昭 和59年12月20日 1289
急 性上 気 道 炎 に対 す る フル ル ビプ ロフ ェンの
二 重 盲検 比 較 試験 成 績
―イ ブ プ ロ フ ェ ンを 対 照 薬 と した 比 較 検 討 ―
岩手医科大学医学部第3内 科 田 村 昌士***伊 藤 隆 司**須 藤 守 夫** 田 沢 稔 佐 山 恒 夫 吉 田 雅 美 秋 田労災病院 内科 鈴 木 あ や 子 岩手県立大船渡病院第2内 科 佐 藤 正 男 岩手県立福岡病院内科 村 上 剛 久 宮 本 伸 也 遠藤内科 胃腸科医院 遠 藤 弘 河南病院内科 佐 藤 信 久** 北上済生会病院内科 倉 光 宏 守 屋 克 良 五 味 和 俊 町立葛巻病院内科 佐 藤 郁 郎 宮 一 路 三愛病院内科 細 川 久 昭.毛 利 英 満 滝沢中央病院内科 光 井 庄 太 郎 武 内 健 一 三 上 一 治 斗 ケ沢内科小児科医院 斗 ケ 澤 弥 常磐医院 鈴 木 邦 男 西島医院 西 島 康 之 八戸赤十字病院内科 北 澤 俊 一 谷 藤 一 生 盛岡赤十字病院 内科 坂 東 武 志 山崎内科医院 山 崎 紀 一 公立横手病院内科 下 田 輝 一 吉 田内科医院 吉 田 亨 若 山内科 医院 若 山 栄 司 山形大学 医学部付属病院薬剤部 菅 原 和 信*** *治 験 責 任 者 ,論 文 執 筆 者 **効 果 判 定 委 員 会 委 員 ***コ ン ト ロ ー ラ ー (昭和59年4月25日 受 付) (昭和59年9月3日 受理)Key words : Flurbiprofen, Acute Upper Respiratory Tract Inflammation, Double-Blind Clinical Evaluation
要 旨 急性上 気道 炎 は,日 常多 く遭 遇す る疾 患 の一 つ であ るが,現 在 の ところ有効 な原 因療法 は期 待 し難 い. したが って その 治療法 も咽 喉頭 痛,発 熱,頭 痛,鼻 汁 等 に対す る対症 療法 が主 とな り,薬 物療 法 として 別 刷 請 求 先:(〒020)岩 手 県盛 岡市 内 丸19の1 岩 手 医科 大 学 医学 部 第 三 内科 田村 昌士
1290 感 染 症 学雑 誌 第58巻 第12号 は 非 ス テ ロ イ ド系 鎮 痛 ・抗 炎 症 剤,抗 生 物 質 が 繁 用 さ れ て い る. フル ル ビプ ロ フ ェ ン1)flurbiprofen,2-(2-flnuoro-4biphenylyl)propionic acidは プ ロ ピ オ ン酸 系 の 非 ス テ ロイ ド系 鎮 痛 ・抗 炎 症 剤 で あ り,英 国 ブ ー ッ社 で 開 発 さ れ,Fig.1に 示 す 化 学 構 造 式 を 有 し,本 邦 に お い て は 「フ ロ ベ ン」 と い う商 品 名 で す で に発 売 され て い る.そ の 鎮 痛 お よ び 抗 炎 症 効 果 に つ い て は, す で に慢 性 関 節 リウ マ チ2),腰 痛 症3)を は じ め 口腔 外 科 領 域 の 疼 痛4)等 に つ い て 臨 床 試 験 が 行 わ れ,高 い 有 効 性 と安 全 性 が 確 認 され て い る. 今 回 わ れ わ れ は,急 性 上 気 道 炎 に 本 剤 の 有 用 性 を 検 討 す るた め に,す で に 有 用 性 が 確 め られ 繁 用 さ れ て い る イ ブ プ ロ フ ェ ンを 対 照 薬 と した 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 行 っ た の で 報 告 す る 。 試 験 方 法 1.対 象 患 者 年 齢15歳 以 上 で 急 性 上 気 道 炎(急 性 咽 頭 炎,急 性 喉 頭 炎,急 性 扁 桃 炎 お よび か ぜ 症 候 群)と 診 断 され,発 症 後 約2日 以 内 と推 定 さ れ る入 院 お よ び 通 院 患 者 を 対 象 とした.但 し以 下 に示 され る症 例 は 対 象 か ら除 外 した. (1)消 化 性 潰 瘍 お よび最 近 そ の既 往 歴 の あ る患 者 (2)心 ・腎 ・肝 ・造 血 機 能 の重 篤 な 障 害 の あ る 患 者 (3)薬 物 ア レル ギ ー の 既 往 歴 の あ る患 者 (4)妊 婦 また は妊 娠 して い る可 能 性 の あ る婦 人 お よ び授 乳 期 の 婦 人 (5)明 らか な細 菌 感 染 の 認 め られ る患 者 (6)本 疾 患 の 治 療 に影 響 を お よぼ す と思 わ れ る
Fig. 1 Chemical structure of Flurbiprofen
Molecular formula : C1S H13 F02
Molecular weight : 244.27
Chemical name : 2-( 2 -fluoro - 4 -biphenyly1 )
