クリアランス理論に基づく持続的腎代替療法

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1. はじめに

持続的腎代替療法（continuous renal replacement therapy：CRRT）は 80 ∼ 100 mL/min 程度の緩徐な血流量で持続的に血液浄化を行う腎代替療法（renal replacement therapy：RRT）であり、通常の血液透析（hemodialysis：HD）と比較して循環動態への影響が小さいことから、主に ICU などの急性期病棟において循環動態が不安定な患者に導入される。CRRT の目的は主に尿毒性物質の除去や体液バランスの補正であり、患者の状態に合わせて持続血液濾過（continuous hemodialysis：CHD）、持続血液濾過（continuous hemoﬁltration：CHF）およびその両者を組み合わせた持続血液濾過透析（continuous hemodiaﬁlttration：CHDF）などの実施モードがあるが、小分子物質の除去メカニズムは基本的に拡散、限外濾過といった単純な物理現象である。そのため、透析膜のポアサイズよりも小さい物質は全て除去の対象であり、分子量が概ね 300 ∼ 1,500 Da の範囲内にある薬物も CRRT により除去されることとなる1), 2)_{。従って、CRRT 導入時には CRRT による薬物} 除去を考慮した慎重な投与設計が重要であり、特に抗菌薬など厳密な血中濃度コントロールが必要な薬物では各種ガイドライン（表 1）3)_{を参考に投与量を決定するこ} とがほとんどと考えられる。しかし、これらのガイドラ山本武人東京大学医学部附属病院薬剤部受付日：2013 年 3 月 29 日受理日 2013 年 12 月 11 日

総説

クリアランス理論に基づく持続的腎代替療法（CRRT）

施行時の薬物投与設計の考え方

山本武人

1

_{樋坂章博}

2

_{鈴木洋史}

1

東京大学医学部附属病院薬剤部

1

_{東京大学医学部附属病院 22 世紀医療センター薬理動態学}

2 Key words: 持続的腎代替療法、投与設計、クリアランス

要旨

持続的腎代替療法（CRRT）は、主に急性期病棟において循環動態が不安定な患者に導入されるが、 CRRT により治療上必要な薬物も除去され、血中濃度コントロールに難渋することも多い。そのため、 CRRT 導入患者に対しては慎重な投与設計が必要であるが、ガイドラインで推奨されている投与量は、 限られた CRRT 実施条件における検討に基づくものがほとんどである。そのため、施設毎・患者毎に実 施条件が異なる CRRT 導入患者に対して適切な投与設計を行うためには、CRRT による薬物のクリアラ ンス（CLCRRT）と CRRT 実施条件の関連性を理解し、CRRT 導入による全身クリアランス（CLtot）の変 化を定量的に評価する必要がある。 まず、CRRT による小分子薬物の除去メカニズムは基本的には濾過と拡散であるが、アルブミンと結 合した薬物は透析膜を透過できないことから、血漿中の非結合型薬物のみが除去の対象となる。従って、 CLCRRTは薬物のタンパク非結合型分率と CRRT 実施条件により理論的に推定可能であり、通常の実施条 件（透析液流量と濾過量の合計が 10 ∼ 35 mL/min 程度）であればクレアチニンクリアランス（CLcr）と して 10~35 mL/min に相当する。一方で、CRRT 導入時の投与設計を行う上では薬物の未変化体尿中排泄 率（Ae）も重要なパラメーターであると考えられる。すなわち、CRRT 導入時の投与量としては、各種 文献に示されている CLcrが 10 ∼ 50 mL/min 相当の投与量を目安とするが、Aeの大きい腎排泄型薬物では、 患者の腎機能が廃絶している場合には CRRT 実施条件の個人差が CRRT 導入時の CLtotに与える影響が大 きく、CRRT 実施条件を考慮した投与設計が必要となる可能性がある。さらに、CRRT 導入患者であっ ても初回投与量は腎機能正常者と同量とすること、CRRT は尿細管分泌や再吸収を代替できないため、 それらの寄与の大きい薬物では予想外の薬物動態変化を示す可能性があることなどにも注意が必要であ る。本稿では CRRT 施行時のクリアランスの考え方について理論的背景を紹介した後、抗菌薬を例に臨 床における投与設計への応用について解説する。

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インに記載された投与量の多くは限られた CRRT 実施条件における検討に基づいて設定されており、施設毎・患者毎に実施条件が大きく異なる CRRT 導入患者に対して普遍的に適応することは難しい。また、CRRT 導入患者の残存腎機能は、ほぼ腎機能が廃絶しているケースから non-renal indication のように比較的腎機能が保たれているケースまで様々であることも CRRT 導入患者に対する投与設計を困難なものとしている。そのため、臨床現場において CRRT 導入患者に対して適切な投与設計を行うためには CRRT による薬物除去のメカニズムやクリアランスの決定要因に関する基礎理論を理解し、臨床的な薬物動態変化と論理的かつ定量的に結び付けることが重要である（図 1）4)_。そこで本稿では、CRRT 導入患者に対する理論的な投与設計を行う上で必要となる CRRT による薬物クリアラン（CLCRRT）の決定要因や、CLCRRTを実際の投与設計に反映させるための具体的な考え方について紹介する。なお、本稿で解説する考え方は、透析膜を透過可能な薬物を対象としており、抗体製剤のようにアルブミンよりも分子量が大きく、透析膜を透過できない薬物は対象外となることにご注意いただきたい。また、前述のように患者の残存腎機能も CRRT 導入患者における投与設計に影響を与え得るが、本稿では CRRT の実施条件と CLCRRTの定量的関係を中心に議論するため、原則として残存腎機能は極めて小さく、無視できる程度であると仮定して解説する。

2. CRRT による薬物除去のメカニズムとクリアラ

ンスの考え方

CRRT 導入時の薬物動態変化を考える際には、まず CRRT による薬物除去のメカニズムを理解する必要がある。そこで本項では CRRT による薬物除去のメカニズムとして①濾過（ﬁltration）、②拡散（diffusion）、および ③吸着（adsorption）の 3 点について解説する。なお、本稿においては理解を助けるため数式中に単位を記載しているが、それらはあくまで一例である。例えば本稿で L/hr とされているものであれば、本質的には容積／時間であればよく、適切な換算がなされるならば 表 1 主な抗菌薬の CRRT 導入時の推奨投与量 推奨投与量

抗菌薬 Aronoff et al.a) _{Trotman et al.}b) _{Heintz et al.}c) _{Sanford Guide}d) _CL

cr=10~50 mL/mind) アミカシン 7.5 mg/kg q24~72hrLD: 10 mg/kg_{MD: 7.5 mg/kg q24~48hr}LD: 10 mg/kg_{MD: 7.5 mg/kg q24~48hr}7.5mg q24hr 7.5mg q24hr シプロフロキサシン 400 mg q24hr 200~400 mg q12hr 400 mg q12~24hr 400 mg q24hr 200~300 mg q12hr レボフロキサシン 500 mg q48hr LD: 500 mg_{MD: 250 mg q24hr} LD: 500~750 mg_{MD: 250~500 mg q24hr}LD: 750 mg_{MD: 500mmg q48hr} 750 mg q48hr メロペネム 1~2 g q12hr 1g q12hr LD: 1g_{MD: 0.5~1 g q8~12hr}1g q12hr 1g q12hr タゾバクタム－ピペラシリン 4.5 g q8hr 2.25~3.375 g q6hr 2.25~3.375 g q6hr 2.25 g q6hr 2.25 g q6hr (CLcr 20>: q8hr) バンコマイシン 1 g q24~96hr LD: 15~20 mg/kg_{MD: 1 g q24hr} LD: 15~20 mg/kg_{MD: 10~15 mg/kg q24hr}500 mg q24~48hr 1 g q24~96hr 文献 1 を基に一部データを補足して作成。 LD: 初回負荷投与量、MD: 維持投与量、q##hr: ## 時間毎に投与

a)_{: 文献 12、}b)_{: Trotman RL et al.: Clin. Infect. Dis. 2005: 41: 1159-1166、}c)_{: Heintz BH et al.: Pharmacotherapy 2009: 29: 562-577、} d)_{: 文献 13。}

