骨転移に対する体幹部定位照射

総

説

聖マリアンナ医科大学雑誌Vol. 48, pp. 183–189, 2021 1 聖マリアンナ医科大学 放射線医学 2 聖マリアンナ医科大学附属病院 放射線治療センター

骨転移に対する体幹部定位照射

中 なか 村 むら 直なお樹き1,2 _岡おか_田だ _幸ゆき_法のり1,2 _宮みや_下した _久ひさ_之ゆき2 篠 しの 崎 ざき 美み緒お1,2 小こばやし林真ま梨り子こ1,2 (受付：令和2年12月23日) 抄 録 脊椎転移に対する体幹部定位照射とは，厳重な固定と画像誘導下に行うピンポイント照射技 術と強度変調放射線治療技術を組み合わせて，脊髄の線量を低減しつつ，脊椎転移に対し脊髄 の耐容線量を超える高線量を照射する技術である。日本でも2020年4月に保険承認された。 有痛性脊椎転移に対する検証的ランダム化比較試験にて通常照射に対する体幹部定位照射の 優越性が報告された。今後有痛性脊椎転移に対して体幹部定位照射が標準治療となるものと思 われるが，脊椎体幹部定位照射は決して容易な治療ではなく，質の低い治療を行うと重篤な有 害事象をきたしかねない。また，脊椎体幹部定位照射では通常照射と比較して治療計画および 照射実施に要する労力は桁違いであり，膨大な数の有痛性脊椎転移患者に対し遅滞なく体幹部 定位照射を施行するためのマンパワーの確保も重要な課題である。 複数の探索的ランダム化比較試験にてオリゴメタスタシスに対し局所療法を行うことで生存 期間が延長する可能性が示唆されており，現在多数の検証的ランダム化比較試験が行われてい る。オリゴメタスタシスに対する局所療法においては体幹部定位照射が中心的役割を担う。と くに脊椎転移において手術は高侵襲であり，体幹部定位照射が重要となる。 再照射，脊髄圧迫，有痛性非脊椎転移に対しても，体幹部定位照射を用いた治療開発が試み られている。

2020年4月に脊椎転移に対する体幹部定位照射 (StereotacticBodyRadiationTherapy:SBRT)

の保険適応が承認された。骨転移に対するSBRTの位置づけ，期待される役割に関して概説す る。 索引用語 骨転移，脊椎転移，放射線治療，体幹部定位照射，高精度放射線治療 1) 脊椎転移に対するSBRT 厳重な固定と画像誘導下に行うピンポイント照射 技術と強度変調放射線治療 (IntensityModulatedRa‐

diationTherapy:IMRT) 技術を組み合わせて，脊髄の

線量を低減しつつ，脊椎転移に対し脊髄の耐容線量 を超える高線量を照射する技術である (図1)1,2)_。有 痛性骨転移に対する疼痛緩和効果の増強，既照射後 の疼痛増悪に対する安全な再照射，オリゴメタスタ シスに対する局所制御を通じた生存期間の延長など を得ることが期待される。一方で，SBRTでは高線 量を照射するため，骨折，放射線脊髄炎，食道炎な どの有害事象のリスクが懸念され，毒性の増加に見