propionic acid 合 併 症(肺 結 核 ・気 管 支 喘 息 ・慢 性 気 管 支 炎 な ど) を有 す る患 者 (7)そ の他,担 当 医 師 が試 験 対 象 と して 不 適 当 と判 断 した 患 者 な お 試 験 開始 前 に 本 試 験 の 実 施 につ い て 患 者 の 同 意 を 得 る こ と と した. 2。 試 験 薬 剤 お よび投 与 方 法 1)試 験 薬 剤 試 験 薬 剤 は 被 験 薬 と して1錠 中 に フル ル ビプ ロ フ ェン(以 下FPと 略 す)と して40mgを 含 有 す る 錠 剤,対 照 薬 と し て1錠 中 に イ ブ プ ロ フ ェン(以 下IPと 略 す)と し て200mgを 含 有 す る錠 剤 を 使 用 した.ま た 被 験 薬 と対 照 薬 の外 観 を 同 一 に す る た め,乳 糖 に よ るFPプ ラセ ボ錠 お よびIPプ ラゼ ボ錠 を作 成 し,各 実 薬 と プ ラ セ ボ の 外 観 上 の識 別 不 能 牲 は コ ン トロー ラ ーに よ り確 認,保 証 され た. 2)投 与 方 法 薬 剤 の 投 与 量 はFP錠1日 量120mgあ る い は IP錠600mgと し,と も に1日3回 毎 食 後,3日 間,連 続 経 口投 与 した 。 薬 剤 投 与 の 組 み 合 わ せ は Fig.2に 示 す よ うに,FP群 で はFP1錠(実 薬) とIP1錠(プ ラセ ボ)を1分 包 と し,IP群 で は FP1錠(プ ラセ ボ)とIP1錠(実 薬)を1分 包 と し,3連 包 と して1日 分 と した.3日 分 の 薬 剤
Fig. 2 Packages of the Drugs
Flurbiprofen group ( 1 2 0 mg /day ) Ibuprofen group ( 6 0 0 mg /day )
○: Flurbiprofen
●: Flurbipro6en placebo □: Ibuprofen
昭 和59年12月20日 1291
Table 1. Items of clinical symptoms
Pains . Sore throat, Swallowing pain, Headache, Muscle pain, Arthralgia Local inflammations : Pharynx swelling, Pharynx redness, Tonsil swelling, Tonsil redness
Airway symptoms. Cough, Sputum, Abnormal feeling in throat, Hoarseness, Nasal stuffiness Nasal secretion General symptoms : Sensation of fever, Body temperature
Table 2. Improvement rating of symptoms by committee
0 : asymptomatic 1: slightly 2 : moderately 3 : markedly
(9分 包)を1箱 と して 封 印 し,こ れ を1症 例 分 と した.こ れ らの 箱 につ い て コ ン トロー ラ ーが 無 作 為 に 割 付 を行 い,key codeを 保 管 して公 平 を 期 し た. な お 試 験 薬 剤 の 確 認 試 験,定 量 試 験,崩 壊 試 験 は大 阪 府 立 公 衆 衛 生 研 究 所 に て 試 験 さ れ,規 格 に 適 合 して い る こ とが 確 認 され た. 3.併 用 薬 剤 原 則 と して,本 試 験 に 影 響 を お よぼ す と考 え ら れ る他 の抗 炎 症 例,鎮 痛 剤,解 熱 剤,抗 ヒス タ ミ ン剤,鎮 咳 剤,総 合 感 冒 剤,抗 生 物 質,抗 菌 剤 を 含 む トロー チ お よ び うが い 薬 は併 用 しな い こ と と した.胃 腸 薬 に つ い て は 胃腸 障 害 が発 現 した 時 に の み 担 当 の医 師 の 判 断 で 投 与 した.な お,や む を 得 ず 上 記 薬 剤 を 併 用 し た 場 合 はCasecardに 薬 剤 名,投 与 量 お よ び投 与 期 間 を 記 入 す る こ と と し た.、 4。 臨 床 評 価 臨 床 評 価 はCase cardに 割 付 られ た 薬 剤 番 号 を 明 記 した もの を 用 い,原 則 と して 試 験 薬 剤 投 与 開 始 日,投 与2日 目お よび3日 目以 降 の3回 に わ た り以 下 の 臨 床 観 察 項 目に つ い て 同一 医 師 が 同一 患 者 を 観 察,評 価 し記 録 す る こ とに した. 1)臨 床 観 察 項 目 観 察 項 目はTable1の とお りで あ る.各 症 状 の 重 症 度 お よ び これ ら を 総 合 した 概 括 重 症 度 は, 0:症 状 な し,1:軽 度,2:中 等 度,3二 高 度 の4段 階 で 評価 した.体 温 は そ の 値 を 記 載 した. 臨 床 検 査 は,試 験 薬 剤 投 与 前 後 に,以 下 の 検 査 項 目につ い て 可 能 な限 り実 施 した.す な わ ち 臨 床 検 査 と して赤 血 球 数,白 血 球 数,血 色 素 量,ヘ マ トク リ ッ ト値,GOT,GPT,A1-p,γ-GTP,BUN, Creatinine,赤 沈,CRP,尿 蛋 白,尿 糖,尿 ウ ロ ビ リノ ー ゲ ン の検 査 を 行 い,そ の値 を 記 載 し た.な お,臨 床 検 査 成 績 は 主 と し て副 作 用 を 把 握 す るた め の資 料 と して 利 用 した が,一 方,白 血 球 数,赤 沈 値,CRPに つ い て は 臨床 評 価 に際 して 効 果 判 定 の参 考 に供 した. 2)症 状 別 改 善 度 症 状 別 改善 度 は 試 験 薬 剤 投 与 開 始 日 と比 較 し て 最 終 評 価 日に,担 当 医 が 各 種 観 察 項 目を個 別 に判
断 し,I:著 明 改 善,II:中 等 度 改 善,III:軽 度
改 善,IV:不 変,V:悪 化 の5段 階 で 評 価 した. 3)委 員 会 判 定 に よ る症 状 別 改 善 度 症 状 の 重 症 度 の推 移 をTable2の 判 定 基 準 に も とつ い て,担 当 医 の 改善 度 の 判 定 とは 別 に効 果 判 定 委 員 会 で 評 価 し た. 4)副 作 用
