臓学会と共同で設立・
運用されている JKDR/JRBR は、近年の本邦 の腎疾患疫学を把握するのに代表的な症例群 である。登録されたRPGN症例の臨床病理所 見結果からJ-RBR臨床診断にRPGNの占める 割合は、慢性腎炎症候群、ネフローゼ症候群に 次ぐ3番目の頻度を占め、MPO-ANCA陽性腎
44 炎で約半数を占めることが示された。さらに臨 床病理像の関連性（RPGN の頻度、半月体形 成性腎炎の頻度）を明確にし、慢性腎臓病の CGA 分類ヒートマップではほとんどの症例が 高リスク群に該当するという現実をあらため て浮き彫りとしている。これらの結果は、今後 の診療ガイドライン作成の基礎資料となるこ とが期待される。今後は2018年から登録フォ ームが改訂されたことにより診断精度の向上 および回答内容の一層の充実が期待されてい る。また JKDR/JRBR の予後調査が計画され ている。これまで後ろ向きの症例集積しかなか った大規模データを前向き観察データとして 確認できる可能性があり、実現すればよりエビ デンスレベルの高い成果を得ることが可能と なる。
平成8年のRPGN分科会設立当初から継続 的に実施してきた我が国の平成元年以降の RPGN 症例のアンケート調査による集積は、
過去の診療指針、診療ガイドラインに活用する 多くのデータを供給してきた。早期発見、疾患 知識の普及、診療の進歩により、RPGN の生 命予後は経年的に着実に改善してきた。また、
全国的な早期発見の推進を裏付けるように、最 新の年代では初めて診断時の腎機能の有意な 改善とともに全体の腎予後の改善の兆しを認 めた。しかし一方で重症例の腎予後は依然改善 していないことも明らかとなった。
日本透析医学会の調査では我が国の透析導 入例におけるRPGNのしめる割合は1.5%に達 しており年々増加している。高度腎障害症例の 生命予後の改善以外に、症例全体の高齢化がそ の背景にあると推察でき、RPGN 症例におい ても維持治療期の慢性腎臓病管理の重要さが 浮き彫りとなったと同時に維持治療期の適切 な管理法の開発が求められる。腎機能別に腎予 後を検討すると、腎機能予後の改善したのは治 療開始時血清クレアチニン3.0mg/dl未満の患 者で、治療開始時血清クレアチニン 3-6mg/dl の患者群の腎機能予後は改善が認められず
（Clin Exp Nephrol 16: 580–588, 2012）、腎 機能障害の進んだANCA関連血管炎の腎予後 改善のための初期および維持治療における治 療指針の整理、新規治療法の開発が求められて いる。このような腎予後改善を目的とした検討 はすでに迎えている高齢化社会を十分に意識 しながら、RPGN 研究における最重要の課題 として進めていかなければならない。
最後に、この数年間にRPGN診療に関する 二つの大きな成果が得られている。一つ目とし て、平成 27年に本WGの対象疾患RPGN、
抗GBM抗体腎炎が指定難病に認定された。2 疾患の指定難病認定は、研究班が平成8年から の継続してきた研究の最大の成果である。今後、
難病申請時に記載される臨床調査票を用いた 疫学調査の活用が期待される。二つ目として、
各関連学会の協力、後押しのもとで、長年の課 題であった血漿交換療法の保険収載に関して、
平成28年度の抗GBM抗体型RPGNに続き、
平成30度の改正によりANCA関連RPGNも 保険適応を獲得した。RPGN 重症例（高度腎 不全、肺胞出血合併）の治療選択を充実させる ことが可能となり、更なる生命予後・腎予後の 改善が期待される。
Ｅ．結論
RPGN 診療ガイドラインおよび血管炎に関 する研究班合同で発表したANCA関連血管炎 診療ガイドラインの 2 つの診療ガイドライン の改訂を目的とし、他分科会や他研究班と共同 でRPGNの予後改善のための方策を見出すべ く研究に取り組んできた。RPGN WG で明ら かとした成果は、将来の診療ガイドラインの改 定の着実な進展をもたらす重要な成果である。
Ｇ．研究発表 １．論文発表 英文論文
1．Kawasaki A, Namba N, Sada KE, Hirano F, Kobayashi S, Nagasaka K, Sugihara T, Ono N, Fujimoto T, Kusaoi M, Tamura N, Yamagata K, Sumida T, Hashimoto H, Ozaki S, Makino H, Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N. Association of TERT and DSP variants with microscopic
polyangiitis and myeloperoxidase-ANCA positive vasculitis in a Japanese population: a genetic association study. Arthritis Res Ther. 2020 Oct 16;22(1):246.
2．Sada KE, Ohashi K, Asano Y, Hayashi K, Morishita M, Watanabe H, Matsumoto Y, Fujimoto S, Takasaki Y, Yamagata K, Banno S, Dobashi H, Amano K, Harigai M, Arimura Y, Makino H; Japan Research Committee of the Ministry of Health, Labour, and Welfare for Intractable Vasculitis (JPVAS) and the Research Committee of Intractable Renal Disease of the Ministry of Health, Labour, and Welfare of Japan. Treatment-related damage in elderly-onset ANCA-associated vasculitis: safety outcome analysis of two nationwide prospective cohort studies. Arthritis Res Ther. 2020 Oct 12;22(1):236.