D E 図 1 a) 脊椎および b) 非脊椎の体幹部定位照射の線量分布 例1,2 合うだけの効果があるかどうかを慎重に見定める必 要がある。 a) 疼痛緩和を目的とした脊椎SBRT 従来の標準治療は後方1門照射あるいは重み付け 前後対向2門照射などを用いた通常照射である。疼 痛の原因となっている転移巣の存在する椎体に上下 1椎体を含めて照射することが多い。線量分割は8 Gy単回照射，20Gy/5回，30Gy/10回などが標準 であり，どの線量分割を用いても疼痛緩和割合，疼 痛緩和期間は同等である3)_。 脊椎転移に対しSBRTの通常照射に対する疼痛緩 和効果の優越性を検証する2つのランダム化比較試 験の結果が近年相次いで報告された。 RTOG0631試験は有痛性脊椎転移を対象に通常照 射 (8Gy単回照射) に対するSBRT(16–18Gy単回照 射) の優越性を検証した多施設共同ランダム化比較 試験である4)_{。主要評価項目は3か月後の疼痛緩和} 割合 (想起期間を24時間としたNumericalRating Scale[NRS]の最悪値が3以上低下し，かつ鎮痛薬の 増量がなければ疼痛緩和が得られたと定義) である。 353人が登録され，3か月後の疼痛緩和割合は通常 照射群で58%，SBRT群で40%であり，SBRTは優 越性を示せなかった (p=0.99)。有害事象は両群で同 等であり，照射後のEQ-5D値は通常照射群で良好 であった。 SC.24試験は有痛性脊椎転移を対象に通常照射 (20 Gy/5回) に対するSBRT(24Gy/2回) の優越性を検 証した多施設共同ランダム化比較試験である5)_。主要 評価項目は3か月後の疼痛消失割合 (想起期間を24 時間としたNRSの最悪値が0となり，かつ鎮痛薬 の増量がなければ疼痛消失が得られたと定義) であ る。229人が登録され，3か月後の疼痛消失割合は 通常照射群14%で，SBRT群で34%であり，SBRT 群の優越性が示された (p<0.001)。照射後の圧迫骨折 発生割合は通常照射群で17%，SBRT群で11%，脊 髄圧迫発生割合は通常照射群で2%，SBRT群で0% であった。有害事象は両群で同等であった。 上記のように2試験で大きく解離した結果が得ら れた。16–18Gy単回照射のSBRTでは通常照射に 比較して優越性が示せず，24Gy/2回では優越性が 示された。現時点では24Gy/2回のSBRTを有痛性 脊椎転移に対する標準治療として考えるべきであろ う。 有痛性脊椎転移に対する標準治療が通常照射から SBRTに変わることは非常に大きな日常臨床の変更 である。聖マリアンナ医科大学でも速やかにSBRT に移行すべく準備中であるが，肺や肝臓と比較して 脊椎のSBRTは呼吸性移動が少ない一方で，腫瘍の 存在範囲の同定が難しい (MRIは必須である)，脊髄 と近接しているため急峻な線量分布を作成する必要 があるなど難易度が高い部分も大きい。通常照射で は時間をかけずに手早く準備し速やかに治療を行う ことが重要とされてきたが，SBRTでは通常照射と 比較して治療計画および照射実施に要する労力はま さに桁違いであり (表1)，膨大な数の有痛性脊椎転 移患者に対し遅滞なくSBRTを施行するためのマン パワーの確保も重要な課題である。

表 1 有痛性脊椎転移に対する通常照射と体幹部定位照射の所要時間比較 ㏻ᖖ↷ᑕ యᖿ㒊ᐃ఩↷ᑕ ⥺㔞ศ๭ ᅇࠊ ᅇࠊ ᅇ࡞࡝ ᅇ ἞⒪ィ⏬᪉ἲ ḟඖཎయ↷ᑕ ᙉᗘኚㄪᨺᑕ⥺἞⒪ 㸦 㸧 ἞⒪ィ⏬᪥ᩘ ᪥ 㐌 ⏬ീㄏᑟୗᨺᑕ⥺἞⒪ ㏻ᖖࡣ୙せ ᚲせ ᅇ࠶ࡓࡾࡢ↷ᑕ᫬㛫 ศ ศ  - b) 再照射における脊椎SBRT 有痛性脊椎転移に対し通常照射で緩和照射を行っ た後に中央値5–6か月で疼痛が増悪することが知ら れており，同一部位へ再照射を施行することにより 初回照射と同程度の疼痛緩和割合が得られることが 知られている6)_{。全身療法の強化などで骨転移患者の} 生命予後が延長するに伴い，再照射のニーズが高まっ ている。ただし，再照射により脊髄の過線量をきた すと放射線脊髄炎 (両下肢の麻痺) をきたす可能性が あり適応判断は慎重に行う必要がある。SBRTを用 いることで通常照射と比較して脊髄線量を低減しつ つ骨転移巣に照射することが可能であり，安全に再 照射を行えることが期待される。欧米のガイドライ ンでは初回照射に30Gy/10回の通常照射を行った後 の再照射の際には放射線脊髄炎のリスクを低減する ために脊椎SBRTを行うことを推奨しているものも ある7)_{。遡及的報告が中心だが，16–20Gy単回照射，}