1292 感 染 症 学 雑誌 第58巻 第12号 副 作 用 が 出 現 した場 合 は そ の症 状,発 現 日(投 与 何 日 目),程 度,処 置,転 帰 お よび 試 験 薬 剤 との 因 果 関 係 な ど に つ い て 詳 細 に 記 録 す る こ と と し た. 5.総 合 評 価 1)最 終 全 般 改 善 度 試 験 薬 剤 投 与 開始 日 と比 較 して 症 状 お よび検 査 所 見 の 改 善 度 を,1:著 明 改 善,2:中 等 度 改 善, 3:軽 度 改 善,4:不 変,5:悪 化 の5段 階 で 総 合 的 に 評 価 した. 2)概 括 安 全 度 試 験 期 間 中 に発 現 した 副 作 用 の 程 度,期 間,そ れ に要 した 治 療 お よ び臨 床 検 査 成 績 を 総 合 して, 1:副 作 用 な し,2:副 作 用 が 発 現 した が,特 別 な 処 置 は要 しな か った,3:副 作 用 が 発 現 し処 置 を要 した が,投 薬 継 続 可 能,4:副 作 用 が 発 現 し, 投 薬 継 続 不 可 能 の4段 階 で評 価 した. 3)有 用 度 最 終 全 般 改 善 度 お よ び概 括 安 全 度 の両 面 か ら総 合 的 に考 慮 して,有 用 度 に つ い て,1:き わ め て 有 用,2:有 用,3二 や や 有 用,4:ど ち ら とも い え な い,5:好 ま し くな い.6:き わ め て 好 ま し くな い,の6段 階 で評 価 した. 6.試 験 結 果 の解 析 方 法 検 定 に はMann-WhitneyのU検 定 お よ び κ2検 定 を 用 い た.な お両 側 危 険 率p≦0.05の 場 合 に有 意 差 あ り と した. 7.投 与 の 中 止 症 状,検 査 所 見 の増 悪,重 篤 な 副 作 用 の 出現 ま た は治 癒 した 場 合 は投 与 を 中 止 で き る こ と と し, そ の理 由 を 詳 細 に記 入 す る こ とに した. 8.除 外 お よび 脱 落 下 記 の 事 項 に該 当 す る症 例 は 除 外 あ る い は脱 落 とし た.た だ しそ の判 定 は,開 鍵 前 に 委 員 会 が コ ン トロ ー ラ ー の立 ち 合 い の も とで 行 った 。 (1)対 象 選 択 基 準 に 合 わ な い 症 例 (2)服 薬 規 定 に違 反 あ る い は 併 用 薬 剤 規 定 に 違 反 した症 例 (3)再 来 院 せ ず,し か も追 跡 調 査 不 可 能 の 症 例 (4)そ の 他,判 定 委 員 会 で協 議 の 結 果,除 外 あ る い は脱 落 が 妥 当 で あ る と判 定 され た 症 例 9.開 鍵 全 症 例 の 固 定 が 終 った 段 階 で,コ ン トロ ー ラ ー が 解 析 方 法 を 決 め,参 加 施 設 担 当 医 立 ち会 い の も とで 開鍵 した. 10.試 験 期 間 昭 和58年1月 よ り 同年5月 ま で の5ヵ 月 間 で あ った。 試 験 結 果 1.解 析 対 象 症 例
Table 3. Total number of cases
FP : Flurbiprofen group IP : Ibuprofen group
FGIR : Final Global Improvement Rating OSR : Overall Safety Rating
昭 和59年12月20日 1293
Table 4. Background of patients
Concomitant drug-1: medication before trial Concomitant drug-2: Concomitant drug during trial FP: Flurbiprofen group
IP: Ibuprofen group
総 回 収 症 例 数 はTable 3に 示 す とお り,FP群 91例,IP群86例 で計177例 で あ った.そ の うち脱 落 例 は,初 診 時 以 降 一 度 も受 診 し な か った 症 例 お よ び投 薬 後1日 目 まで しか 経 過 を 観 察 で き な か った 症 例 がFP群 で5例,IP群 で2例 あ った.次 に併 用 薬 剤 の 規 定 違 反 がFP群 で5例,IP群 で3例 で あ り,こ れ らの 症 例 は有 用 性 の判 定 よ り除 外 した. こ の 症 例 の うちFP群4例 とIP群2例 は 臨 床 効 果 の 判 定 よ り除 外 し,FP群3例 とIP群 の1例 は 安 全 性 の判 定 か ら も除 外 し た.1日 目で 副 作 用 発 生 の た め投 与 を 中止 したFP群,IP群 の各1例 は 臨 床 効 果 と有 用 性 の判 定 か ら除外 した,さ らに 対 象 疾 患 以 外 の イ ン フ ル エ ンザ4例 と気 管 支 喘 息 合 併1例 も除 外 した. 2.患 者 の 背 景 効 果 判 定 お よび 安 全 性 に対 す る評 価 の解 析 対 象 か ら除 外 した 残 りの155例 のFP群,IP群 の 患 者 の 背 景 に つ い て は,Table 4に 示 す よ うに 性 別,年 齢,体 重,通 院 ま た は 入 院 の別,既 往 歴,合 併 症, 試 験 前 の 服 用 薬 お よ び併 用 薬 に つ い て 両 群 間 に 差 は 認 め られ な か っ た. 3.重 症 度 の 背 景 試 験 間 始 前 の 症 状 別 重 症 度 をTable 5に 示 した が,臨 床 評 価 の 対 象 とな った 個 々 の症 状 につ い て
