Butsuryo College of Osaka 大阪物療大学紀要第 3 巻平成 27 年 3 月 水素医学研究概況及び関連文献の ビブリオメトリックス解析 李強 *1 田中良晴 *2 田中博司 *1 三羽信比古 *1 *1 大阪物療大学保健医療学部 *2 大阪府立大学工学研究科量子放射線系放射線

水素医学研究概況及び関連文献の

ビブリオメトリックス解析

李

強

_、田中

良晴

_、田中

博司

_、三羽

信比古

A Brief View on Hydrogen Medicine and

Bibliometric Analysis of Its Related Literatures

Qiang LI

_{, Yoshiharu TANAKA}

_{, Hiroshi TANAKA}

_,

Nobuhiko MIWA

*1_{Faculty of Health Sciences, Butsuryo College of Osaka}

*2_{Radiation Biology and Molecular Genetics, Division of Quantum Radiation,}

Faculty of Technology Biology and Cultural Sciences, Osaka Prefecture University （ Received and accepted December 18, 2014）

要旨：水素は 、自然界 にも生体に も最も豊 富 に存在する かつ最も 単 純な元素で ある。 2007 年、日本医科 大学太田 成男教授ら は水素が 抗 酸化、抗アポ トーシス の特性を有 し、脳虚血 及 び 再 灌 流 障 害 を 惹 起 さ せ た 動 物 実 験 に お い て シ ョ ッ ク に 伴 っ て 生 成 す る ヒ ド ロ キ シ ル ラジカルか ら選択的 に 保護できる ことを見 出 してい たの で、治療用 医療ガスや 水素ナノバ ブル水は話 題となっ た 。この発見 によって 、 水素医学 分 野は 2007 年以来急速に形成され てきた。本研 究は、ビ ブリオメト リックス の 研究手法を 用い、 2007 年 1 月～2014 年 10 月 に発表され た 357 報 SCI（Science Citation Index）水素医学論文を分析して、論文の時系列 的 な 質 と 量 の 趨 勢 を 明 ら か に し た 。 結 果 と し て は 、 基 礎 研 究 が 占 め た 割 合 は 多 か っ た が 、 糖尿病、動 脈硬化、 高 血圧、悪性 腫瘍のよ う な 70 種類以上に及ぶ疾患も研究対象となっ ていたこと が分かっ た 。臨床実験 では 2013 年、大阪物療大学李と三羽らは、22 名褥瘡患 者に一日 600 mL の水素ナノバブル水を経管胃内投与した結果、褥瘡サイズ縮小と 患者の 早期治癒退 院平均日 数 を見出し、経管 栄養法 を介した水 素水の摂 取 によ る臨床 有効性は明 らかにした。 これから 、 有望な水素 医学は様 々な疾病の 治療オプ シ ョンの 1 つとして、基 礎から臨床 まで広範 に 研究されて いくこと が 期待できる 。

Abstract： Hydrogen is a simplest and most abundant chemical element that exists in the universe and living body. In 2007, Dr. Ikuroh Ohsawa and Professor Shigeo Ohta affiliated from Nippon Medical School had found out that hydrogen has the effects for the anti-oxidization and

anti-apoptosis, and can protect alternatively brain for an ischemia, re-perfusion obstacle, and shock in vitro from the hydroxyl radical. Therefore, medical gas therapy and nano-bubble hydrogen-dissolved water have become a hot topic. The aims of this paper were to review the achievements of hydrogen medicine and to clarify its tendency of the related literatures. The Web of Science of Thomson Reuters was used to investigate the related SCI literatures published from 2007 to October 2014 on the hydrogen medicine. Then, the research technique of bibliometrics was used to analyze the 357 SCI papers. Including Japan and China, the researchers of many countries have achieved a lot of results of research, and it was found that the number of paper published is increasing quickly. There was a higher proportion of basic research to clinical study which accounted in those papers. Furthermore, more than 70 kinds of the diseases and syndromes, as like diabetes, arteriosclerosis, hypertension, and malignant tumor, were reported as the effective cases that were treated with the hydrogen gas or water. Dr. Qiang Li and Professor Nobuhiko Miwa et al. had reported that twenty-two severely hospitalized elderly Japanese patients with pressure ulcers (PU) were retrospectively divided into an effective group (EG, n = 12) and a less effective group (LG, n = 10). PU hospitalized days in EG were significantly shorter than in LG (113.3 days vs. 155.4 days, p < 0.05), and the shortening rate was approximately 28.1%. Either in EG or in LG, the reducing changes (EG: 91.4%; LG: 48.6%) of wound size represented statistically significant difference versus before HW intake (p < 0.05, p < 0.001). It is expectable that the promising hydrogen medicine is extensively studied from the fundamental research to clinical practice as one of the selective option for treating various illnesses.