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mL/min などを用いても全く問題は無い。 1) 薬物除去効率の評価基準：クリアランス 薬物動態学においてクリアランス（clearance：CL）は「薬物除去速度を血中薬物濃度で規格化した値」として定義される（式 1）。 ただし、v：薬物除去速度、CB：血中薬物濃度 つまり、一般に薬物除去速度（v）は血中薬物濃度（CB）に比例して変化してしまい、定量的に比較可能な薬物除去効率の指標としては使いにくいため、式 1 で定義される CL を用いるのである。これを、CRRT による薬物の 消失に当てはめて考えると（図 2）、v は、透析器入口の 薬物濃度（CB,in）と出口の薬物濃度（CB,out）の差に血流速度（QB）を乗じることで算出されることがわかる。そのため、CL は式 2 により算出され、図 2 のケースでは 20 mL/min（= 1.2 L/hr）と算出される（図 2）。 ただし、v については、血中薬物濃度の変化からだけ ではなく、単位時間当たりの濾過液や透析液への薬物の回収量からも算出可能であり、以降の数式の一部ではそういった算出法を用いていることにご注意いただきたい。なお、図 2B に示すように、CL は単位時間当たりに完全に薬物を浄化する（すなわち濃度をゼロにする）ことが可能な血液量を意味しているとも言える。ここで、式 2 の最大値は当然 CB,outが 0 の時であり、その時 CL は QBと一致する。このことは「いかに優れた浄化装置であっても流入量以上の浄化は不可能であり、CL は絶対に QBを超えることは無い」4)ことを明確に示している。なお、この原則は CRRT に限らず一般的な薬物消失臓器（肝臓、腎臓など）であっても常に成立する薬物動態理論の基本概念である。以上、CL の概念について若干の解説を加えたが、以降では CL を理解していることを前提としているため、 CL の概念について把握しておいていただきたい。次に濾過、拡散、吸着による薬物除去のメカニズムと CL の算出方法について詳述する。 2) 濾過による薬物除去メカニズムとクリアランス 濾過は、水分とともに薬物が透析膜を通過することによる薬物除去であり（図 3）、透析膜のポアサイズよりも分子量が小さい物質であれば分子量の影響は受けないが、アルブミン等の血漿タンパクに結合した薬物は透析膜を通過することはできない。そのため、濾液中の薬物濃度（CF）は血漿中非結合型薬物濃度と等しくなり、濾過による薬物のクリアランス（CLF）は式 3 により定義される。ただし、CP：血漿中薬物濃度、fU：タンパク非結合型　CRRT 導入患者に薬物を投与したケースを考え、CRRT 装置の血流量が 80 mL/min、装置に流入する血液中、および装置から流出する血液中の薬物濃度がそれぞれ 10 μg/mL、7.5 μg/ mL であったとする。（A）血液中からの薬物消失速度を基にしたクリアランスの算出。血中濃度の低下と血流量から薬物消失速度を求め、クリアランス（CL）を計算すると 20 mL/min と算出される。（B）クリアランスのイメージ。血液浄化により 80 mL/min で流入する血液のうち、 CL に相当する 20 mL/min から完全に薬物が除去され、再度攪拌されたとすると血中濃度は 7.5 μg/mL となり、（A）の条件と一致する。すなわち、CL は単位時間あたりに薬物濃度をゼロにすることができる容積と考えることができる。 図 2 血流量とクリアランスの関係

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分率、QF：濾過量。式 3 は、CLFが fUと QFによって決定されることを意味している。なお、血液浄化療法の専門書では CFと CP の比（CF/CP）を篩係数（sieving coefﬁcient：SC）と記載しており、式 3 には厳密には fUではなく SCを用いるべきであるが、こと薬物に関しては SCと fUはほぼ一致すると考えて差し障りない。 3) 拡散による薬物除去メカニズムとクリアランス 拡散による薬物除去メカニズムは血漿と透析液中の間での薬物濃度勾配を駆動力とした単純拡散と考えてよい。従って、拡散によるクリアランス（CLD）を考える上では単純拡散がどの程度まで進行するかが重要な要素であり、それを理解するためには透析液流量（QD）と QBのバランスに着目する必要がある。図 4A には QBに比較して QDが十分に小さいケースにおける模式図を示す。一般的な CRRT は QB = 80~100 mL/min 程度、QD = 10~20 mL/min 程度であり、この図 4A のケースに該当するが、QDが小さい場合には血漿から移行した薬物が透析液内にとどまるため、血漿と透析液中の非結合型薬物濃度は平衡に達する。ここで、QDが QBに比べて小さいことから、透析液中に薬物が移行することによる CPの変化を無視できると考えれば透析液中薬物濃度（CD）は血漿中非結合型薬物濃度（=CP× fU）と等しいと考えることができる。そのため、CLDは式 4 で表現することが可能である。式 4 は QDが QBに比べて小さい場合、CLDは QBに依存せず、QDによって決定されることを示している。一方、図 4B には QDが QB対して十分に大きいケースを示すが、通常の HD は QB = 200~300 mL/min 程度、QD = 500 mL/min 程度の設定で実施するため、図 4B のケースに該当する。この場合、QDが速く、透析液中に移行した薬物は速やか廃液として排出されるため、透析膜を介して血液に接触する透析液中の薬物濃度は常に低く、濃度勾配は維持される。そのため、近似的には血漿中の非結合型薬物が完全に透析液中に除去されると考えることが可能であり、CLDは式 5 で表されることとなる。ただし、Hct：ヘマトクリット式 5 は、QDが QBに比べて大きい場合、逆の場合とは異なり、CLDは QBにより規定され、QDの影響を受けないことを意味する。ただし、小分子である尿素は血球と血漿の間での分配が速やかであり、HD により血球中からも除去されることが示唆するデータが存在する5)_。著者の知る限り、一般の薬物に関する同様の検討は報告されていないが、式 5 において 1-Hct を乗じるべきか否かについては今後の検証が必要と考えられる。さらに、本稿では詳細は割愛するが、CLDには透析膜の膜抵抗も影響を与えることが知られており6)_、Q Bが膜抵抗よりも大きい場合、理論的には CLDは式 5 で算出される値よりも小さくなる。図 5 には式 4、5 に示した QD、QB、CLDの関係をまとめた。QDが小さい時、CLDは QDとほぼ一致しており、 QBの影響を受けない一方で、QDが非常に大きい場合 CLDは頭打ちになり、QBが規定要因となっていることが理解できる。よく教科書などで述べられる「血液浄化療法において CLDは QBと QDのいずれか小さい方を超　濾過による薬物除去のメカニズムを示す。透析膜側に機械的に陰圧をかけることで、薬物は水分と共に透析膜を通過して除去される。ただし、透析膜はアルブミン等の結合タンパク質を通過させないため、タンパク結合した薬物は透析膜を通過できず、濾過液中の薬物濃度は血漿中非結合型濃度と等しくなる。 図 3 限外濾過による薬物除去メカニズム