1294 感 染 症学 雑 誌 第58巻 第12号
Table 5. Severity of each symptom before treatment
FP: Flurbiprofen group IP: Ibuprofen group
0: None 1: Mild 2: Moderate 3: Severe
Table 6. Body temperature
FP: Flurbiprofen group IP: Ibuprofen group
両 群 間 で 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.ま たTable 6に 示 す よ う に 投 薬 前 の 体 温 に つ い て37.0℃ 未 満, 37.5℃ 未 満,38.0℃ 未 満,38.5℃ 未 満 お よ び39.0℃ 未 満 の5段 に 分 け て 両 群 を 比 較 し て も,そ の 間 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た. 4.臨 床 評 価 結 果 1)最 終 全 般 改 善 度 担 当 医 師 の判 定 に よ る 最 終 全 般 改 善 度 をTable 7に 示 した が,全 期 間 を 通 じて の 全 般 改 善 度 で は FP群,IP群 との 間 に有 意 差 は認 め られ な か った .
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Table 7. Final global improvement rating
FP: Flurbiprofen group IP: Ibuprofen group
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FP: Flurbiprofen group •¦: P<0.05 IP: Ibuprofen group
3: Markedly improved, 2: Moderately improved, 1: Slightly improved, 0: Unchanged,-: Aggravated
し か し著 明 改 善 例 は そ れ ぞ れ14例(18.4%)お よ び12例(14.8%)で あ り,FPl群 がIP群 に や や 勝 る率 を示 した. 2)症 状 別 改 善 度 臨 床 評 価 の 対 象 とな った 症 例 の 症 状 別 改 善 度 を Table 8に 示 した.投 与 後1日 目の 改 善 度 で は,筋 肉痛(p<0.05),関 節 痛(p<0.05),お よ び唆 声 (p<0.05)に お い てFP群 がIP群 に 有 意 に 勝 っ て い た. 投 与2日 後 に お い て は,嘆 声(p<0.05)が 投 与 後1日 目 と 同様FP群 がIP群 よ りも有 意 に 勝 っ て い た.し か し鼻 閉(p<0.05)の 投 与 後3日 目 に お い てIP群 がFP群 よ り勝 って い た.以 上,一 般 に 効 果 の 発 現 はFP群 の 方 がIP群 よ り も 速 く な っ て い た. 3)委 員 会 判 定 に よ る症 状 別 改 善 度 委 員 会 判 定 に よ る上 述 の 同一 症 例 の 各 症 状 別 の 改 善 度 に つ い て著 明 改 善 率,累 積 中 等 度 以 上 改 善 率,累 積 軽 度 以 上 改 善 率 をFig.3-1,3-2,3-3に 図 示 した. 著 明 改 善 率 で は両 群 の 各 症 状 別 の 改 善 度 に投 与 後1日 目 よ り3日 目ま で ほ とん ど差 が 認 め られ な か った(Fig.3-1).累 積 中 等 度 以 上 改善 率 で は2 日 目 に 嘆 声 の 改 善 率 に お い てFP群 がIP群 よ り 有 意 に 勝 っ て い た(p<0.05).し か し3日 目に は 鼻 閉 の 改 善 率 に お い てIP群 がFP群 よ り有 意 に 勝 っ た(p<0.05).累 積 軽 度 以 上 改 善 率 で は1日 mに 筋「肉 痛,関 節 痛 の 改 善 率 に お い てFP群 がIP 群 よ り有 意 に勝 った(p<0.05).さ ら に2日 目に 嘆 声 の 改善 率 に お い て,FP群 がIP群 よ り有 意 に 勝 った(p<0.05).以 上 の結 果 に よ り委 員 会 判 定 で も上 述 の担 当 医 に よ る判 定 と同様,効 果 の発 現 が 一般 にFP群 の 方 がIP群 よ り も速 くな って い た. 5.臨 床 検 査 値 の異 常 臨 床 検 査 を投 与 前 後 で 実 施 し得 た 症 例 はFP群 25例,IP群34例 で あ り,そ の 中 で 異 常 値 を示 した 症 例 をTable 9に 示 す.異 常 値 の 出 現 した 症 例 で, 正 常 値 か ら異 常 値 に変 った 症 例 は,FP群 の 薬 剤 番 号5-4の 症 例 で,γ-GTPが331Uよ り661Uと 上 昇 した.一 方IP群 の薬 剤 番 号26-1の 症 例 で,Al-pが8.7単 位 よ り13.2単 位 に 上 昇 した が,以 後 特 に 処 置 せ ず に 観 察 した と ころ,17.0単 位,7.0単 位 と 約2週 間 後 に 正 常 値 に 回復 した. 