キーワード：水素 、水素 医学、ビブ リオメト リ ックス 、SCI 論文、抗酸化剤、活性酸素種、 水素水、医 療ガス、 褥 瘡

Keywords： Hydrogen, Hydrogen medicine, Bibliometrics, Documents of science citation index,

Antioxidant agent, Reactive Oxygen species, Hydrogen water, Medical gas, Pressure ulcer

1. 背 景

細胞分子レ ベルにお い て、酸化ス トレス （Oxidative Stress）は、生体が 様々な有害 な 刺 激 に さ ら さ れ る と き 、 活 性 酸 素 種 （Reactive Oxygen Species, ROS）の過剰生 産 す る た め に 体 内 酸 化 還 元 シ ス テ ム （ Redox） の ア ン バ ラ ン ス に つ な が り 、 タ ンパク質、脂 質、DNA 等に直接または間接 的に損傷を 与え、老 化 、脳組織虚 血再灌流 障害、神経 変性疾患 、 心血管疾患 、高血圧 症、糖尿病 、関節炎 及 び癌など多 種多様な 病気を引き 起こす元 凶 だと思われ ている 1)_。 これに基づ いて、多 く のタイプの 酸化損傷 を治療する ため酸化 防 止剤または 酸化還元 剤を開発す る研究が 急 ピッチで進 んでいた が、その臨床 効果はあ ま り理想的で はない。 一方、水素 （Hydrogen）は、自然界にも 生体にも最 も豊富に 存 在 し、かつ 最も単純 な元素であ る。水素は 無色、無味、無臭で、 還元性及び 引火性の 高 い双原子気 体であり、 核融合を通 してヘリ ウ ムを生成し て、太陽 にエネルギ ーを提供 し ている2) _。 既知のよう に、ロバ ー ト・ボイル（ Robert Boyle） は 世 界 最 初 に 、 1671 年 に 希 塩 酸 中 に鉄を溶か すことに よ り、水素ガ スを人工 的に生産し た。ヘン リ ー・キャベ ンディッ シュ（Henry Cavendish）は、水素が独特の ガス種で、“ Inflammatory Air”として認識し て い た 。 1783 年 、ラボ ア ジエ（ Lavoisier） は、ギリシア語 の Hydro（水の意味）＋gene （ 形 成 の 意 味 ） か ら こ の 物 質 を“Hydrogen”

と命名した 。水素は 宇 宙の構成元 素のほぼ 75%を 構 成 して い る が 、 大 気 圏 に は 1 ppm 未満の水素 を含んで い る。 ゆ え に 、 地 球 上 に 自 由 水 素 （ Free Hydrogen） の 形 式 で 成 し て い る 水 素 は 極 稀 に、大多数 の水素原 子 は水と有機 化合物で 存在してい る 3) _{。過 去 に 、水 素 の 溶 解 度 が} 比較的低く 、体内に 吸 収されるこ とができ ず、生理的 に不活性 ガ スであると 考え られ ていたので 、研究者 た ちは、ヒト を含む高 等生物にお ける水素 の 役割にあま り注目を しなかった 。確かに 、1975 年 Dole らは、 高圧水素ガ スが動物 の 皮膚腫瘍の 形成を抑 制した論文 を報告し た 4)_{が、学術 界からの} 反応が薄か った。今 か ら言えば、 この研究 成果は、水 素が部 分的 に ･OH を消去できる 可能性があ るという 重 要な意味を 持ってい た。 ところが、2007 年、日本医科大学太田成 男教授らは 水素が抗 酸 化、抗アポ トーシス 特性を有し 、脳虚血 及 び再灌流障 害を惹起 させた動物 実験にお い てショック に伴って 生 成 す る ･OH か ら 選 択 的 に 保 護 で き る こ とを見出し ているの で 、治療 用医 療ガスが 話題となっ た 5) _{。こ の 画 期的 な研 究 は、水} 素が損傷し た細胞へ の 保護効果を 作り出す ために生体 活性酸素 種 のスカベン ジャーの 選択肢とし て使用で き ることを示 している。 こ の 発 見 に よ っ て 、 水 素 医 学 分 野 は 2007 年以来急速 に出来上 が った。 2. 目 的 そこで、本 研究の目 的 は、確立さ れつつ ある水素医 学の研究 概 況をまとめ 、その 学 術論文の品 質の動向 に 注目し、時 系列的な 質と量の趨 勢を明ら か にするもの とする。 3. サ ー チ 戦 略 一 般 に 、 国 際 学 術 誌 に 発 表 し た 論 文 に “ Impact Factor（IF）”が付与されている。 IF を 調 べ る に は “ Journal Citation Reports （JCR）”を使えば、関連した情報を得るこ とができる 。JCR の Science Edition は SCI