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えることは無い」という原則4)_{はこのようなメカニズム} に基づいているのである。さて、図 5 に示すように、本稿で着目する CRRT では通常 QDは QBに比べて小さいことから CLDは式 4 で表現されることとなる。前述の SCは拡散（透析）においても CDと CPの比として定義可能であるが、濾過の場合と異なり、分子量が拡散速度に影響を与える、すなわちポアサイズ以下の分子量であっても分子量が大きいほど拡散は遅く SCは小さくなることが知られている。ただし、CRRT においては、著者の知る限り薬物（分子量 300 ∼ 1,500 Da 程度）の分子量の影響はそれほど大きくなく、SCと fUはほぼ一致するものと考えられる。 4) 膜への吸着による薬物除去のメカニズム 最後に第 3 のメカニズムとして透析膜への吸着による除去であるが、メカニズムは極めて単純で、物質が透析膜に何らかの相互作用を介して結合することにより血漿中より除去される。臨床的にはポリメチルメタクリレート（Polymethyl methacrylate：PMMA）膜によるサイトカインの除去やポリミキシン B カラムによるリポ多糖の除去が知られている。一方、薬物については透析膜に吸着するものも報告されているが（表 2）、その数は多くは無い7)_{。また、現在 CRRT で主流となっているポリ} スルホン（polysulfone：PS）膜については薬物吸着に関する報告は少ないが、抗菌薬などで吸着が小さいことを示唆する報告もあり8)_{、PS 膜を用いた CRRT について} は透析膜への吸着は薬物の除去メカニズムとして重要ではないと考えられる。ただし、近年使用頻度が増加してきている PMMA 膜にテイコプラニンが強力に吸着するとの報告もあり9)_{、PMMA 膜に対する薬物の吸着性につ} いては今後の検討が待たれる。 図 4 拡散による薬物除去メカニズム 　拡散による薬物除去のメカニズムを示す。（A）QDが QBに比べて小さいケースでは、血漿と透析液の間の濃度勾配が徐々に小さくなり、最終的に非結合型薬物が平衡に達する。そのため、透析液中薬物濃度（CD）は血漿中非結合型薬物濃度と等しくなる。（B）QDが QBに比べて大きいケースでは、透析液中薬物濃度は上昇しにくく常に濃度勾配が保たれるため、近似的には透析液に移行可能な（非結合型）薬物は全て透析液中に移行すると考えることができる。　CRRT では QDが QBより小さく（A）のケースに相当するため、クリアランスは式 4 により表現することが可能である。

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5)CRRT による薬物クリアランスはどのように記述され るか？ ここまで CRRT による物質除去のメカニズムとして ①濾過、②拡散、③吸着について解説した。透析膜への吸着による除去が無視できる場合、CLCRRTは CLFと CLD の合計となり、式 3、4 に基づき式 6 により記述することが可能である。すなわち、CLCRRTには薬物の特性としての fUと CRRT 実施条件のみが影響し、基本的には対象薬物と CRRT 条件が決まれば一義的に算出することが可能である。次項では、CLCRRTを薬物投与設計に反映させるための具体的な考え方やポイントについて解説する。なお、前述したように PMMA 膜については薬物が吸着により除去されることが示唆されており、式 6 が一般的に成立しない可能性は否定できない。そのため、以下の議論では原則として PMMA 膜を用いた CRRT は除外していることにご注意いただきたい（ただし、PMMA 膜への吸着の影響が否定できる薬物であれば、以下の議論を適応可能と考えて差し障りない）。

3. CRRT 導入患者に対する薬物投与設計の基本原則

CRRT 導入時の投与設計を定量的に考える上では、 CLCRRTに加えて、CRRT 導入により全身クリアランス（CLtot）がどの程度変動するかを定量的に把握する必要があり、そのために重要なパラメーターとして未変化体尿中排泄率（Ae）とクリアランス残存率（RCL）が挙げられる。 1)CRRT 導入時の CLtotの変化を定量的に考える 一般に、生体に投与された薬物は肝臓におけるチトクロム P450（CYP）酵素系などによる代謝、あるいは腎臓から尿中への排泄により体内から消失する。従って、 CLtotは、基本的には肝代謝クリアランス（CLH）と腎排泄クリアランス（CLR）の和と考えてよい（式 7）。 図 5 透析液流量とクリアランスの関係 CRRT HD QB = 200 mL/min QB = 120 mL/min QB = 80 mL/min CL D [mL/min] 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 QD [mL/min] 0 ₁₀0 ₂₀0 ₃₀0 ₄₀0 ₅₀0 ₆₀0 ₇₀0 ₈₀0 ₉₀0 1000 表 2 薬物の吸着一覧 透析膜膜電荷吸着する薬物 PS 中性メシル酸ガベキサート、バンコマイシン PMMA 陰性アプリンジン、アルガトロバン、インスリン、エリスロポエチン、グルカゴン、メシル酸ナファモスタット、リファンピシン AN69 陰性シメチジン、ジルチアゼム、プロカインアミド、メシル酸ナファモスタット、アミノグリコシド系抗菌薬、メキシレチン、バンコマイシン文献 7 より一部抜粋。実際に薬物の吸着を観察している実験系は同一ではないので単純比較はできないことに注意が必要である。詳細は文献 6 やそれに引用された原著論文を参照していただきたい。

　QBを 80 mL/min、120 mL/min、200 mL/min とした場合の CLDと QDの関係を示す。一般

的な CRRT では QDはせいぜい 20 mL/min 前後であるが、その領域では CLDはほぼ QDにより決定されており、QBはほとんど影響を与えていないことがわかる。一方で、一般的な血液透析（HD）では、QDが 500 mL/min と CRRT に比べて非常に早く、CLDは式 5 に従い、QDではなく QBに依存することとなる（あくまで、QBと QDの大小関係についてイメージするためのグラフであり、透析膜の膜抵抗など他の要因は考慮していない。そのため、値の絶対値については参考程度と捉えていただきたい）。

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ここで、CLRは Aeを用いて CLR = Ae× CLtotと表せることから、式 7 は以下のように変形することができる。なお、本稿では Aeを薬物のバイオアベイラビリティーで補正した値として定義しており、大野らの総説10)_に紹介されている Rrと同義であると考えてよい。算出時の注意点については大野らの総説10)_{をご参照いただき} たい。

ここで患者に急性腎障害（Acute Kidney Injury：AKI）

が発症し、CLRがほぼゼロとなり、そこに CRRT が導入されたと仮定する。CRRT 導入時の全身クリアランスを CLtot,CRRTとすれば CLtot,CRRTは式 9 により表現される。 CL が変動した際の投与量調整の原則は AUC を一定に保つことであるが、AUC は投与量（D）と CLtotから式 10 で表現される。従って、CRRT 導入時に、腎機能正常者と同様の AUC を保つための投与量を DCRRTと置けば DCRRTは式 11 により求めることができる。なお、式 8 において、CLR（=Ae× CLtot）が患者の糸

