特 集
-特集に寄せて-広島大学医学部 皮膚科秀
ひで道広
みちひろ Key words ：蕁麻疹，Ⅰ型アレルギー，ヒスタミン，食物依存性，運動誘発アナフィラキシー，凝固系 秀 道広 1984年広島大学医学部卒業，'88年広島大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 修 了 ， 米 国 NIH(NHLBI)研究員，'90年英国ロンドン 大学 St Thomas's Hospital研究員，'93年厚 生連尾道総合病院皮膚科部長，'96年広島 大学医学部皮膚科助手，'99年広島大学医 学部皮膚科講師，2001年広島大学医学部 皮膚科教授，'02年より現職。蕁麻疹研究の新展開
蕁麻疹は不思議な疾患である。その皮疹 はⅠ型アレルギーの基本的検査法である皮 内反応，プリック，スクラッチテストなど で模倣することができ，多くの症例に抗ヒ スタミン薬が有効で，また皮疹部ないし皮 疹部を還流した静脈血の血漿ヒスタミン濃 度が上昇している。そのため，皮膚マスト 細胞の脱顆粒が病態の基本であることは広 く受け入れられている。実際，Ⅰ型アレル ギーにおける責任抗原の同定と回避により 問題解決できる症例は少なくない。しかし， 実臨床においては徹底的なⅠ型アレルギー 検査を行っても責任抗原を見いだせないこ とがほとんどであり，また逆に，Ⅰ型アレ ルギーが証明できた場合は明かな誘因無く 症状出現を繰り返す蕁麻疹ほどには経口抗 ヒスタミン薬の効果が得られないのが実情 である。また，一般にⅠ型アレルギーでは 即時相に続いて遅発相を伴い，顆粒球，リ ンパ球などの炎症細胞の浸潤が見られるが， 蕁麻疹ではこれらの細胞浸潤の程度は軽く， 特に光顕レベルでの器質的構造変化はない。 これは，アトピー性皮膚炎の他，喘息，ア レルギー性鼻炎，アレルギー性角結膜炎と いったいわゆるアトピー性疾患との大きな 違いである。一方，Ⅰ型アレルギーとは無 関係と思われる物理性蕁麻疹の諸病型でも， 特異的刺激による膨疹誘発試験において患 者血清による受動的感作が成立する例があ り，さらに寒冷蕁麻疹，コリン性蕁麻疹，慢 性蕁麻疹などで抗 IgE モノクローナル抗体 （オマリズマブ）の有効例の報告が相次いで いる。おそらく問題は，蕁麻疹をすべて既知 のⅠ型アレルギーの機序で理解しようとする 点にあり，またその解決は単に抗原の種類を 同定することで得られるとは限らないところ に臨床的課題がある。 本特集では，この数年の間に展開してきた 蕁麻疹を巡る話題について各先生方に執筆を お願いした。蕁麻疹における外来物質に対す るⅠ型アレルギーは，古くて新しい話題であ り，最近，抗原の種類により臨床的課題が大 きく異なることが明らかになりつつある。特 に石鹸に含まれる加水分解小麦が経皮的に個 体を感作し，食物依存性運動誘発アナフィラ キシーを起こすことは誰もが予想だにしなか った現象である。慢性蕁麻疹では，1990 年 代初めに発見された自己抗体によるマスト細 胞活性化機序に続き，近年凝固系の関与が明 らかになりつつある。さらに成人で治療に難 渋することの多い機械性蕁麻疹，コリン性蕁 麻疹の病態についても新たな知見が見出され つつある。そして何より，蕁麻疹治療の根幹 をなす抗ヒスタミン薬の使い方について，よ り実際的な命題に対する最新のエビデンスが 紹介された。本特集が，蕁麻疹の研究ならび に診療にあたる多くの関係者にとって，大い に役立てられることを期待したい。◆特集／蕁麻疹—診断と治療 Up to date ◆
はじめに