試 験 前 に す で に異 常 値 を 認 め,試 験 後 と も異 常 値 を 示 した症 例 は,Table 9に 示 す 通 りで あ った. これ ら の症 例 は い ず れ も異 常 値 の 起 因 と思 わ れ る 合 併 症 また は既 往 歴 を 有 して お り,そ の原 因 が 薬 剤 に よ る も の か 合 併 症 ま た は 既 往 歴 に よ る もの か は不 明 で あ る. 6.副 作 用 お よ び概 括 安 全 度 試 験 薬 剤 投 与 中 に 出 現 し た 副 作 用 をTable 10 に示 した.FP群 の うち4例 に 胃 部 不 快 感,顔 面 浮 腫 ・圧 迫 感,発 汗 お よび 上 腹 部 痛 ・嘔 気 が み られ, うち2例 に 投 薬 を 中 止 した 。一 方,IP群 で は 胃痛 お よ び腹 痛 が 各 々1例 ず つ 認 め られ,腹 痛 を訴 え た 症 例 は投 薬 を 中 止 した.こ れ ら副 作 用 は投 薬 中 止 あ るい は 試 験 終 了後 す べ て 治 癒 した 。 以 上 の結 果 をTable 11に ま と め て 概 括 安 全 度 と して示 した.副 作 用 の発 現 率 はFP群5.1%,IP 群2.4%とFP群 が 多 くみ られ た が,推 計 学 的 に両 群 間 に差 は 認 め られ な か った. 7.有 用 度 両 剤 の有 用 性 に つ い て,Table 12に 有 用 度 と し
1298 感 染症 学 雑 誌 第58巻 第12号
Fig. 3-1 Improvement rating of symptoms by committee (marked improvement rate)
1 st day 2 n day 3 rd day
Fig. 3-2 Improvement rating of symptoms by committee (accumulative rate of more than moderate improvement)
昭 和59年12月20日 1299
Fig. 3-3 Improvement rating of symptoms by committee (accumulative rate of more than slight improvement)
1 st day 2 nd day 3 rd day ※; P<0.05
て 示 した.有 用 以 上 の症 例 につ い て み る と,FP群 45例(60.0%),IP群49例(61.2%)で 両 群 間 で 差 は み られ な か った.ま た 表 で はFP群 で きわ め て 有 用 と判 定 さ れ た 症 例 がDP群 よ り多 か った が, 推 計 学 的 に差 は な か った. 考 案 急 性 上 気 道 炎 の 多 くは ウイ ル ス感 染 に よ って 発 症 し,遷 延 化 す れ ば細 菌 感 染 を併 発 す る こ とが あ る.し か し一般 に そ の 治 療 は対 症 的 治 療 が主 役 で あ り,原 因 療 法 は ほ とん ど行 わ れ て い な い.し た が っ て 日常 診 療 上,行 わ れ て い る薬 物 療 法 と して は,上 気 道 の 局 所 的 痺 痛,炎 症,咳 な ど の気 道 症 状 あ る い は発 熱,頭 痛 な どの 全 身 症 状 に 対 し,解 熱 鎮 痛 剤,抗 ヒス タ ミン剤,鎮 咳 核 疾 剤 な どの 併 用 が 行 わ れ て い る.一 方,最 近 で は 解 熱 作 用,鎮 痛 作 用 だ け で な く抗 炎 症 作 用 も併 せ もつ 非 ス テ ロ イ ド系 抗 炎 症 剤 も急 性 上 気 道 炎 に対 す る薬 剤 と し て 重 視 さ れ て い る。 この度,試 験 薬 剤 と して と り あ げ たFlurbiprofenの 上 気 道 炎 に対 す る 試 用 は 1975年 に 桧 垣5)お よ び高 橋 ら6)によ り,は じめ て 実 施 され て い る.桧 垣 に よれ ぱ,Flurbiprofenは 上 気 道 炎 に 対 し鎮 痛 効 果 と解 熱 効果 で 有 用 性 が 認 め られ て い る.一 方,高 橋 らは発 熱,咽 頭 部 痛,咽 頭 の 異 物 感,咽 頭 の 発 赤 お よ び 嘆声 に対 して 効 果 が あ った と報 告 して い る.一 方,今 回 対 照 薬 と し て用 い たIbuprofenは,上 気 道 炎 に 対 し て1970年 にす で に 試 用 され て お り7),最近 で は,上 気 道 炎 に 対 して,Acemetacin8),お よ びMiroprofeng)の 二 重 盲 検 試 験 に お け る対 照 薬 と して選 ば れ て い る. した が ってIbuprofenの 上 気 道 炎 に 対 す る有 用 性 は 一 般 に 認 め られ て お り,Flurbiprofenの 標 準 的 な基準 薬 とい え よ う. か ぜ 症 候 群 を 含 む 急 性 上 気 道 炎 は,発 症 後2 ∼3日 は 激 烈 な症 状 を 呈 す るが ,以 後 は 自然 に軽 快 す る症例 が 多 い.し た が っ て,本 試 験 薬 剤 投 与 の対 象 と した 症 例 は,す べ て 発 症 後2日 以 内 の も の と した.さ ら に,投 薬 は3日 間 の み と し,臨 床 効 果 の観 察 は原 則 と して投 与 開 始 日,2日 目お よ び3日 目 と し,4日 以 降 も経 時 的 な観 察 が 可 能 な 場 合 は そ の よ う に実 施 し た.さ ら に 薬 効 判 定 に 当 って は 投 薬 中3日 間 を 通 じて,そ の 治 癒 状 態 を 総 合 評 価 し 自然 治 癒 の 影 響 を除 く よ うに した.
