VOL.56 NO.6 発 熱性好 中球減 少症 に対 す るCZOPの 費用 対効 果 631 【短 報 】 造 血 器 腫 瘍 に 対 す る 化 学 療 法 後 の 好 中 球 減 少 時 の 重 症 感 染 症 に 対 す る cefozopran 3回/日 投 与 法 の 費 用 対 効 果 野 村 憲 一1,2)・藤 本 佳 子1)・ 山 下 美 穂 子1)・大 城 宗 生1)・ 谷 脇 雅 史1,3) 1)京都府 立 医科大 学大 学院 医学研 究科 血液 ・腫瘍内科学* 2)京都府 保健 環境研 究所 細 菌 ・ウ イルス課 3)京都府 立 医科大 学大 学院 医学研 究科 臨床分 子病態 検査 医学 (平成20年5月15日 受付 ・平 成20年7月4日 受理) 発 熱 性 好 中球 減 少 症 に対 す る 第1選 択 薬 と して,第IV世 代 セ フ ェ ム が 推 奨 され て い る。す で に 多 数 の 研 究 に よ り,セ フ ェ ム は,従 来 の2回/日 投 与 法 よ り も3回/日 投 与 法 の ほ うが 臨 床 的 に優 れ て い る こ と が明 か に さ れ て い る 。 しか し,3回/日 投 与 法 の ほ うが 経 済 的 に も優 れ て い る か は 不 明 で あ る。 わ れ わ れ は,2006年4月 よ り12月 まで,化 学療 法 後 の好 中 球 減 少 期 に生 じた重 症 感染 症(発 熱性 好 中球 減 少 症) に対 して,cefozopranの3回/日 投 与 を行 っ た。 この投 与 法 を行 っ た患 者(30事 例)に つ い て,期 待 有 効 1(有 効 で あ っ た 発 熱 事 例1例)に 対 す る 期 待 費 用 を算 出 した 。1発 熱 事 例 あ た りの 平 均 投 与 日数 は75 日で あ っ た 。 有 効 率 は83%で あ っ た の で,期 待 有 効1に 対 す る 期 待 費 用 は6万3,036円 と計 算 さ れ た。 われ わ れ は す で に2回/日 投 与 法 の 成 績 も発 表 して い るが.こ の 成 績 に基 づ い た2回/日 投 与 法 の そ れ は, 7万8,327円 で あ っ た 。早 期 に解 熱 が 得 ら れ る こ とに よ る入 院 期 間 の短 縮,偽 膜 性 腸 炎 の 発 症 率 の低 下 な ど も考慮 す れ ば,差 は さ らに拡 大 す る と考 え られ る。3回/日 投 与 法 は,経 済 的 に も きわ め て有 利 な投 与 法 と言 え る 。
Key words: cefozopran, febrile neutropenia, cost-effectiveness, optimal dosage
化学療 法 後 の好 中 球 減 少 時 に 生 じる重 症 感 染 症(発 熱 性好中球 減 少 症)に 対 して 第1選 択 薬 と して,セ フ ェ ム が推 奨 され て い る。 しか しな が ら,投 与 法 は さ ま ざ まで あ り,そ の 有 効 性 に 差 が み られ る 。 日本 で は,抗 菌 薬 の 点滴 は,朝,夕 の2回/日 投 与 法 が 行 わ れ て い る こ とが 多 い1∼3)。 近年,臨 床 薬 理 学 的 な 知 見 に も とつ い た抗 菌 薬 の 適 正 使用法 が確 立 され つ つ あ る4∼6)。セ フ ェ ム系 薬 剤 の 有 効 性 は,time above minimum inhibitory concentration (MIC)で 決 定 さ れ る こ とが わ か っ て い る 。time above MICは,基 本 的 に は,投 与 回 数 が 多 い ほ うが 長 くな る こ とか ら,欧 米 で は3回/日 投 与 が 主 流 で あ る。1996年 に わ れわ れ が 報 告 した 発 熱 性 好 中 球 減 少 症 に 対 す るcefozo-pran (CZOP)の2回/日 投 与 の 有 効 性 は57%で あ っ た。 その有 効性 は,セ フ ェ ム の3回/日 投 与 を行 って い る 欧米 諸 国の 報 告7,8)に比 べ て 不 良 で あ っ た 。 そ こで,わ れ わ れ は,発 熱 性 好 中 球 減 少 症 に 対 して, 2006年4月 よ り12月 ま で,CZOPの3回/日 投 与 の 有 効 性を検 証 す る 臨 床 試 験 を 行 っ た。 そ の 臨 床 成 績 は き わ め て優 秀 で あ り6),欧 米 の 報 告 と匹 敵 す る もの で あ っ た。 3回/日 投 与 法 は,2回/日 投 与 法 に 比 べ て,よ りい っそ うの 臨 床 効 果 が 得 られ る こ とは 判 明 したが,し か し,経 済 的 に も優 れ て い るか ど うか は不 明 で あ る。 今 回,わ れ わ れ は,3回/日 投 与 法 の 臨床 試験 か ら得 ら れ た結 果 を も とに,費 用 対 効 果 を検 証 した の で 報 告 す る。 わ れ わ れ は,2006年4月 よ り12月 ま で,血 液 腫 瘍 患 者 に発 症 した発 熱 性 好 中 球 減 少 症 に 対 す るCZOP3回/日 (291g, 1g, 8時 間 お き)の 有 効性 を検 討 す る 臨 床 試 験 を行 っ た(京 都 府 立 医 科 大 学 倫 理 委 員 会 承 認 番 号C-163)。 