Tartaric Acid as a Useful Chiral Template in Total Synthesis of Natural Products: Application to Total Syntheses of Bengamide E,Secosyrins,and Syributins

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Tartaric Acid as a Useful Chiral Template in Total Synthesis of Natural Products:

Application to Total Syntheses of Bengamide E,Secosyrins,and Syributins

著者 Moharam Sameh

journal or

publication title

博士学位論文要旨論文内容の要旨および論文審査結果の要旨／金沢大学大学院自然科学研究科

volume 平成10年6月

page range 39‑44

year 1998‑06‑01

URL http://hdl.handle.net/2297/16114

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氏名生年月日本籍学位の種類学位記番号学位授与の日付学位授与の要件

MoharamSameh

エジプト博士（薬学）

博甲第225号平成9年９月30日

課程博士（学位規則第4条第１項）

学位授与の題目ＴａｒｔａｒｉｃＡｃｉｄａｓａＵｓｅｆｕｌＣｈｉｒａｌＴｅｍｐｌａｔｅｉｎＴｏｔａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＮａｔｕｒａｌProducts：ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｔｏＴｏｔａｌＳｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆＢengamideE，Secosyrins，andSyributins（酒石酸を有用キラルテンプレートとする天然物合成：BengamideE Secosyrin及びSyributin合成への応用）

（主査）花岡美代次

（副査）染井正徳，石橋弘行，太田富久，向智里論文審査委員

学位論文要旨

Abstract

CommerciallyavailableD-tartaricaciddiisopropylesterhastwochiralcenterswhich couldbesuccessfUllyincorporatedintargetmolecules、Inordertocompletestereoselective synthesisoftargetmolecules，wetookadvantageofinherentpropertiesofalkyne-cobalt complex,ｎａｍｅｌｙ(i）stericalbulkiness,（ii）stabilizationofpropargylcationThuswehave accomplishedahighlystereoselectivetotalsynthesisof(+)‐bengamideE,isolatedfroma ChoristidspongecollectedintheFUilslands,andthefirsttotalsynthesisof(+)-secosyrinsl and2,therebyconfinningtheirstereoChemistrylnadditionwecoulddevelopanewprocedure fbrsynthesisof(+)‐syributinsland2〆

Introduction

ThereareseveralnaturalresourcesavailablewhichwouldbeusefUlbuildingblocksin organicsynthesis・Amongthesenaturalresourcestartaricacidisparticularlyintriguingone becausetartancacidhastwocarboxyliclnoietiesandtwohydroxygroupsinasystemofC2- symmetryandactuallyhasbeenextensivelyusedinthetotalsyntllesisofnaturalproducts・The otherbenefitoftartaricacidisthatitiscommerciallyavailableatreasonableprice・This valuableprecursorisasimplenaturalproductreadilyavailableinbothenantiomericfbnns・We havebeenabletoincolporatethisinexpensivestartingmaterialinourtargetmoleculesand completedahighlyefficienttotalsynthesesofnaturalproducts、

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Thestablealkyne-cobaltcomplexescanbepreparedfromthereactionofthe correspondingalkyneanddicobaltoctacarbonylatambienttemperatureInthisthesisweused themajorfabulouspropertiesofthestablealkyne-cobaltcomplexessuchaseasygeneration，

stabilizationofthepropargylcation,anditsbulkiness．

Highlystereocontrolledtotalsynthesisof(+)-bengamideE．

BengamideshavebeenisolatedfromaChoristidspongecollectedinFijilslands・The

biologicalscreeningshowedthattheypossesssignificantanti-infectious，antiparasitic，and

antimicrobialactivity・Attheoutset，commerciallyavailablediisopropylD-tartratelwas convertedtothemonosilyl-protectedalcohol2Swemoxidationof2fOllowedbyCoreyand Fuchs'dibromoolefinationproducedtheolefin3Transfbnnationofthedibromoolefinmoiety intoatriplebondwasrealizedbytreatmentof3witll〃BuLitogivetheacetylenederivatiｖｅ４ (Schemel)ThenextsteprequiredfOroursynthesiswastheintroductionofanisopropylgroup

atthetriplebondterlninusof4Theacetylideanionof4wasgeneratedwith"BuLiand subsequentlytrappedwithacetonetofUrnish5,Thehexacarbonyldicobaltcomplexationofthe triplebondin5fo11owedbyreductivedeoxygenationproceededeffectivｅｌｙｔｏｙｉｅｌｄｔｈｅ