1300 感 染症 学 雑 誌 第58巻 第12号
Table 9. Abnormal laboratory finding
FP: Flurbiprofen group IP: Ibuprofen group
Table 10. Adverse reactions
昭和59年12月20日 1301
Table 11. Overall safety rating
FP: Flurbiprofen group IP: Ibuprofen group
Table 12. Global utility rating
FP: Flurbiprofen group IP: Ibuprofen group
な おFlurbiprofenの 投 与 量 は1日120mgで, 薬 効 上lbuprofenの1日 投 与 量600mgと ほ ぼ 匹 敵 す る も の と して 試 験 を 実 施 した.試 験 薬 剤 投 与 患 者 の 背 景 は,両 群 の各 症 状 別 重 症 度 に つ い て も 有 意 差 な く,均 質 な集 団 で あ る こ とが 認 め られ た. 各 担 当 医 に よ る全 般 改 善 度 の 判 定 結 果 で,両 群 に 有 意 差 が 認 め られ な か った が,著 明 改 善 例 に つ い て はFlurbiprofen投 与 群 の 方 がlbuprofen投 与 群 よ りや や 勝 っ て い た. 症 状 別 改 善 度 で み る と,Flurbiprofen投 与 群 で は,筋 肉痛 と関 節 痛 で1日 目,嘆 声 で1日 目 と2日 目で 有 意 に優 れ て お り,本 剤 の効 果 発 現 が 速 い も の と推 察 さ れ る.一 方Ibuprofen投 与 群 で は咳 漱 と鼻 閉 で,い ず れ も投 与 開 始 後3日 目で 優 れ た 効 果 ま た は そ の傾 向 が み られ た. な お 体 温 に つ い て 観 察 し え た 症 例 が 少 数 の た め,効 果 判 定 の参 考 所 見 と して解 熱 につ い て み る と,Flurbiprofenの 効 果 はIbuprofenと 同 等 の 結 果 で あ った が,1日 目 で 著 効 を 示 し た 症 例 は Flurbiprofen投 与 群 で 多 か った.逆 にIbuprofen 投 与 群 で は,投 与 開 始3日 目で 解 熱 す る傾 向 を示 して い た. 急 性 上 気 道 炎 に 対 す る薬 効 を 客 観 的 に評 価 す る こ とは 困 難 で あ り,担 当 医 の 主 観 に よ って 左 右 さ れ る こ とは 否 定 で きな い.こ の 点 に 関 して,で き る だ け偏 った 判 定 に な らぬ よ う,担 当 医 の判 定 と は 別 に委 員 会 に よ る判 定 も行 っ た.そ の 結 果,担 当 医 に よ る判 定 と,委 員 会 に よ る判 定 と は,ほ ぼ 一 致 した 結 果 が 得 られ た.す なわ ち委 員 会 判 定 に よ る各 症 状 別 の 改 善 度 に つ い て は,著 明 改 善 率 で は 両 群 の 各 症 状 改 善 度 で 有 意 差 は 認 め られ な い が,Flurbiprofen投 与 群 の方 が 投 与 開 始1日 目, 2日 目でIbuprofen投 与 群 よ り勝 っ て い る傾 向 を 示 した. 累 積 軽 度 以 上 改善 率 で み る と,筋 肉痛,関 節 痛 の1日 目,痩 声 の2日 目でFlurbiprofen投 与 群 の 方 がDbuprofen投 与 群 よ り有 意 に 勝 っ て い た. Flurbiprofen投 与 群 で は,投 与 開 始後1日 目ま た は2日 目でIbuprofen投 与 群 よ り有 意 に 有 効 で あ り,Flurbiprofenの 効 果 が 速 か で あ る こ と を示 し て い た. 安 全 性 に つ い て 検 討 して み る と,副 作 用 の 出現 は両 群 間 で 差 を 認 め なか っ た.Flurbiprofen投 与 群 で は 消 化 器 症 状2例 と顔 面 の浮 腫 感1例,発 汗 1例 が み られ た.Ibuprofen投 与 群 で は 消 化 器 症 状 を示 した も の は2例 で あ った 。 い ず れ の症 例 も 継 続 投 与 また は投 与 を 中 止 した が,特 別 の 処 置 を 必 要 と しな か った.い ず れ に して も両 薬 剤 は と も
1302 感染 症 学 雑 誌 第58巻 第12号 に 消 化 器 系 の 既 往 歴 を も つ 症 例 に 対 し て は,健 胃 散 な ど の 併 用 に よ り副 作 用 の 出 現 を 予 防 す る こ と も必 要 で あ ろ う.臨 床 検 査 値 の 異 常 に つ い て は, 軽 度 の 肝 機 能 検 査 値 の 異 常 が 両 群 に 各1例 ず つ み ら れ た が 薬 剤 と の 因 果 関 係 は 明 ら か で な か っ た. 上 述 の 両 剤 の 全 般 改 善 度 お よ び 概 括 安 全 度 よ り 有 用 性 を 比 較 し て み る と 両 群 間 で 差 は な く,同 等 で あ っ た.し か し き わ め て 有 用 と判 定 さ れ た 症 例 間 で は,Flurbiprofen投 与 群 がIbuprofen投 与 群 よ りや や 勝 っ て い る 傾 向 が うか が わ れ た . 