20Gy/2回，24–27Gy/3回，20–30Gy/5回などの線

量分割が用いられている8–10)_。 c) 脊髄圧迫に対する脊椎SBRT その高い局所制御から，脊椎SBRTが脊髄圧迫に 対し高い治療効果を示すことが期待されている。 PatchellRAらは生命予後3か月以上が見込める1 部位での脊髄圧迫症例101人を対象に放射線単独治 療群と除圧術＋術後照射群とのランダム化比較試験 を行い，試験が途中で中止になるほどの大差をもっ て除圧術＋術後照射群で機能予後および生命予後に 有意に良好な結果が得られた11)_{。この試験で治療終} 了時の歩行可能割合と歩行可能期間中央値は放射線 単独治療群で57%と13日，除圧術＋術後照射群で 84%と122日であった。この試験における除圧術で は単純な脊柱管の開放にとどまらず，除圧＋掻爬で 可能な限り腫瘍体積を減らすことが推奨された。術 後照射は通常照射を用いた30Gy/10回の照射が行わ れた。この試験の結果により可能であれば除圧術＋ 通常照射での術後照射を行うのが現在の標準治療で ある。 これに対し，近年では術後照射に脊椎SBRTを用 いることで高い腫瘍制御を期待し，一方で手術は低 侵襲なものに留めるという治療戦略が開発されつつ ある (表2)。ここで行われる手術は脊髄分離術と呼 ばれ，脊髄・腫瘍間にスペースを設けることを目標 に最小限の掻爬を行うというものである。脊髄分離 術により脊髄・腫瘍間にスペースが生じることで脊 髄の線量を耐容範囲内に抑えつつ，腫瘍に対し制御 可能な線量を照射することが可能となる。Johns Hopkins大学で行われた探索的前向き試験では35人 に脊髄分離術＋術後SBRT(30Gy/5回) を行い，1年 局所制御割合が90%，全員で神経機能が維持されて いた12)_{。また，12本の遡及的報告に対するシステマ} ティックレビューによると，426人に対し脊髄分離 術＋術後SBRTを行い局所制御割合が89%，術後補 助機能維持割合が100%であった13)_{。このように脊} 髄分離術＋術後SBRTは除圧術＋通常照射での術後 照射に変わる低侵襲かつ有効な治療選択肢として注 目されている。 手術適応のない脊髄圧迫に対しては8Gy単回照 射，20Gy/5回，30Gy/10回などの通常照射が標準 治療である。手術適応のない脊髄圧迫に対するSBRT の報告も散見されるが14–16)_{，SBRTを用いても脊髄} 近傍の腫瘍に対する線量は低減せざるをえないため， あまり有望視はされていない。 d) オリゴメタスタシスに対する脊椎SBRT 複数の探索的ランダム化比較試験にてオリゴメタ

表 2 脊髄圧迫に対する除圧術および脊髄分離術の治療戦略の違い 㝖ᅽ⾡ ⬨㧊ศ㞳⾡ ᥙ∐ ࣭ྍཬⓗ࡟⭘⒆య✚ࢆῶࡽࡍ ࣭㧗౵く ࣭᭱ᑠ㝈 ࣭⬨㧊࣭⭘⒆㛫࡟ࢫ࣮࣌ࢫࢆタࡅࡿࡇ࡜ࡀ ┠ⓗ ࣭ప౵く ⾡ᚋ↷ᑕ ࣭㏻ᖖ↷ᑕ ࣭ ᅇ ࣭యᖿ㒊ᐃ఩↷ᑕ ࣭ ᅇ࡞࡝ 表 3 現在進行中のオリゴメタスタシスに対する体幹部定位照射の有効性を検証するラン ダム化比較試験 ヨ㦂ྡ ᝈ⪅ᩘ ཎⓎᕢ ㌿⛣ಶᩘ ୺せホ౯㡯┠ ⫵⒴ ಶ௨ୗ ඲⏕Ꮡ๭ྜ ⫵⒴ ಶ௨ୗ ඲⏕Ꮡ๭ྜ ங⒴ ಶ௨ୗ ඲⏕Ꮡ๭ྜ ๓❧⭢࣭ங࣭⫵⒴ ಶ௨ୗ ↓ቑᝏ⏕Ꮡ๭ྜ つᐃ࡞ࡋ ಶ௨ୗ ඲⏕Ꮡᮇ㛫 つᐃ࡞ࡋ ಶ ඲⏕Ꮡᮇ㛫 スタシスに対し局所療法を行うことで生存期間が延 長する可能性が示唆されており17,18)_{，現在多数の検} 証的ランダム化比較試験が行われている (表3)。オ リゴメタスタシスに対する局所療法においてはSBRT が中心的役割を担い，とくに脊椎転移において手術 は高侵襲であり，また通常照射では脊髄耐容線量の 範囲内でしか照射できず転移巣を根絶することは困 難であるため，SBRTが重要となる。探索的ランダ ム化比較試験であるSABR-COMET試験において局 所療法の対象となった転移巣のうち35%が骨転移で あった17)_{。進行中の臨床試験における脊椎SBRTで} は18–24Gy単回照射，24Gy/2回，24Gy/3回，30 Gy/3回，35Gy/5回などの線量分割が用いられてい る。過去の報告では，これらの線量分割で75-95% の高い局所制御が示されている19–21)_{。一方で，10–} 20%で照射後に圧迫骨折をきたすという報告もあ り22)_{，最適な線量分割に関しては検討の余地が残る。} 2) 非脊椎転移に対するSBRT 非脊椎転移では腫瘍近傍に脊髄が存在しないため 高精度照射の導入への関心が低かったためか，脊椎 と比較してSBRTの検討は遅れている。しかし，前 述のSC.24試験で有痛性脊椎転移に対する疼痛緩和 におけるSBRTの通常照射に対する優越性が示され たことを受け，非脊椎の有痛性骨転移に関しても SBRTの疼痛緩和効果の優越性が検証されるはずで