球体濾過速度（Glomerular Filtration Rate：GFR）に比例し、腎機能正常者の GFR が 100 mL/minであると仮定すると、 GFR が GFRRF mL/min に低下した腎機能低下患者の全身クリアランス（CLtot,RF）は式 12 により求められる。従って、腎機能障害患者において AUC を一定に保つ 図 6 Aeと RCLを用いた CRRT 導入患者に対する投与設計のコンセプト R CL R CL2.0 /R CL0.6 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 (A) (B) 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0.1 0 0.2 Ae Ae QF + QD ＝ 0.6 L/hr CLcr ＝ 50 mL/min Guisti-Hayton法 CLcr ＝ 10 mL/min Guisti-Hayton法 QF + QD ＝ 2.0 L/hr 0.4 0.6 ＊ 0.8 1 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 　（A） Aeと RCLの関係。○：QF + QDを 0.6L/hr とした場合の RCL（RCL0.6）、△：QF + QDを 2.0L/ hr とした場合の RCL（RCL2.0）、網掛部は CLcrを 10 ～ 50 mL/min とした場合の Guisti-Hayton 法による補正係数の範囲を示す。RCL0.6が高めの外れ値となっている薬物（図中に * で示す）はフルコナゾールであるが、フルコナゾールの RCL2.0は 1 を超えるため、プロットされていない。（B） Aeと RCL2.0/RCL0.6の関係を示す。Aeが大きいほど RCL2.0/RCL0.6比は大きい傾向があり、RCLが CRRT 実施条件の個人差の影響を受けやすいことがわかる。

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ための投与量（DRF）は式 11 と同様の計算により式 13 により求めることができる。式 13 は Guisti-Hayton 法11)_{として知られる腎機能障害} 患者に対する投与量補正式であり、式 11 と非常に類似していることがわかる。つまり、CRRT 導入患者に対する投与設計の基本は Gustit-Hayton 法と共通する部分が多いのである。 2)RCLに基づく CRRT 導入患者に対する投与設計の考え 方さて、それでは式 11 を用いて、実際に RCLを考えてみよう。表 3 には（多少著者の主観は入るが）CRRT 導入患者に対してよく使用される薬物 34 種の薬物動態パラメーターをまとめた。表 3 に示したパラメーターを基に、前項と同じく患者の残存腎機能をゼロ（あるいは無視できるほど小さい）と仮定して式 11 を用いて算出した各薬物の RCLを Aeに対してプロットしたものが図 6A である。図 6A に示すように、一般的な CRRT で設定される QF + QDの範囲（QF + QD = 0.6 ∼ 2.0 L/hr =10 ∼ 33.3 mL/min）において RCLはほぼ Guisti-Hayton 法（式 13）において GFR を 10 ∼ 50 mL/min と仮定した場合の補正係数の範囲内に収まっている。このことは、CRRT 導入患者における投与設計では Drug Prescribing in Renal

Failure12)_{や Sanford Guide 2013}13)_{などに記載されている}

CLcrが 10 ∼ 50 mL/min 相当の患者に対する投与量が妥当であることを示しており、大まかには肝代謝型薬物（Ae<0.3）では腎機能正常者と同量、中間型薬物（0.3<Ae<0.7）では50%程度の減量、腎排泄型薬物（Ae>0.7）では 80 ∼ 90% 程度の減量を目安となると考えられる。それでは、CRRT 実施条件の個人差は投与設計のどこに効いてくるのであろうか？図 6B には QF + QDを 2.0 L/hr とした場合の RCL（RCL2.0）と 0.6 L/hr とした場合の RCL（RCL0.6）の比（RCL2.0/RCL0.6）と薬物の Aeの関係を示した。縦軸の値が大きいほど、RCLが QF + QDの変化、すなわち CRRT 実施条件の個人差の影響を受けやすい 表 3 CRRT 導入患者によく使用される薬剤の薬物動態パラメーター 消失経路薬剤名 Ae fU _[L/hr]CLtot _[L/kg]Vd _[L/hr]CLR RCL0.6 RCL2.0 RCL2.0/RCL0.6 腎排泄型セフタジジム 0.93 0.81 7.91 0.21 7.36 0.13 0.28 2.09 セフェピム 0.92 0.83 8.58 0.30 7.89 0.14 0.27 1.98 セフピロム 0.80 0.90 8.52 0.30 6.82 0.26 0.41 1.56 セファゾリン 0.89 0.28 4.00 0.17 3.56 0.15 0.25 1.64 ピペラシリン 0.56 0.84 16.3 0.26 9.13 0.47 0.54 1.15 タゾバクタム 0.80 0.96 14.5 0.26 11.6 0.24 0.33 1.39 イミペネム 0.48 0.91 15.0 0.29 7.20 0.56 0.64 1.15 メロペネム 0.65 0.92 17.5 0.50 11.4 0.38 0.46 1.19 ドリペネム 0.75 0.91 14.6 0.32 10.9 0.29 0.37 1.30 レボフロキサシン 0.80 0.69 7.98 1.28 6.38 0.25 0.37 1.48 アルベカシン 0.90 0.93 5.08 0.20 4.59 0.21 0.46 2.24 アミカシン 0.72 1.00 5.44 0.21 3.94 0.39 0.64 1.67 バンコマイシン 0.90 0.66 6.31 0.62 5.68 0.16 0.31 1.90 テイコプラニン 0.50 0.10 1.09 1.13 0.55 0.56 0.68 1.23 ダプトマイシン 0.52 0.08 0.57 0.12 0.30 0.56 0.76 1.35 フルコナゾール 0.80 0.89 0.97 0.92 0.77 0.75 2.04 2.70 アシクロビル 0.76 0.79 17.5 0.78 13.3 0.27 0.33 1.24 ジゴキシン 0.65 0.70 9.10 8.00 5.92 0.40 0.50 1.27 ジソピラミド 0.90 0.60 5.70 0.24 5.13 0.16 0.31 1.90 ソタロール 0.75 0.91 7.20 1.80 5.40 0.33 0.50 1.54 中間型セフトリアキソン 0.55 0.15 0.81 0.11 0.45 0.56 0.82 1.46 シプロフロキサシン 0.55 0.71 35.0 2.34 19.3 0.46 0.49 1.06 リネゾリド 0.51 0.69 7.80 0.79 3.98 0.54 0.67 1.23 プロカインアミド 0.67 0.85 41.0 2.93 27.5 0.34 0.37 1.08 ニフェカラント 0.30 0.10 51.0 0.13 15.3 0.70 0.70 1.00 フレカイニド 0.30 0.54 24.3 9.00 7.29 0.71 0.74 1.04 肝代謝型ミカファンギン 0.01 0.02 0.71 3.71 0.01 1.00 1.03 1.03 プロパフェノン 0.01 0.10 45.3 3.73 0.45 0.99 0.99 1.00 メキシレチン 0.11 0.45 18.0 3.90 1.96 0.91 0.94 1.04 アミオダロン 0.05 0.04 10.0 66.0 0.50 0.95 0.96 1.01 ジルチアゼム 0.05 0.25 59.9 3.20 3.00 0.95 0.96 1.01 プロプラノロール 0.03 0.10 63.0 4.30 1.89 0.97 0.97 1.00 リドカイン 0.03 0.30 57.0 9.00 1.60 0.98 0.98 1.01 フェニトイン 0.004 0.10 6.53 0.58 0.03 1.01 1.03 1.02 各薬剤のインタビューフォームや Kenneth E. Thummel et al.: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 11th ed (ed. by Laurence L. Brunton), Mc Graw Hill Companies, New York, 2006, pp.1787-1888. を参考に作成した。Aeの値については、半減期の長い薬物では蓄尿時間が適切でなく、正確な評価となっていない可能性はある。そのため、