deoxygenatedproduct6

ＯＨＯＯＢｎ

Ｐ'iqf、〆Lopri-竺岳HoJ、r、oTBs-Br

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BengamideE(10）

Schemel

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Thepresenceofabulkyhexacarbonyldicobalt-complexedtriplebondwoulddifferentiate betweenthetwooxygenfilnctionalityattheC-ZandC-3positionsof7duringthenextaldol condensationThisdifferentiationwouldfavorthefive-Inelnberedringtransitionstatewiththe q-oxygenfimctionalityoverthatofthesix-memberedringtransitionstatewiththe6-oxygen fimctionalityOnthebasisoftheseconsiderations，６wasdesilylatedtoaffbrdthealcohol whichwasoxidizedunderSwernconditionstoproducethecorrespondingaldehyde7・

Aldehyde7wassubsequentlyexposedtothealdolconditionsusingO,S-acetal81eadingtothe exclusivefonnationofthecobalt-complexedaldolproduct9・Itshouldbenlentionedthatno diastereoisomerscouldbedetectedinthereactlonmixture・Completestereocontrolwasrealized byusingthecobalt-complexedaldehydaTheintermediate9wastheneasilyconvertedto

bengamidｅＥ(10).Thesynthetic(+)-bengamideEwasidentifiedwithanautllenticspecimen

bycomparisonoftlleNMRandlRspectra．

Firsttotalsynthesisof(+)-secosyrinsland2inahighlystereoselectivemamer andtotalsynthesisof(+).syributinsland2．

1,1993,syringolidesland2（１１ａｎｄ12,respectively),novelnonproteinaceouslow molecularweightmetabolites,havebeenisolatedfromPse"ａｏｍｏ"αsSy7j"ｇａｅｐｖ.、腕α'○.Two yearslatersincethefirstreportonisolationofsyrmgolidesland２，Simsandco-workers isolatedfOurstructurallyrelatedcompoundssecosyrinsland2(１３and14,respectively),and syributinsland2(l5andl6,respectively)fromtllesamemedium(Figurel)．

０ O

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①ｕＣ

CH3(ＣＨ

(CH2)nCH3

０

Syributmln＝４(15）

SyributmZn＝６(16）

Secosyrinln＝４(13）

Secosylin2n＝６(14）

Syringolideln＝４(11）

Syringolide2n＝６(12）

Figurel

Asourpointofdeparture，theknownacetonidel7derivedfromD-tartaricacidwas convertedtoｔｈｅｎｉｔｒｏｃｏｍｐｏｕｎｄｌ８ｉｎａｈｉｇｈｌｙｅｆｆicientmanner・Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌ８ｗｉｔｈＫＯＨ/KMnO4andNaBH4effectedconversionofnitromethylgroupmtoaldehyde

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fUnctionality,reduction,andspontaneouslactonefOnnationtoprovidetlleYL1actonederivative (+)-19ｉｎ７２％yieldCompoundl9wasthentransfOrmedtol5andl6efficiently､Syntlletic

syributinsland2wereidentifiedwitllcorrespondingnatuｒａｌｏｎｅｓｂｙｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｌＨＮＭＲ

spectra

０００

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1８

^一元

１９ ^０

､＝４（15）

^(CH2)nCH3

n＝６（16）

Syributinl Syributin2

1７

Scheme2

Severaleffortstoconvertthesimplestmonocyclicbutenolidederivativesmtothe

correspondingmorecomplexbicyclicspiroderivativesaccordingtotheretrobiosynthetic pathwaywereattempted,butnospiroderivativecouldbedetected・Therefore,ｗｅｄｅｖｉｓｅｄａｎ alternativesyntheticpathwayfOrspiroderivatives,secosyrinsl（13)ａｎｄ２(14)．

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Secosyrinln＝４(13）

SecosyrinZn＝６(14）

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BｎＯＢｎＯ

Scheme3

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Aftertransfbrmingthealcohol2totheketone20,stereoselectiveintroductionofC2-unit wasrealizedbytreatmentof20withlithiumenolate，derivedfromrerr-butylthioacetate，to provide21asasoleproduct・Configurationofthenewlygeneratedquatemarycarboncenterof 21wasestablishedaｓｄｅｐｉｃｔｅｄｉｎＳｃｈｅｍｅ３，thereby21wasshowntohaveundesired stereochemistryatthequaternarycarboncenter､Toinvertthisstereocenter,Z1wassuhjectedto desilylationfCllowedbydicobalthexacarbonylcolnplexationtoprovideZ2Expoｓｕｒｅｏｆ２２ｔｏＢＦ３・Et20inCH2Cl2atroomtemperatureeffectedringclosurewithinversionofconfiguration atthequaternarycentertoprovidetetrahydrofUranderivativeswithcobaltcomplex,whichwere demetallatedbytreamenｔｗｉｔｈＣＡＮｔｏａｆｆｂｒｄｔｈｅｄｅｓｉｒｅｄ２３ｉｎ７４％yieldtogetherwiththe undesireｄ２４ｉｎｌ５９６ｙｉｅｌｄ・Ｔｈｅcompound23wasefficientlyconvertedtosecosyrinsland2・