臨床 効 果 は,発 熱 性 好 中球 減 少 症 に対 してCZOP が 投 与 され た 後,3∼5日 目で 判 定 し,無 効 で あれ ば,他 の 薬 剤 に変 更 す る こ と と した。 判 定 基 準 につ い て は,著 効(excellent)は3日 以 内 の 解 熱,有 効(good)は7 日以 内 の解 熱,そ の 他 は無 効(poor)と した。 こ の 臨 床 試 験 に 登 録 さ れ た 各 発 熱 事 例 に つ い て , CZOPの 投 与 日数 と臨床 効 果 か ら,CZOPの3回/日 投 与 法 に よ る期 待 有 効1(有 効 で あ った 発 熱 事 例1例)に 対 す る 期 待 費 用 を計 算 し た。 ま た,そ の 結 果 を,2回/日(2 g, 2g, 12時 間 お き)投 与 法 に よる わ れ わ れ の既 報 の 結 果 に 基 づ い た そ れ と比 較 した。 CZOPの3回/日 投 与 法 の 臨床 研 究 に は30の 発 熱 事 例 が登 録 ・検 証 さ れ た 。 発 熱 事 例 ご と の 内 訳 をTable 1に *京都府京都市上京 区河原町通 り広小路 上る梶 井町465
632 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 NOV. 2008
Table 1. Clinical features of febrile neutropenia patient profiles
Abbreviations, M: male, F: female.
Definition, 'Excellent' response was defined as the eradication of all symptoms, signs and microbiologic evi-dence of infection within 3 days, 'Good' response was defined as the eradication of all symptoms within 7 days. 'Poor' was defined as no improvement or worsening of the infection.
示 す 。有 効 率 は83%で あ り,き わ め て優 秀 な成 績 で あ っ た3)。平 均 投 与 日数 は,7.5日 で あ っ た 。臨 床 試験 施 行 時 の CZOPは,1バ イ ア ル1,744円 で あ り,3回/日 投 与 法 の 臨 床 的 有 効 率 は83%で あ った の で,期 待 有 効1に 対 す る期 待 費用 は1,744(円)×4(バ イ ア ル/日)×7.5(日 〉/0.83= 6万3,036円 と な っ た。 わ れ わ れ の 既 報 のCZOP2回/日 の結 果 で は,有 効 性 は57%で あ り,平 均 投 与 日数 は6.4 日で あ っ た の で,期 待 有 効1に 対 す る期 待 費 用 は1,744 (円)×4(バ イ ア ル/日)×6.4(日)/0.57=7万8,327 円 と計 算 され た 。 2回/日 投 与 法 と3回/日 投 与 法 で は,期 待 有 効1に 対 す る期 待 費 用 は,き わ め て大 きな 差 とな っ た 。 病 院 全 体 で 考 え れ ば,そ の 費 用 圧 縮 効 果 は 莫 大 で あ る 。 3回/日 投 与 法 の 平 均 投 与 日数 は,2回/日 投 与 法 と比 べ て,約1日 長 か っ た 。3∼5日 目に,2回/日 投 与 法 で あ れ ば,無 効 と判 定 され る症 例 が 多 く,す ぐに 他 薬剤 に切 り 替 え られ る た め に,こ の よ う な差 が 生 じた と考 え られ る 。 看 護 師 の労 働 量 につ い て の考 察 は,医 療 安 全 面 か ら必 須 で あ る。3回/日 投 与 法 で は,早 期 に 解 熱 す る症 例 が多 い こ とか ら,氷 枕 を は じめ と した クー リ ング.解 熱 鎮 痛 薬 の配 薬,座 薬 の 挿 肛 と い っ た解 熱 剤 の 投 与,と い う発 熱 に伴 うさ ま ざ ま な労 働 量 は減 少 す る と予 想 さ れ る。 医 療 安 全 の 面 か らみ て も3回/日 投 与 法 は優 れ て い る 。 わ れ わ れ が 以 前 に 行 っ た2回/日 投 与 法 を 受 け た 患 者 と,3回/日 投 与 法 を受 け た患 者 の 背 景 は必 ず し も一致 す る わ け で は な い こ とが 本 研 究 の 問 題 点 で あ る。 経 済 的有 効 性 を厳 密 に 比 較 す る に は,無 作 為 比 較 試 験 を行 う必 要 が あ る 。 しか しなが ら,発 熱 性 好 中球 減 少症 に対 す る経 験 的 治療 法 と して の2回/日 投 与 法 と3回/日 投 与 法 とを 比 較 した 場 合,①2回/日 投 与 法 の ほ うが患 者 の 治 癒 率 が 高 くな る,あ る い は,② 副 作 用 の頻 度 が 低 くな る,と い う臨床 薬 理 学 的 な仮 説 は 現 時 点 で は 考 え に く く,2回/日 投 与 法 に 割 り当 て られ る患 者 に利 点 は ない の で,こ の よ うな比 較 試 験 を行 う こ と は倫 理 的 に 問 題 で あ る と思 わ れ る 。 した が っ て,わ れ わ れ は,こ の よ う な 臨床 試 験 は行 うべ きで は な い と考 え,既 報 との 比 較 のみ と した。