(9)

ことを意味するが、Aeが大きい腎排泄型薬物では RCL2.0/ RCL0.6が 2 に近いのに対し、中間型薬物、肝代謝型薬物では概ね 1 ∼ 1.5 の間であり、QF + QDの個人差による RCLの変化は小さいと考えられる。従って、図 6A、B のデータを統合して考えれば、腎機能が廃絶している（あるいは残存腎機能が無視できる程度に小さい）CRRT 導入患者に対する投与設計は以下のように考えることが可能と思われる。  肝代謝型薬物：原則として減量は不要であり、腎機能正常患者に対する投与量と同量を投与する（塩酸モルヒネなど代謝物が活性本体である場合や代謝物に毒性がある場合はこの限りではない）。  中間型薬物：CRRT 導入患者に対する投与量は CLcr が 10 ∼ 50 mL/min 相当の患者に対する投与量と同量に設定する。CRRT 実施条件の個人差の影響は小さいため、CRRT 実施条件（QF + QD）に応じた調整は原則不要である。  腎排泄型薬物：CRRT 導入患者に対する投与量は CLcrが 10 ∼ 50 mL/min 相当の患者に対する投与量と同量に設定するが、CRRT 実施条件の個人差の影響が大きいため、CRRT 実施条件（QF + QD）に応じた調整を行う。なお、non-renal indication のケースなど、患者の残腎機能が無視できない場合には、理論的には式 9 において右辺に残腎機能が加算されることとなる。CRRT 実施条件にもよるが、CLcrとして 30 ∼ 40 mL/min 程度の残腎機能があれば、QF + QDと合計で CLcrとして 50 mL/min 以上相当となり、中間型薬物や腎排泄型薬物であっても投与量調整は不要と考えられる。一方で、極端なケースではあるが肝機能・腎機能が共に廃絶している場合、理論的には肝代謝型薬物であっても CLtot,CRRTに占める CLCRRTの割合が大きくなり、CRRT 実施条件の個人差の影響が無視できなくなることが予測される。そのため、重篤な肝障害を併発している CRRT 導入患者では十分な注意が必要である。一方で、成書・総説などで常に注意喚起されていることではあるが、腎機能障害者や CRRT 導入患者において調整が必要な投与量は維持投与量（Dmaintain）であり、初回投与量については原則として減量しないことにも注意が必要である4), 14)_{。すなわち、D} maintainは、定常状態に おける薬物消失速度（vss）と釣り合う投与量であり、定常状態の平均血中濃度を Cmean,ssとすれば、CL の定義式（式 1）を応用して下式により算出される（式 14）。ここで、式 14 においては 24hr 当たりの Dmaintainを算出しているため、CLtotや vssも 24hr 当たりに換算していることにご注意いただきたい。例えば 48hr 当たりの Dmaintainを算出するには CLtotを 48hr 当たりに換算して代入する必要がある。式 14 は、維持投与量が CLtotに比例することを意味している。なお、Cmean,ssはある期間における AUC の時間平均値であり、期間を 24hr とした場合であれば式 15 により算出可能である。一方で、初回投与量（Dinitial）、すなわち血中濃度をゼロから Cmean,ssにまで速やかに上昇させるための投与量は

分布容積（Distribution volume：Vd）にのみ依存し CLtot

は影響しない（式 16）。例えばダムを考えてみよう。人口が 100 万人の都市に水を供給するダム A と人口が 1 万人の都市に水を供給するダム B があり、その容積は同じと仮定する。ダム B の方が利用人数が少ないため、満水状態を維持するのに必要な雨量はダム B の方が少なくて済む。しかし。ダムが空の状態からとりあえず満水にしようとする際に必要な雨量は、容積が同じであるためダム A と B で違いは無い。ダムの容積を Vd、ダムの利用者数を CL、満水状態を維持するための雨量を Dmaintain、空の状態から満水状態に押し上げるために必要な雨量を Dinitialと考えれば、式 14 ∼ 16 の意味するところが理解しやすいと思われる。もちろん、理論的には Dmaintainを半減期の 4 ∼ 7 倍の期間投与し続ければ定常状態に達するが、一般に CRRT 導入患者において薬物の消失半減期は延長しこそすれ、短縮することは無く、腎機能正常患者よりも定常状態に達するには長時間を要することとなる。そのため、速やかな濃度上昇を達成するために Dinitialを腎機能正常者と同等とすることが重要であり、特にテイコプラニンなどのように腎機能正常患者においても半減期が長くローディングドーズが必要な薬剤では必須である。次項では、CRRT 実施条件の個人差が投与設計に大きく影響する腎排泄型薬物について、CLCRRTを考慮することの重要性や CLCRRTを考慮した投与設計の具体的な手順について著者の研究成果や自験例を示しつつ解説する。 3) CRRT 実施条件の個人差を考慮した CRRT 導入患者 に対する腎排泄型薬物の投与設計の実際 a) CRRT 実施条件の個人差と薬物動態 図 6 に示すように、理論的には腎排泄型薬物の薬物動態に CRRT 実施条件の個人差は大きく影響を与えることが予測される。それでは、実際にどの程度影響があるのであろうか？著者らは、2005 ∼ 2008 年に東京大学医学部附属病院において CRRT を導入され、バンコマイシン（vancomycin：VCM）、テイコプラニン（teicoplanin： TEIC）、およびアミカシン（amikacin：AMK）の投与を

(10)

受けた患者 16 名を対象に、カルテから投与量、CRRT 実施条件（QF + QD）等を抽出し、算出した CLCRRTを用いて各患者の血中濃度シミュレーションを行った。具体的なシミュレーション方法や用いたパラメーターの詳細については著者らの報告15)_{をご参照いただきたいが、} QF + QDは 0.7 ∼ 2.0 L/hr、濾過の比率（QF/(QF + QD)）は 0.1 ∼ 0.9 と CRRT 実施条件は患者毎に大きく異なっていたが、濃度推移シミュレーションは VCM、TEIC、 AMK いずれにおいても TDM 実測値と良好に一致した（図 7A）。また、全 16 症例の集計においても、ほとんどの測定点が予測値の 0.5 ∼ 2 倍の範囲内に収まり（図 7B）、実測値を基に算出した CL と CLCRRTは良好に一致していた（図 7C）。これらの結果は、CLCRRTを考慮した投与設計を行うことで、CRRT 導入患者において VCM、 AMK、TEIC の厳密な血中濃度管理が可能であることを示唆していると考えられる。そこで、次に QF + QDを考慮した最適投与量の一覧表の作成を行った。 b) CRRT 実施条件に応じた投与量一覧の作成 抗菌薬は、抗菌作用が起因菌の最小発育阻止濃度（Minimum inhibitory Concentration：MIC）を血中濃度が上回っていた時間の割合（% Time Above MIC：%TAM）

