論文の内容の要旨
氏名：大 島 洋 平
専攻分野の名称：博士（医学）
論文題名：TRAIL抵抗性細胞に対するミトコンドリアカルシウム過剰負荷による抵抗性の緩和とカルシウ ム動作薬によるミトコンドリアネットワーク形態変化の研究
腫瘍壊死因子（Tumor Necrosis Factor：TNF）関連アポトーシス誘導リガンド（TNF Related Apoptosis Inducing Ligands：TRAIL）は、高い腫瘍選択性を持つ有望な抗がん剤である。しかし、悪性黒色腫
（Malignant Melanoma：MM）や骨肉腫（Osteosarcoma：OS）などの悪性腫瘍は、TRAILに抵抗性を 示すために、それら悪性腫瘍に対するTRAIL治療を困難としている。
細胞内カルシウム（Ca2+）濃度が適切に調整されていることが、細胞の機能や生存に不可欠である。ま た、がん細胞は特有のCa2+動態を有することが最近明らかになってきた。その結果、Ca2+動態はがん治療 の新しい標的となってきている。
以前、当研究室はTRAIL誘導性の細胞死におけるCa2+の関与を明らかにして、ミトコンドリア内の Ca2+の欠乏によってMMやOS細胞に対するTRAILの効果を増強させることに成功した。本研究では、
ミトコンドリア内のCa2+の過剰増加もまたTRAILの抗腫瘍効果に影響を与えるかどうかを検討した。ミ トコンドリアからのCa2+流出に関与するNa+/Ca2+ exchangerや、酸化的リン酸化を抑制するとことで、
MMならびにOS細胞で迅速かつ持続的なミトコンドリア内Ca2+濃度 ([Ca2+]mit)の増加を引き起こし、
腫瘍選択的にTRAILの抗腫瘍効果を増強した。また、細胞種、増殖条件によって、TRAILが誘発する細 胞死の様式がアポトーシスから非アポトーシスに切り替えられたことを発見した。
また、TRAIL抵抗性細胞に対するCa2+動作薬によるミトコンドリアネットワークの形態変化について
も研究した。[Ca2+]mitの過剰負荷はミトコンドリアネットワークの断片化を促進し、一方、[Ca2+]mitの 低下はミトコンドリアネットワークの過剰融合を引き起こした。このミトコンドリアネットワークの相反 する形態変化に関わらず、いずれの形態変化によってもTRAILによるミトコンドリアネットワークの形 態異常を著しく増強した。
本研究で、適切な[Ca2+]mitがこれらの悪性腫瘍細胞のミトコンドリアの形態維持と、生存に重
要であることを明らかにした。このことから、ミトコンドリアCa2+を標的とする薬物の使用が、腫瘍選択 性を損なうことなくTRAIL抵抗性悪性腫瘍の抵抗性を克服する有望な方法になる可能性がある。