3. Yokoe Y, Tsuboi N, Imaizumi T, Kitagawa A, Karasawa M, Ozeki T, Endo N, Sawa Y, Kato S, Katsuno T, Maruyama S, Yamagata K, Usui J, Nagata M, Sada KE, Sugiyama H, Amano K,
45 Arimura Y, Atsumi T, Yuzawa Y, Dobashi H, Takasaki Y, Harigai M, Hasegawa H, Makino H, Matsuo S. Clinical impact of urinary CD11b and CD163 on the renal outcomes of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 2020 Jul 8:gfaa097.
4. Watanabe H, Sada KE, Matsumoto Y, Harigai M, Amano K, Fujimoto S, Dobashi H, Yuzawa Y, Yamagata K, Muso E, Arimura Y, Makino H.
Rationale of concomitant cyclophosphamide for remission-induction in patients with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A propensity score-matched analysis of two nationwide prospective cohort studies. Mod Rheumatol. 2021 Jan;31(1):205-213.
5. Kikuchi R, Tsuboi N, Sada KE, Nakatochi M, Yokoe Y, Suzuki A, Maruyama S, Murohara T, Matsushita T; Research Committee of Intractable Vasculitis Syndrome and Research Committee of Intractable Renal Disease of the Ministry of Health, Labour and Welfare of Japan, Amano K, Atsumi T, Takasaki Y, Ito S, Hasegawa H, Dobashi H, Ito T, Makino H, Matsuo S. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-A and VEGF-A165b are associated with time to remission of granulomatosis with polyangiitis in a nationwide Japanese prospective cohort study. Ann Clin Biochem. 2021 Mar;58(2):86-94.
6. Fukui S, Ichinose K, Sada KE, Miyamoto J, Harigai M, Amano K, Atsumi T, Takasaki Y, Dobashi H, Arimura Y, Hasegawa H, Yuzawa Y, Yamagata K, Tsuboi N, Maruyama S, Matsuo S, Makino H, Maeda T, Kawakami A. Complement profile in microscopic polyangiitis and granulomatosis with polyangiitis: analysis using sera from a nationwide prospective cohort study.
Scand J Rheumatol. 2020 Jul;49(4):301-311.
7. Tawara T, Kai H, Kageyama M, Akiyama T, Matsunaga T, Sakuma A, Ishii R, Tsunoda R, Kawamura T, Fujita A, Kaneko S, Morito N, Saito C, Usui J, Yamagata K. A case report of
progressive multifocal leukoencephalopathy during steroid treatment for ANCA-associated renal vasculitis. CEN Case Rep. 2020
Nov;9(4):354-358.
8. Kai H, Usui J, Tawara T, Takahashi-Kobayashi M, Ishii R, Tsunoda R, Fujita A, Nagai K, Kaneko S, Morito N, Saito C, Hamada H, Yamagata K.
Anti-glomerular Basement Membrane
Glomerulonephritis During the First Trimester of Pregnancy. Intern Med. 2021 Mar
1;60(5):765-770.
9. Takahashi-Kobayashi M, Usui J, Kaneko S, Sugiyama H, Nitta K, Wada T, Muso E, Arimura Y,
Makino H, Matsuo S, Yamagata K. Age-dependent survival in rapidly progressive glomerulonephritis:
A nationwide questionnaire survey from children to the elderly. PLoS One. 2020 Jul
13;15(7):e0236017.
10.
和文論文・著書
1. 臼井丈一：急速進行性糸球体腎炎（RPGN）. year note TOPICS 2021-2022、11th eds, E-8-E-9, 2021-03
2.金子修三、山縣邦弘：抗糸球体基底膜（抗 体）腎炎における対策 腎臓13(1) 52 – 61. 2021
年1月
2. 金子修三、山縣邦弘：難病研究の進歩III 腎・泌尿器科 急速進行性糸球体腎炎 生体の 科学71(5) 438-439. 2020年10月
3. 金子修三、山縣邦弘：腎泌尿器診療 ガイ ドラインの使い方急速進行性糸球体腎炎
（RPGN） 腎と透析増刊号 77 – 83. 2020年6 月
4. 金子修三、山縣邦弘：我が国の急速進行性 糸球体腎炎の診療における現況と将来の展望、
日本内科学会雑誌、109（5）、886-895. 2020 年4月
5. 金子修三、山縣邦弘：急速進行性糸球体腎 炎 プロフェッショナル腎臓病学、195-207. 20 20年9月
２．学会発表
1. 金子修三、山縣邦弘:シンポジウム2. アフ ェレシスで血管炎に挑む. 抗糸球体基底膜腎 炎（抗GBM病）.第41回日本アフェレシス学 会学術大会 2020年10月
2. 臼井 丈一、金子 修三、河村 哲也、山縣 邦 弘： シンポジウム3糸球体疾患に対する生物 学的製剤の可能性と問題点～Current and Future Indications、ANCA関連疾患に対する生 物学的製剤治療, 第63回日本腎臓学会学術総 会,2020年8月.
Ｈ．知的財産権の出願・登録状況 １．特許取得
なし
２．実用新案登録 なし
３．その他 なし