に依存する時間依存型の抗菌薬と、最高血中濃度（Cpeak）

/MIC、あるいは 24 時間 AUC（AUC24hr）/MIC に依存す

る濃度依存型の抗菌薬に分けることができ、最適投与設

計の考え方も PK/PD 目標値によって異なってくる16)_。

検討した抗菌薬のうち VCM、TEIC は AUC24hr/MIC、

AMK は Cpeak/MIC に抗菌効果が依存することが報告され

ており、VCM、TEIC については AUC24hrを、AMK は

Cpeakを最適化することが必要となる（表 4）17)-22)。具体的な投与量の計算方法については、著者らの総説4)_に詳 図 7 CRRT 導入患者における抗菌薬の血漿中濃度シミュレーション結果 VCM[mg/L] AMK濃度[mg/L] 血漿中濃度実測値[mg/L] CLCRRT 実測値[mL/min/kg] 血漿中濃度予測値[mg/L] 1 10 VCM TEIC AMK VCM TEIC AMK 100 CLCRRT予測値[mL/min/kg] 0.02 0.20 2.00 TEIC濃度[mg/L] 0 48 96 144 192 240 288 0 120 240 360 480 600 720 経過時間（hr） 0 72 144 216 288 360 432 504 経過時間（hr）経過時間（hr） (A) (B) 60 50 40 30 20 10 0 80 60 40 20 0 40 30 20 10 0 100 10 1 2.00 0.20 0.02

　（A） VCM、TEIC、AMK の代表的症例。○：VCM 実測値、□：TEIC 実測値、△：AMK 実測値、点線：シミュレーションにより作成した予測血中濃度推移。（B）全 16 患者の血漿中濃度予測値と実測値の関係（左）、および CLCRRT予測値と実測値の関係（右）。○：VCM、□：

TEIC、△：AMK、実線：予測値と同値、点線：予測値の 0.67 倍および 1.5 倍、破線：予測値の 0.5 倍及び 2 倍。

(11)

述しているので紙面の都合上割愛するが、VCM、TEIC、 AMK について表 4 に示した目標濃度を達成するための最適投与量を、腎機能が廃絶した（あるいは残腎機能が無視できる程度に小さい）CRRT 導入患者であることを前提に QF + QD毎に一覧表にしたものが表 5 である。 CRRT 実施条件と PK/PD 理論を考慮して設計した投与量と Sanford Guide 201313)_{に記載された投与量を比較し} たところ、表 5 に示すように特に QF + QDが大きいケー

スや起因菌の MIC が高いケースでは Sanford Guide 2013 の投与量では十分な濃度を保つことが難しいことが示唆され、CRRT 導入患者に対しては、画一的な投与量を適応するのではなく CLCRRTを個別に考えた投与設計を行うことが重要と考えられた。なお、表 5 に示す一覧表を掲載した著者らの報告15)_{については 2012 年に刊行され} た抗菌薬 TDM ガイドライン23)_{にも引用されているので} 興味のある読者はご一読いただければ幸いである。 c) 臨床症例への応用例 ここで、前述の投与量一覧表を臨床応用した症例を紹介させていただく。 【症例】 26 歳男性、体重 70kg。骨髄移植後の拒絶反応により生じた小腸穿孔からグラム陰性菌が起因菌と推定される腹膜炎を発症した。ドリペネムによる治療が開始されたが経過は不良であり、最終的に敗血症性ショックに伴う AKI に陥り CRRT 導入が必要となった。CRRT 導入時はほぼ無尿であり、QF + QDは 2.4 L/hr（=34.3 mL/hr/kg） 表 4 バンコマイシン、テイコプラニン、アミカシンの PK/PD 目標値および目標トラフ値 薬物 PK/PD 目標値目標トラフ値参考文献バンコマイシン AUC24hr/MIC > 400 10 ～ 20 mg/L 19, 21 テイコプラニン AUC24hr/MIC > 345 10 ～ 60 mg/L 18, 22 アミカシン Cpeak/MIC > 8 5 mg/L 以下 17, 20

AUC24hr：24 時間 AUC、Cpeak：ピーク濃度、MIC：最少発育阻止濃度

表 5 各抗菌薬の最適投与量一覧 (A) － VCM の投与量一覧表－a) 　MIC QF + QD/ 体重 [mL/h/kg] c) 15 20 25 30 35 2 mg/L 初回投与量 [mg/kg] 20 20 25 25 30 維持投与量 [mg/kg] 23 25 25 23 27 維持投与間隔 [hr] 72 60 48 36 36 予測トラフ値 [mg/L] 19.6 18.4 18.4 19.5 17.8 1 mg/L 初回投与量 [mg/kg] 15 15 20 20 20 維持投与量 [mg/kg] 3.4 5.1 6.4 7.6 8.9 維持投与間隔 [hr] 24 24 24 24 24 予測トラフ値 [mg/L] 12.3 13.1 12.4 11.7 11.0 (B) － TEIC の投与量一覧表－b) 　MIC QF + QD/ 体重 [mL/h/kg]c) 15 20 25 30 35 4 mg/L 維持投与量 [mg/kg/24 hr]_{予測トラフ値 [mg/L]} _51.94.4 _50.25.8 _48.57.3 _46.98.7 _45.410 2 mg/L 維持投与量 [mg/kg/24 hr]_{予測トラフ値 [mg/L]} 2.2₂₆ _25.12.9 _24.23.6 _23.54.4 _22.75.1 (C) － AMK の投与量一覧表－　MIC QF + QD/ 体重 [mL/h/kg] c) 15 20 25 30 35 8 mg/L 1 回投与量 [mg/kg] 20 20 20 20 20 投与間隔 [hr] 96 72 60 48 48 予測ピーク濃度 [mg/L] 67.5 66.8 65.7 65.5 63.3 予測トラフ濃度 [mg/L] 4.0 4.0 3.6 4.1 2.6 4 mg/L 1 回投与量 [mg/kg] 10 10 10 10 10 投与間隔 [hr] 72 60 48 36 36 予測ピーク濃度 [mg/L] 35.8 34.6 34.3 34.8 33.2 予測トラフ濃度 [mg/L] 4.1 3.2 3.2 4.2 2.9 a)_{：初日に初回投与量を投与後、投与 2 日目より維持投与量で投与継続する} b)_{：維持投与量開始の前に 6~12 mg/kg を 12hr 毎に 3 回のローディング投与を} 行う。 c)_{：患者の残存腎機能が大きく推定可能な場合は、Q} F + QDに残存腎機能を加算すべきである。濃灰色部は Sanford Guide 2013 の記載用量より 1 日当たりの投与量が多いことを、薄灰色部は 1 日当たりの投与量は Sanford Guide 2013 の記載用量以下だが、投与間隔が異なることを示す。

(12)