VOL.56 NO.6 発熱性 好 中球減少 症 に対す るCZOPの 費用対 効果 633 本 研 究 で は,CZOPの 第1選 択 薬 と し て の 反 応 性 の み を解 析 の 対 象 と し た 。 今 後,検 討 が 必 要 な 薬 物 経 済 学 的 項 目 と し て,偽 膜 性 腸 炎 の 発 症 頻 度 の 減 少,耐 性 菌 の 出 現 の 減 少,カ ル バ ペ ネ ム の 使 用 抑 制 の 程 度,無 効 症 例 に 対 す る抗 真 菌 薬 の 使 用 量 の 減 少,入 院 期 間 の 短 縮 な ど が あ げ ら れ る 。 3回/日 投 与 法 は,2回/日 投 与 法 と比 較 して,1日 の 薬 物 量 は 同 じ で も,臨 床 効 果 は よ り優 れ る 。3回/日 投 与 法 は,経 済 的 に も き わ め て 優 れ た 投 与 法 で あ る と 言 え る 。 謝 辞 本 研 究 は,財 団 法 人 臨 床 薬 理 研 究 振 興 財 団(東 京 都 中 央 区 日本 橋 小 網 町1番8号)の 平 成18年 度 助 成 に よ っ て 行 わ れ た 。 文 献 1) 笹 井 ゆ り, 岩 井 俊 樹, 田 村 明 子, 中 澤 直 三, 植 田 豊, 兼 子 裕 人, 他: 造 血 器 腫 瘍 に 併 発 した 感 染 症 に 対 す る cefozopran (CZOP) の 臨 床 的 検 討 。The Japanese Journal of Antibiotics 1998; 51: 501-8
2) 長 谷 川 廣 文, 鎌 江 伊 三 夫, 柳 沢 振 一 郎, 前 川 宗 隆: 血 液 疾 患 患 者 に 伴 う 感 染 症 に 対 す るimipenem/cilasta-tinと 他 の β-lactam系 抗 菌 薬 の 有 用 性 とcosteffec-tivenessの 検 討 。日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌1999; 47: 161-71 3) 斉 藤 崇, 原 雅 道, 品 川 克 至, 名 和 由 一 郎, 中 瀬 浩 一, 竹 内 誠, 他: 好 中 球 減 少 時 の 発 熱 に 対 す るCe-fozopranの 有 効 性 に 関 す る検 肘 。癌 と化 学 療 法2004; 32: 61-5
4) Nomura K, Fujimoto Y, Morimoto Y, Kanbayashi Y, Matsumoto Y, Taniwaki M: Population pharmacoki-netics of levofloxacin as prophylaxis for febrile neu-tropenia. Intern Med 2008; 47: 375-8
5) Kanbayashi Y, Nomura K, Fujimoto Y, Shimura K, Shimizu D, Okamoto K, et al: Population pharmacoki-netics of itraconazole solution used as prophylaxis for febrile neutropaenia. Int J Antimicrob Agents 2008; 31: 452-7
6) Nomura K, Morikawa N, Ikawa K, Ikeda K, Fujimoto Y, Shimizu D, et al: Optimized dosage and method of cefozopran for patients with febrile neutropenia based on population pharmacokinetic and pharma-codynamic analysis. J Antimicrob Chemother 2008; 61: 892-900
7) Ramphal R, Gucalp R, Rotstein C, Cimino M, Oblon D: Clinical experience with single agent and combi-nation regimens in the management of infection in the febrile neutropenic patient. Am J Med 1996; 100: 83S-9S
8) Yamamura D, Gucalp R, Carlisle P, Cimino M, Roberts J, Rotstein C: Open randomized study of ce-fepime versus piperacillin-gentamicin for treatment of febrile neutropenic cancer patients. Antimicrob Agents Chemother 1997; 41: 1704-8