以 上,上 述 の す べ て の 試 験 結 果 を 総 合 し て, Flurbiprofenは 急 性 上 気 道 炎 に 対 しlbuprofen の1/5の 投 与 量 で,Ibuprofenと 同 等 の 効 果 を 示 し た の み な らず,効 果 の 発 現 がIbuprofenよ り も1 ∼2日 速 く認 め ら れ ,ま た 安 全 性 に つ い て もlbu-profenと 同 等 で あ り,治 療 効 果 の 十 分 期 待 で き る 優 れ た 薬 剤 で あ る と 推 測 さ れ る. 結 語 非 ス テ ロ イ ド系 鎮 痛 ・抗 炎 症 剤Flurbiprofenと Ibuprofenを 急 性 上 気 道 炎 の 患 者 を 対 象 と し て , 多 施 設 二 重 盲 検 法 に よ り両 剤 の 有 効 性,安 全 性 お よ び 有 用 性 を 比 較 検 討 し た.な お1日 投 与 量 は Flurbiprofen120mg,lbuprofen600mgと し,投 与 期 間 を3日 間 と し た. 試 験 結 果 は 以 下 に 示 す と お り で あ る. 1)全 般 改 善 度 で は,Flurbiprofen投 与 群 と Ibuprofen投 与 群 の 間 に 有 意 差 を 認 め な か っ た が,Flurbiprofen投 与 群 で 著 明 改 善 例 が 多 か っ た. 2) Flurbiprofen投 与 群 で は 効 果 の 発 現 が 速 か で あ り,症 状 別 に み る と 筋 肉 痛 ,関 節 痛,お よ び 嗅 声 の 改 善 率 が 投 与 初 期 でIbuprofen投 与 群 に 比 し 有 意 に 高 か っ た . 3) 副 作 用 はFlurbiprofen投 与 群4例(5 .1%), Ibuprofen投 与 群2例(2.4%)に 認 め,両 群 間 に 有 意 差 を 認 め な か っ た. 4) 有 用 度 に つ い て はFlurbiprofen投 与 群 と Ibuprofen投 与 群 で 有 意 差 を 認 め な か っ た が, Flurbiprofen投 与 群 の 方 に 高 い 有 用 性 を 示 す 症 例 が 多 い 傾 向 を 認 め た. 以 上 の 結 果 よ り,Flurbiprofenは 急 性 上 気 道 炎 に 対 し,Ibuprofenに 比 し 同 等 か,や や 勝 っ て い る 薬 剤 で あ る と 考 え ら れ る. 文 献 1) 私 研 製 薬 株 式 会 社 資 料, 1983 . 2) 塩 川 優 一, 他: 慢 性 関 節 リ ウ マ チ に 対 す るFlurbi-profenの 薬 物 検 定. リ ウ マ チ, 16: 299-309, 1976. 3) 松 井 宣 夫, 他: 腰 痛 疾 患 に 対 す るFP-70とIbu-profenの 二 重 盲 検 法 に よ る 臨 床 的 検 討 。基 礎 と臨 床, 10: 1260-1268, 1976. 4) 石 川 武 憲, 他: 口 腔 外 科 領 城 の 癒 痛 に 対 す る Flurbiperofenの 二 重 盲 検 法 に よ る 臨 床 評 価. 診 療 と 新 薬, 13: 1493-1506, 1976. 5) 桧 垣 晴 夫: 上 気 道 炎 に 対 す るFp-70の 使 用 経 験 . 薬 理 と 治 療, 3: 2151-2154, 1975 . 6) 高 橋 文 夫, 他: 急 性 上 気 道 炎 症 に 対 す るFlurbio-profen(FP-70)の 使 用 経 験. 新 薬 と 臨 床, 24: 1751-1755, 1975. 7) 桧 垣 晴 夫: FP-82の 臨 床 効 果 . 診 療 と 新 薬, 7: 1309-1311, 1970 . 8) 加 地 正 郎, 他: K-708(ア セ メ タ シ ン)の 効 果 . と く に 急 性 上 気 道 炎 患 者 に 対 す る イ ブ プ ロ フ ェ ン と の 二 重 盲 検 比 較 を 中 心 と し て . 感 染 症 誌, 55: 614-628, 1981 . 9) 勝 正 孝, 他: 急 性 上 気 道 炎 に 対 す るMiro -profenの 薬 効 評 価. 多 施 設 二 重 盲 検 法 に よ るIbu. profenと の 比 較. 感 染 症 誌, 56: 434-453, 1982 .
昭 和59年12月20日 1303
A Double-Blind Clinical Evaluation of Flurbiprofen on Acute Upper Respiratory Tract Inflammation •\Comparative
StudywithIbuprofen―
Masao TAMURA, Takashi ITO, Morio SUDO, Minoru TAZAWA, Tsuneo SAYAMA & Masami YOSHIDA
The Third Department of Internal Medicine, School of Medicine, Iwate Medical College Ayako SUZUKI
Department of Internal Medicine, Akita Rosai Hospital Masao SATO
The Second Department of Internal Medicine, Ofunato Prefectural Hospital Takehisa MURAKAMI & Shinya MIYAMOTO