ある。しかし，現時点で日本ではオリゴメタスタシ スを除いて非脊椎転移に対するSBRTの保険適応は 認められていない。 a) 疼痛緩和を目的とした非脊椎SBRT 標準治療は8Gy単回照射，20Gy/5回，30Gy/10 回などの線量分割を用いた通常照射である。MDア ンダーソンキャンサーセンターで有痛性非脊椎転移 を対象に通常照射 (30Gy/10回) に対するSBRT(12– 16Gy単回照射) の有効性を探索する単施設でのラン ダム化比較試験が行われた23)_{。160人が登録され，3} か月後の疼痛緩和割合は通常照射群で21%，SBRT 群で38%であり，SBRTの有効性が示唆された。ま だ有痛性非脊椎転移に対するSBRTの有効性を検証 した報告はない。 b) オリゴメタスタシスに対する非脊椎SBRT 脊椎転移と同様にSBRTが非脊椎転移巣への局所 照射の中心的役割を担う。ただし，長管骨ではSBRT を用いて高線量を照射することで照射の毒性により 逆に骨折のリスクが増す可能性もあるので注意を要 する。進行中の臨床試験における非脊椎SBRTでは 35Gy/5回など様々な線量分割が用いられている。 おわりに 骨転移に対するSBRTの位置づけと期待される役 割に関して概説した。脳転移に対する緩和照射にお いては古くはガンマナイフなどを用いた定位照射， 最近ではIMRTを用いて海馬線量を低減する全脳照 射などの高精度放射線治療の導入が開発されてきた が，骨転移に対する緩和照射においてはこれまで線 量増加あるいは高精度照射導入のメリットは明らか ではなく，前述のごとくSC.24試験で脊椎SBRTの 通常照射に対する疼痛緩和の優越性が示されたこと は非常に画期的である。 ただし，脊椎SBRTは決して容易な治療ではな く，質の低い脊椎SBRTを行うと重篤な有害事象を きたしかねない。膨大な数の有痛性脊椎転移に対し， この新たな標準治療を提供し，患者のQOL向上に つなげるためには，各放射線治療施設が適切な知識 を有するのは勿論のこと，放射線治療施設全体のワー クフローを見直し，実施体制を整備する必要がある のかもしれない。 利益相反 この論文は厚生労働科学研究補助金 (がん対策推 進総合研究事業)「がん治療における緩和的放射線治 療の評価と普及啓発のための研究 (19EA1010)」の 資金提供を受けて作成した。 文献リスト

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1 Department of Radiology, St. Marianna University School of Medicine 2 Radiation Oncology Center, St. Marianna University Hospital

Abstract

Stereotactic

Body

Radiation

Therapy

for

Bone

Metastases

Naoki

Nakamura

1,2

_,

_Yukinori

_Okada

1,2

_,

_Hisayuki

_Miyashita

2

_,

Mio

Shinozaki

1,2

_,

_and

_Mariko

_Kobayashi

1,2

Stereotacticbodyradiationtherapy(SBRT)forspinalmetastasesisanewtreatmenttechniqueappliedin

combination with image-guided SBRT and intensity-modulated radiation therapy (IMRT), which delivers a

higherdosetospinalmetastasesthanthetolerancedoseofthespinalcord.InJapan,publicmedicalinsurance

forthistreatmentwasapprovedinApril2020.

ThesuperiorityofSBRToverconventionalradiotherapyintermsofpainpalliationforspinalmetastases

wasprovenbyamulti-institutionalrandomizedcontrolledtrial(RCT).Thus,spineSBRTwillbeconsideredas

state-of-the-artfor painfulspinalmetastases. Onthe otherhand,spine SBRT istechnically complicatedand

treatmentsmayleadtoahighincidenceofsevereadverseeffects.Inaddition,spineSBRTrequiresmuchmore

humanorinstitutionalresources.Theproblemofhowtoguaranteeresourcestodeliverspine SBRTformany

patientswithpainfulspinalmetastasesismarked.

Multiplephase2 RCTssuggestedtheefficacyofmetastases-directedtreatment(MDT) forpatientswith

oligometastases.Currently,severalphase3RCTsareon-goingtoconfirmtheefficacyofMDT.SBRThasan

importantroleinMDT,especiallyMDTforspinalmetastasesforwhichresectionrequiresextensiveinvasion.

TheusefulnessofSBRThasalsobeeninvestigatedincasesofreirradiation,spinalcordcompression,and