であった。CRRT 導入翌日より AMK 投与の方針となり、投与設計が依頼された症例である。

【投与設計】

起因菌が不明であったため、アンチバイオグラムを参考に AMK に対する MIC は 4 mg/L とし、目標濃度は

Cpeak/MIC = 8（Cpeak = 32mg/L）、トラフ値は 5 mg/L 以下

とした。表 5 の AMK の投与量一覧を参照し、QF + QD = 35 mL/hr/kg、MIC = 4 mg/L の最適投与量を見ると AMK 10 mg/kg（= 700 mg）を 36hr 毎に投与することが適切と判断されたため、医師に提案した。 【血中濃度測定結果】 AMK は、提案通り 700 mg を 36hr 毎で投与開始され、 1 回目の投与開始後 1hr 値（Cpeak）と 23hr 値はそれぞれ 32.3 mg/L、5.4 mg/L とほぼシミュレーションと一致した濃度であり（図 8）、その後の投与量は 700 mg を 36hr 毎の継続となった。本症例における QF + QDは我が国の平均的な QF + QD より大きい 34.3 mL/hr/kg であったが、一覧表を用いることで適切な濃度管理が可能であった。このことは、少なくとも腎排泄型の抗菌薬においては CRRT 実施条件の個人差を考慮した投与量調整が重要であることを示唆していると考えられる。

4. 生体腎と CRRT の違いと薬物投与設計への影響

ここまでは CRRT による薬物除去のメカニズムや、 CLCRRTを用いた CRRT 導入患者に対する抗菌薬の投与量調整の原則について具体的事例を示しつつ解説した。本項では、例外的な事項ではあるが CRRT と生体腎における物質除去メカニズムの差が薬物動態に与える影響について、フルコナゾール（FLCZ）を例に考えてみる。 FLCZ は図 6 において例外的に CRRT 導入時の RCLが 1 に近く、CRRT 導入時と腎機能正常者で全身クリアランスが同程度となっている薬物である。 図 8 自験例における血漿中 AMK 濃度実測値と予測値の関係 経過時間（hr）実測値シミュレーション 0 12 24 36 48 60 40 30 20 10 0 血漿中AMK濃度[mg/L] 図 9 生体腎と CRRT による物質除去メカニズムの比較 (A) 生体腎における薬物除法 (B) CRRTによる薬物除法　自験例における血漿中 AMK 濃度実測値（△）とシミュレーションによる予測（破線）の関係を示す。予測値と実測値はよく一致しており、表 5 に示した投与量一覧表が実臨床においても有用であることが示唆される。症例の詳細は本文を参照のこと。　（A）ネフロン（生体腎）における薬物除去メカニズム。糸球体濾過に加えて尿細管分泌による能動的な排泄や、再吸収が関与するため、腎クリアランス（CLR）は CLR = （fU× GFR + CLsec）×（1 - F）として記述される。（B） CRRT による薬物除去メカニズム。CRRT においては血液と透析液が透析装置内でしか接触せず、濾過と透析による受動的な薬物除去のみが行われる。そのため、CRRT は生体腎における糸球体濾過のみを代替していると考えることができる。

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1) CRRT は生体腎における糸球体濾過のみを代替する。 図 9 には生体腎における物質除去メカニズム（図 9A）と CRRT による物質除去メカニズム（図 9B）を模式図で示した。図 9 に示すように生体腎においては糸球体濾過に加えて種々のトランスポーターによる尿細管分泌や、再吸収過程が存在するが、CRRT では基本的に濾過と拡散のみで物質除去が行われており、生体腎における糸球体濾過のみを代替している。もちろん透析膜にトランスポーターは発現しておらず、透析液は速やかに排液され血液との再接触は無いため、CRRT においては分泌や再吸収は関与していないと考えてよい。そのため、これらの寄与が大きい薬物では CRRT 導入により予想外の体内動態変化を示す場合があるので、薬物の腎排泄機構を理解しておくことは重要である。 2) 腎排泄機構の評価指標：濾過依存度 それでは、薬物の腎排泄機構はどのように評価すればよいだろうか？現時点ではヒトにおいて尿細管分泌と再吸収を分離して定量的に評価する方法論は存在しないため、式 17 により定義される濾過依存度を指標として定性的に評価することが多い。ただし、GFR：腎機能正常者の GFR（6.0 L/hr = 100 mL/min）、CLsec：尿細管分泌クリアランス、F：再吸収率式 17 より、濾過依存度が 1 より大きい場合は再吸収の関与を否定はできないが CLsecが大きい、すなわち尿細管分泌の寄与が大きいことは結論でき、逆に濾過依存度が 1 より小さい場合は尿細管分泌の寄与を否定はできないが F が大きいこと、すなわち再吸収の寄与が大きいことを結論できる。一方で、濾過依存度が 1 に近い場合は、尿細管分泌、再吸収が共に寄与が小さいか、同程度に大きいことが示唆される。図 10 には①イヌリン（尿細管分泌、再吸収ともに受けない）、②グルコース（再吸収の寄与が大きい）、③インドキシル硫酸（代表的な尿毒性物質であり、尿細管分泌の寄与が大きい）について濾過依存度をまとめたが、腎排泄機構を濾過依存度によってある程度推定可能であることがわかる。ここで重要な点は、尿細管分泌、再吸収ともに受けない物質であれば CRRT により QF + QDと同等の CLcr相当の薬物除去が期待できる一方で、再吸収の寄与が大きい物質では QF + QDから予測される以上の薬物除去が CRRT で達成される可能性があり、逆に尿細管分泌の寄与が大きい薬物では QF + QDと同等の CLcrに相当する薬物除去が難しい可能性がある点である。 3) なぜ FLCZ では例外的にクリアランス残存率が高い のか？ それでは、CRRT 導入患者によく使用される薬物の濾過依存度はどの程度となっているのであろうか？表 6 には表 3 に示した薬剤のうち、腎排泄型薬物をピックアップして濾過依存度をまとめたが、FLCZ のみが 0.14 と極端に低い値を示していることがわかる。つまりフルコナゾールは（CLsecが無視できると仮定すれば）糸球体濾過を受けた薬物のうち 86% が再吸収され、尿中に排泄される割合は 14% にとどまると考えられるわけである。図 11 には、再吸収率 86% を仮定した場合の、①腎機能正常患者（CLcr = 100 mL/min）、②腎機能低下患者（CLcr = 20 mL/min）、③ CRRT 導入患者（CLcr = 0 mL/min、QF 図 10 濾過依存度による腎排泄機構の評価 　文献報告値を基に算出した①イヌリン、②グルコース、および③インドキシル硫酸の濾過依存度を示す。濾過依存度はそれぞれ 1.23、0、11.8 であり、濾過依存度により腎排泄機構を考察することが可能である。

(14)

+ QD = 20 mL/min）における FLCZ の CL を模式的に示したが、CRRT では再吸収機構が働かないため、見た目の CL は腎機能正常患者に匹敵する値となるのである。従って、CRRT 導入患者に対する FLCZ の投与量は少なくとも腎機能正常患者と同量が必要であり、状況によっては増量を検討すべきと考えられる。実際 FLCZ は CRRT により効率的に除去されることが報告されており24)_{、Sanford Guide 2013}13)_{においても CRRT 導入患者} に対する投与量は 200 ∼ 400mg を 24hr 毎と通常用量（100 ∼ 400 mg を 24hr 毎）が推奨されている。このように、少数ではあるものの特殊な腎排泄機構を有する薬物では CRRT 導入により予測外の体内動態変化を起こす可能性があるため、注意が必要である。