Department of Internal Medicine, Fukuoka Prefectural Hospital Hiroshi ENDO
Endo Clinic Nobuhisa SATO
Department of Internal Medicine, Kanan Hospital
Hiroshi KURAMITSU, Katsuyoshi MORIYA & Kazutoshi GOMI Department of Internal Medicine, Kitakami Saiseikai Hospital
Kazumichi MIYA & Ikuo SATO
Department of Internal Medicine, Kuzumaki Choritsu Hospital Hisaaki HOSOKAWA & Hidemitsu MORI Department of Internal Medicine, Sanai Hospital Shotaro MITSUI, Kazuji MIKAMI & Kenichi TAKEUCHI
Department of Internal Medicine, Takizawa Central Hospital Hisashi TOGASAWA Togasawa Clinic Kunio SUZUKI Tokiwa Clinic Yasuyuki NISHIJIMA Nishijima Clinic
Syunichi KITAZAWA & Kazuo TANIFUJI Department of Internal Medicine, Hachinohe Red Cross Hospital
Takeshi BANDO
Department of Internal Medicine, Morioka Red Cross Hospital Kiichi YAMAZAKI
Yamazaki Clinic Terukazu SHIMODA
Department of Internal Medicine, Public Yokote Hospital Toni YOSHIDA
Yoshida Clinic Eiji WAKAYAMA
Wakayama Clinic
Kazunobu SUGAWARA (Controller)
Hospital Pharmacy, Faculty of Medicine, Yamagata University
The efficacy and safety of non-steroidal analgesic/anti-inflammatory agent, Flurbiprofen were compared those of Ibuprofen in patients with acute upper respiratory tract inflammation by a double blind method. The result were as follows:
1304 感 染 症学 雑 誌 第58巻 第12号
1. Final glocal improvement rate in the Flurbiprofen group (120 mg/day) was 59 .2% and 59.3% in the Ibuprofen group (600 mg/day), showing no significant difference between two groups . However, the cases of excellent improvement were more in Flurbiprofen group (18 .4%) than Ibuprofen group (14.8%).
2. The development of the effect was early after administration of the drug in flurbiprofen group than Ibuprofen group, especially in the symptoms of muscle pain , joint pain and hoaseness (p<0.05).
3. The incidence of side effects in Flurbiprofen was 5 .1% and 2.4% in the Ibuprofen group, and there was no signicant difference between two groups.
4. In global utility rate, usefulness was 60.0% in the Flurbiprofen group and 61 .2% in the Ibuprofen group, showing no significant difference between two groups. However, the case of excellent usefulness were more in Flurbiprofen group than Ibuprofen group.
From these result, it is concluded that Flurbiprofen is a useful drug for the treatment on acute upper respiratory tract inflammation and that the clinical efficacy and safety of Flurbiprofen were slightly better than Ibuprofen.