I型アレルギー（immediate type allergy, 即 時型アレルギー）は，肥満細胞あるいは好 塩基球に固着した IgE抗体とアレルゲンとの 反応によって，これらの細胞より遊離され る化学伝達物質から起こる 15分〜 20分を最 高とする即時型反応である。I型アレルギー で説明される疾患は蕁麻疹のほか，アナフ ィラキシー，アレルギー性鼻炎，花粉症，ア トピー性気管支喘息，食物アレルギーの一部 が挙げられる。蕁麻疹の場合，I型アレルギ ーとしてアレルゲンが確定することは比較的 少なく多くの場合は原因不明である。 1. I 型アレルギーによる 蕁麻疹の原因アレルゲン 食物，薬品（βラクタム環を有する抗生物 質，ヨード造影剤，抗血清・ワクチン，局 所麻酔剤，NSAIDsなど），植物（天然ゴム 製品を含む），ハチやヘビの毒素などが挙げ られる。近年では，さまざまな種類の野菜 や果物を摂取すると口腔粘膜に浮腫や違和 感などを生じる患者が増えている。この現 象は花粉や天然ゴムであるラテックスと植 物性食品との交叉反応性に基づいており， 花粉症に伴う口腔アレルギー症候群（pollen-food allergy syndrome; PFAS)1) やラテックスー
フルーツ症候群（latex-fruit syndrome;LFS)2)と 呼ばれる。交叉反応性を誘発する発症機序 を理解した上で問診や検査を行うことが， その後の治療，QOLの向上のために大切であ る。 2. Ｉ型アレルギーの診断 病歴を聴取し，血液検査（特異的 IgE抗体 測定，ヒスタミン遊離試験など），皮膚テス ト（プリックテスト，スクラッチテストなど） によって抗原特異的 IgE抗体の存在を確認す る。さらに，診断に必要と判断した場合には， 経口負荷試験（口含み試験）を実施し，総合 的に判断する。 1）病歴の確認（問診） 検査に先立ち，原因検索に役立つ情報を得 るため患者に詳しく問診する。どのような物 質をどのような方法で摂取・接触した場合 に，どのような症状（膨疹の性状，持続時間 など）が出現したか。また，呼吸器症状，消 化器症状などを合併していたか等も確認す る。患者の職業（医療従事者，美容師など）， アトピー性疾患（アトピー性皮膚炎，アレル ギー性結膜炎/鼻炎，気管支喘息）の合併や 花粉症罹患の有無，季節性や居住地などにつ いて問診する。 以上の問診を行ってもすぐに原因が特定し にくい場合には蕁麻疹日誌が有用である。 2）抗原特異IgE抗体価
特 異 IgE 抗 体 価 は ， CAP FEIA ま た は AlaSTAT法で測定し，前者ではクラス 2以上 の結果を，後者ではクラス 1以上の結果を陽 性と判断している。最近は，リコンビナント 抗原を用いた特異 IgE抗体の測定を行うこと も可能となり，「研究用試薬」としてではあ
I 型アレルギーによる蕁麻疹 Up to date
藤田保健衛生大学医学部 皮膚科学矢上
や が み晶子
あ き こ・松永
まつなが佳世子
か よ こUrticaria due to immediate type allergy
Key words ：Ｉ型アレルギー，プリックテスト，食物ア レルギー，交叉反応性，経皮感作 矢上 晶子 1996 年月藤田保健衛生大学医学部卒業。 '98 年月同大学大学院医学研究科入学 （皮膚科学専攻），2002 年同大学大学院医 学研究科修了，同大学医学部助手，'04 年同大学医学部講師，'07 年国立成育医 療センター研究所免疫アレルギー研究部 （斉藤博久部長）へ国内留学。'09 年帰局， '11 年藤田保健衛生大学医学部皮膚科学 准教授，現在に至る。
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るがコンポーネントアレ ルゲンであるイムノキャ ップを利用することがで きる。さらに，最近，ア レルゲンチップを用いた マイクロアレイ法による 特異 IgE 抗体検出法が開 発 さ れ た (ImmunoCAP ISACⓇPhadia)。 こ れ は 20 μ Lの血清・血漿で，46 アレルゲンソースをカバ ーする 103アレルゲンコンポーネント（吸入 アレルゲン 54コンポーネント，食物アレル ゲン 40コンポーネント，その他アレルゲン 9 コンポーネント）に対する特異的 IgE抗体を 網 羅 的 に 検 出 す る 次 世 代 研 究 用 試 薬 （Component Resolved Diagnostics： CRD）で