5. おわりに

CRRT 導入時の薬物投与設計に関しては、特に抗菌薬を中心に多数の報告があるが、そのほとんどは限られた CRRT 実施条件下に投与したデータに基づく経験的な投与量であるため、日常臨床に普遍的に応用するのは難いのが現状である。そのため、日常臨床で直面する様々な状況、特に過去に臨床的なエビデンスが存在しない薬物を投与する際や、CRRT 実施条件が一般的な設定と異なる場合に柔軟に対応するためには CRRT による薬物除去のメカニズムや CL の決定要因を理解し、薬物の性質も加味した上で論理的妥当性のある投与設計を行うことが重要と考えられる。そのような観点から本稿ではまず CRRT による薬物除去のメカニズと CLCRRTの決定要因 表 6 CRRT 導入患者によく使用される腎排泄型薬物の濾過依存度 薬剤名 fU CLR[L/hr] 濾過依存度セフタジジム 0.81 7.36 1.51 セフェピム 0.83 7.89 1.59 セフピロム 0.90 6.82 1.26 セファゾリン 0.28 3.56 2.12 ピペラシリン 0.84 9.13 1.81 タゾバクタム 0.96 11.6 2.01 イミペネム 0.91 7.20 1.32 メロペネム 0.92 11.4 2.06 ドリペネム 0.91 10.9 2.00 レボフロキサシン 0.69 6.38 1.54 アルベカシン 0.93 4.59 0.83 アミカシン 1.00 3.94 0.66 バンコマイシン 0.66 5.68 1.43 テイコプラニン 0.10 0.55 0.91 ダプトマイシン 0.08 0.30 0.62 フルコナゾール 0.89 0.77 0.14 アシクロビル 0.79 13.3 2.81 ジゴキシン 0.70 5.92 1.41 ジソピラミド 0.60 5.13 1.43 ソタロール 0.91 5.40 0.99 濾過依存度は式 17 により算出した。 図 11 腎機能正常者および腎障害患者における FLCZ のクリアランス ①腎機能正常者（CLcr = 100 mL/min） ②腎障害患者（CLcr = 20 mL/min） ③CRRT導入患者（QF + QD = 20 mL/min）糸球体濾過（100）再吸収（86）再吸収（17）糸球体濾過（20）濾過＋透析（20）尿へ排泄（14）尿へ排泄（3）排液へ（20）　濾過依存度を基に、FLCZ の再吸収率を 86%と仮定した場合の FLCZ のクリアランスを①腎機能正常者、②腎機能障害者、および③ CRRT 導入患者の場合について模式的に示す。CRRT 導入患者では再吸収機構が働かないため、見た目のクリアランスは腎機能正常者に匹敵することが理解できる。

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について解説した。また、CLCRRTを具体的な投与設計に反映させる際に必要なパラメーターである Aeと RCLについても解説を加え、それらのパラメーターに基づく CRRT 導入患者に対する薬物投与設計の原則を提案した（図 12）。さらに、CRRT 実施条件の個人差が投与設計に大きく影響する腎排泄型の抗菌薬のうち VCM、 TEIC、AMK の投与設計に関して著者らの研究成果に基づき解説するとともに、その臨床応用について自験例を例に説明した。一方で、CRRT が生体腎を完全には代替できないことが予測外の薬物動態変化に繋がりうることも FLCZ を例にして解説した。これらの薬物動態理論に基づいた投与設計の臨床的有用性については今後の臨床試験により検証される必要があるが、本稿が CRRT 導入患者に対する投与設計にかかわる読者の参考になることを期待したい。

6. 謝辞

本稿は東京大学医学部附属病院薬剤部・安野伸浩助教（現・関越病院薬剤部）同集中治療部・矢作直樹先生、片田正一先生（現・茨城県立中央病院救急部）、同血液浄化療法部・藤田敏郎先生、野入英世先生、花房規男先生との共同研究により得られたデータに基づいて執筆されたものであり、共同研究者の先生方にこの場を借りて厚く御礼申し上げる。

7. 利益相反

本論文の共著者である樋坂章博は、製薬企業 7 社（アステラス製薬株式会社、エーザイ株式会社、塩野義製薬株式会社、第一三共株式会社、武田薬品工業株式会社、ノバルティスファーマ株式会社、万有製薬株式会社）の寄附により設立された東京大学医学部附属病院 22 世紀医療センター・薬理動態学講座に所属している。本論文に関して、他に申請すべきものは無い。

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ABSTRACTS

Principles of Dosage Adjustment for Patients Receiving

Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) Based on

the Quantitative Estimation of Clearance by CRRT

Yamamoto Takehito

1

_{Hisaka Akihiro}

2

_{Suzuki Hiroshi}

1

Department of Pharmacy, The University of Tokyo Hospital

1

Pharmacology and Pharmacokinetics, 22

nd

_{Medical Center, The University of Tokyo Hospital}

2 Key words: continuous renal replacement therapy, dosage adjustment, clearance

Continuous renal replacement therapy (CRRT) is often introduced to critically ill patients with hemodynamic instability to remove the uremic toxins or inflammatory cytokines. However, it is often the case that CRRT also removes drugs from the body and makes it difficult to maintain the therapeutic concentrations. Therefore, the dosage for patients receiving CRRT should be carefully determined. Although some guidelines recommend dosage for the patients receiving CRRT, most of these dosages are based on the reports of the limited number of clinical studies with limited CRRT conditions and may not be directly applied for daily clinical settings because of the significant inter-individual and/or inter-institutional difference in CRRT condition. Thus, to optimize the dosage for the patients receiving CRRT, it is necessary to understand the relationship between drug clearance by CRRT (CLCRRT) and CRRT

condition and to quantitatively evaluate the change in total body clearances (CLtot) by application of CRRT.

Basically, removal of low molecular drugs by CRRT depends on ﬁltration and diffusion through the dialyzer membrane, and only unbound drugs are removed from the body since the dialyzer membrane is impenetrable to albumin-bound drugs. Therefore, CLCRRT can be calculated from plasma unbound fraction (fU) of drugs and CRRT

condition, and is approximately equivalent to creatinine clearance (CLcr) of 10~35 mL/min at the standard CRRT

condition (i.e., the sum of ultraﬁltration rate and dialysate ﬂow rate of 10~35 mL/min). On the other hand, it is quite important to consider the urinary excretion ratio of the unchanged drug (Ae) to adjust the dosage for patients

receiving CRRT. In principle, suggested dosage for the patients receiving CRRT is equal to that for patients with CLcr of 10~50 mL/min, which is described in authoritative references (i.e. “Sanford Guide” or “Drug Prescribing in

Renal Failure” etc.) However in case of renally excreted drugs (i.e. drugs with large Ae values), individual CRRT

condition should be considered to achieve the precise concentration control because the inter-individual difference in CRRT condition is signiﬁcantly affect the CLtot during CRRT when the residual renal function of the patients are

negligible. In addition, the initial dosages for patients receiving CRRT should be equal to those for patients with normal renal function to rapidly increase the drug concentration. Furthermore, it should be taken into account that CRRT exclusively replaces the glomerular ﬁltration of kidneys. This means that the unexpected pharmacokinetic changes can be occurred in drugs which extensively secreted or resorbed at the renal tubular. In this review, the principle for the quantitative estimation of drug clearances by CRRT and its application for dosage adjustment of antibiotics are discussed.