Syntheticsecosyrinsland2wereidentifiedwiththecorrespondingnaturalonesbycomparison oftheirspectraldata．

Conclusion

Inthisthesisweaccomplishedahighlystereocontrolledtotalsynthesisof(+)-bengamide EstartingfromdiisopropylD-tartrate・Wehavealsosucceededinnotonlyfirsttotalsynthesis of（+)-secosyrinsland2，butalsototalsynthesisof（+)‐syributinsland20urfirst stereoselectivetotalsynthesisestablishedunambiguouslythestereochemistryofsecosyrinsl and2tobe(+)-(3R’4ｓ,5R)-4-hexanoyloxy-3-hydroxy-1,7-dioxaspiro[４４]nonan-8-oneand(+)‐

(3尺,4ｓ,5R)-4-octanoyloxy-3-hydroxy-1,7-dioxaspiro[4.4]nonan-8-one,respectively・

Theproceduredevelopedforthetotalsynthesisofsecosynnsandsyributinswillprovide agoodchancetoscreentheiraccuratebiologicalactivityaswellasexaminingtheirstructure activityrelationship．

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学位論文審査結果の要旨

安価な天然資源を活用し，より複雑な生理活'性物質への効率のよい変換法を開拓することは有機合成化学における重要な課題の１つである。申請者は市販品として両鏡像体共安価に入手可能な酒石酸に着目し，特にＤ‐酒石酸の2つの不斉炭素を利用した天然物の合成研究を行い，以下の成果を得た。

ｌ）Ｄ‐酒石酸ジイソプロピル(1)を出発原料とし，数工程を経てアルキン末端にヒドロキシイソプロピルを有する化合物(2)とした。２を対応するアルキンーコバルト錯体とし，錯体の特性を活用して目的の脱ヒドロキシル体(3)へ導いた。

２）上記で合成した３の化学修飾により誘導したアルキンーアルデヒド体を一旦，アルキンーコバ

ルト錯体として嵩高くし，α位の酸素官能基を活用したキレーションコントロール条件下，QS- acetal(4)とのアルドール反応を行い，bengamide類に共通する炭素１０個からなる側鎖を高立体

選択的に合成した。

Ｓ）高立体選択的アルドール反応により得られた側鎖とα-アミノカプロラクタムとの縮合反応を

行い，（＋)-bengamideEの高立体選択的全合成を完成させた。

４）Ｄ-酒石酸ジイソプロピル(1)からα，β‐不飽和エステル体を合成後,ニトロメタンとのMichael 型付加反応，引き続くNef型反応，環化反応によりＹ－ラクトン体(5)に誘導した。５の官能基変換

により，（＋)-syributinlと（＋)-syributin2の全合成を完成させた。

５）Ｄ-酒石酸ジイソプロピル(1)から数工程でケトーアルキン誘導体とした後，チオ酢酸エステルとのアルドール反応を行い，目的と反対の立体配置を有する付加体(6)を一方的に得た。６の3級水

酸基を利用して環化反応を行い，（＋)-5-epi-secosyrinlの高立体選択的合成を行った。

ｅ）⑪を対応するコバルト錯体とした後，ルイス酸の存在下環化反応を行い，立体の反転を伴ったテトラヒドロフラン構築を進行させることに成功した。この化合物からS)の手法に従って，（＋)‐

secosyrinl及び（＋)‐secosyrin2の最初の全合成を達成した。

以上の成果は，Ｄ-酒石酸ジイソプロピル(1)を出発原料とし，アルキンーコバルト錯体の特性並び

にアルキン類が他の官能基の前駆体と成り得る事実を巧みに活用して，光学活性天然物を高立体選択的に合成したもので，安価な光学活性天然資源を利用し跡より複雑な生理活`性物質へ効率よく変換する手法を例示したものである。申請者が開発した上記の手法は，更に多くの生理活性化合物合成への応用が可能と考えられることから,有機合成化学におけるその有用性は高い｡よって,本論文は博士(薬学）論文に値するものと判定した。

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