ある。 研究段階であるため測定に関する詳細や問 い合わせは，ファディア株式会社へ連絡され たい（0120-147ー 075）。しかしながら，これ らの検査では偽陽性あるいは偽陰性の結果が もたらされる場合が少なくない。そのため， 得られた特異 IgE抗体値は臨床症状や皮膚テ ストの結果と共に評価する。 3）皮膚テスト（プリックテスト） プリックテストは水溶性抗原に高い感度を 示し，ショックの危険性は皮内テストに比べ て低い。そのため新鮮な食物・果物，薬剤， 天然ゴムなどを安全に検査することができる （図1）。 ①アレルゲンの準備 アレルゲンは物質ごとにその調整法が異な る。特に新鮮な野菜・果物を用いる場合はそ のものを用いることが有用であり，ラテック スなどは抽出液を作製する3)。また，OASや LFSの場合は，交叉反応性が報告されている 食品についても症状の有無を確認し，必要が あれば検査に追加する。また，被疑食品が生 の場合は加工により摂取できる可能性がある ため加工品についても検査を行う。これら粗 抗原抽出物に加え，近年はリコンビナント抗 原を用いる検査も可能である。患者ごとに反 応している主要抗原に違いがあるため，必要 な ア レ ル ゲ ン を 購 入 し 検 査 に 用 い る （BIOMAY Produktions-und Handels AG Vienna
Competence Center, Austria, URL: http://www.biomay.com/）。アレルゲンごとに1， 10，100μ g/mlと希釈系列を作製し検査を施 行する。 ②プリックテストの方法 詳しい検査の方法や判定については参考文 献を参照されたい4）。 4）経口負荷試験 臨床症状とプリックテストの結果が食い違 う場合は経口負荷試験を実施する。まず口含 み試験より開始し徐々に負荷量を増量する。 アナフィラキシー症状が誘発される可能性が あるため，入院の上，点滴ルートを確保し実 施する。近年，薬剤内服試験では保険点数を 請求できるようになった。貼布試験，皮内反 応，リンパ球幼若化検査等で診断がつかない 薬疹の診断において，入院中の患者に対して 被疑薬を内服もしくは点滴・静注した場合 に，年2回に限り算定できる（1,000点）。 5）検査における注意点（特に，内服してい る薬剤の中止期間について）5） いわゆる第三世代の抗ヒスタミン薬を内服 している場合は 3日間休薬する。ただし，ケ トチフェンは 15日間など，より長い期間の 休薬が必要な薬剤もある。また，メチルプレ ドニン（経口）は，8mg/日以上を連日内服し ている場合に反応が減弱する傾向があり，非 ステロイド性抗炎症薬はコルチコステロイド の局所外用と同様に結果に影響を及ぼす。 3. 食物アレルギーUp to date アレルギーの診療において日常的に遭遇す る蕁麻疹は“食物アレルギー”である。 従 図 1 プリックテスト
来，“食物アレルギー”と は幼児における牛乳や大豆 などのアレルギー反応を指 していたが，近年，交叉反 応性に基づく反応や経皮感 作などが関与していること が明らかになった。後半で は“食物アレルギー”を発 症機序より 3つに分類し解 説する。 1）従来の食物アレルギー 従来の食物アレルギーに 関する概念では，経口摂取 した食物に含まれる特殊な 蛋白質が分解されることな く腸管から吸収され，感作 が成立し，その後同じ蛋白 質を再び摂取した際に，ア レルギー反応の誘発に至る とされてきた。この一連の 過程では，感作の原因とな る蛋白質抗原と症状を誘発 する蛋白質抗原の構造が一 致している。そして熱や消 化酵素に対して安定な蛋白 質だけが分解されず腸管か ら吸収され，感作を成立さ せることから，そのような 蛋白質のみが食物アレルギ ーの原因になると考えられてきた。最近にな って，こうした古典的な概念に基づく食物ア レルギーは，「クラス1食物アレルギー（class 1 food allergy6)」と呼ばれるようになった。そ して，そのようなアレルギー反応を誘発する 食物抗原は，「完全食物アレルゲン（complete food allergen）」と呼ばれている（図 2）。完全 食物アレルゲンは，経口誘発抗原であると同 時に，経口感作抗原でもある。代表的なアレ ルゲンとしては，牛乳，大豆，卵，小麦が挙 げられる。 2）交叉反応性に基づく食物アレルギー PFASや LFSは，花粉やラテックス抗原と， 食物抗原との交叉反応性により誘発される。 このような交叉反応に関与する主な抗原は， 感 染 特 異 的 蛋 白 質 （ Pathogenesis-Related Protein: PR蛋白質）を含む生体防御蛋白質群 ◆特集／蕁麻疹—診断と治療 Up to date ◆ であることが既に明らかにされている6)。交 叉反応性が誘発されるためには，抗原間で一 次構造の相同性が 7割以上存在することが必 要とされている7）。抗原の交叉反応性により 誘発される食物アレルギーでは，感作の成立 段階と，症状の誘発段階に別々の蛋白質抗原 が関与している。まず花粉を吸入したり，ラ テックス製品に接触することで感作が成立す る。その後，こうした抗原に対して交叉反応 性を示す蛋白質を含んだ果物や野菜を経口摂 取した際に口腔粘膜や消化管粘膜においてア レルギー症状が誘発される。食物に含まれる 蛋白質抗原は症状の誘発段階のみに関与し， 感作の成立段階には関与しない。したがって 経口感作を成立させ得る蛋白質に必須とされ る，熱や消化酵素に対する抵抗性を通常は持 っていない。つまり加熱や消化酵素により容 図 2 食物アレルギーの推定メカニズム
タミンであることはよく知られている。 蕁麻疹の臨床像は多彩で，日本皮膚科学会 による「蕁麻疹診療ガイドライン（2011年改 訂版）」では，蕁麻疹は，I 特発性の蕁麻疹， II刺激誘発型の蕁麻疹，III血管性浮腫，IV蕁 麻疹関連疾患，の 4群に分けられ，16病型に 分類される。これらの病型別の頻度は，特発 性蕁麻疹が 7割以上を占める1）。特発性の蕁 麻疹は経過により急性蕁麻疹と慢性蕁麻疹に 区分される。慢性蕁麻疹の一部では，自己の 血清を皮内に投与すると膨疹を形成し，かつ 血清を健常人の好塩基球に添加するとヒスタ ミンを遊離させる場合があり，自己免疫機序 が関与することが推定されている。 1.自己免疫性蕁麻疹の診断 慢性蕁麻疹患者の一部では，血清中に皮膚 肥満細胞や好塩基球を活性化する因子が存在 することが，以前から報告されていた2）。そ の後の解析により，この因子の主たるものは 抗 IgE抗体あるいは抗高親和性 IgE受容体に 対する自己抗体であることが明らかにされ3），
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自己免疫性蕁麻疹の診断と治療
森田 栄伸 1982 年広島大学医学部卒業。'86 年西ド イツキール大学留学，'96 年広島大学医 学部附属病院講師，2004 年島根大学医 学部皮膚科教授。研究テーマ：食物ア レルギー，抗原解析，アトピー性皮膚 炎。趣味：モータースポーツ，映画鑑 賞。Key words ：慢性蕁麻疹，抗 IgE抗体，抗高親和性 IgE 受容体抗体，自己血清皮内テスト，好塩基球ヒスタミン 遊離試験，シクロスポリン，血漿交換，高用量免疫グロ ブリン，オマリズマブ 島根大学医学部 皮膚科