を基に、雑 誌毎の引 用 データを集 計してい る。JCR の特色は文献と文献の引用関係も データに入 っている こ とで、 特定の著者や 文献をキー に、それ を 引用してい る文献、 また引用さ れた文献 を 検索するこ とができ るという。

本研究は Thomson Reuters 社の Web of Science（ WoS, http://thomsonreuters.com）と いう引用索 引関連デ ー タベースを 通して、 ビブリオメ トリック ス の研究手法 を用い、 2007 年 に Ikuroh Ohsawa･･･Shigeo Ohta が 発 表 し た “ Hydrogen acts as a therapeutic

antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals. Nature Medicine, 2007, 13: 688-694”以 来 、追 試 験 や 後 行研究 の 文献の 統計調査分 析を実施 し 、 2007～2014 年 10 月末の 8 年間にわたる各種時系列値を得る ことができ た。 網羅した文 献のリー ク を防ぐため 、米国 国立医学図 書館（National Library of Medicine, NLM ） が 提 供し てい る イ ン ター ネット版 MEDLINE データベース PubMed 及びインタ ーネット 検 索エンジン Google Scholar を サ ーチ し、関 連 文献 の漏 れ がない かを確認し た。なお 、 PubMed の MeSH で ある“Hydrogen Water / Gas”にヒットした Related Articles（ 関連文 献 ）の Structured Abstracts（ SA, 構 造化 抄録 ）を ブ ラウズし た。抽出し た各論文 に 対して、著 者（ First Author, Corresponding Author）、所属 、研究 助成金、実験対象（ in vitro, in vivo, Clinical）、 介入方法（ Injection, Drinking, etc.）、臨床研 究デザイン（RCT, etc.）、Outcome という項 目にチェッ クを行な っ た。 4. 結 果 科学的な所 見のレベ ル を評価する ために、 引用文献分 析（学術情 報 の消費・利用 統計） 及び論文数 分析（学 術 情報の生産 統計）の 各種数値を グラフし た 。

Fig. 1 SCI 論 文 357 報 の 年 度 別 推 移

Fig. 2 国 ・ 地 域 別 論 文 数 （ Top Ten） そちらの結 果は Fig. 1, Fig. 2, Fig 3, Fig. 4 に示す。ま た、前出 し た Ohsawa らの論文 を引用した 文献に関 す る雑誌名、 研究分野 及び科研費 用投入機 関 を list-up し、Table 1, Table 2, Table 3 に 示 す 。 Fig. 3 水 素 の 摂 取 ル ー ト Fig. 1 から、2007-2014 年 間 に 水 素 医 学 に 関連した SCI 論文は計 357 報があるので、 逐年につれ て増加し た 傾向が認め られた。 Fig. 2 で は 、 水 素 医 学 を提 唱し た 学 者 の出 身地である 日本より 、 科研後発国 といわれ た中国本土 にいる研 究 者の SCI 論文の発表 数が急速に 増加した こ とは明確だ った。 Fig. 4 実 験 対 象 一 覧 水素の医科 学研究に 関 して、in vitro 的研 究、in vivo 的研究及び臨床研究がすべて揃 えている。 水素の投 与 方法は、 Fig. 3 のよ うに、87 報該当論文の中で、吸入（ガス形 式）、飲み （水素水 形 式）、腹腔 内注射、 透析液・培 地に溶存 さ せることが 列挙され ている（ Fig. 3）。実験対象としては、特に 齧歯動物（Rodent）を用いた in vivo 的研究 は最も多か った（ Fig. 4）。 このように 、多くの 国 際学術専門 誌が水 素 医 学 に 関 す る 論 文 を 掲 載 し （ Table 1） 、 水素医学に 関わる分 野 は主に分子 生物学、 神経学、薬 学、外科 学 、内科学、 血管心臓 学などに広 範にわた り（ Table 2）、中国国 家自然科学 基金（National Natural Science Foundation of China, NSFC）、米国 国立 衛生 研究所（National Institute of Health, NIH） 及び日本国 文部科学 省 （ Ministry of Education, Culture, Sports Science and Technology, MEXT）が 上 位の 三者 と して水 素医学研究 を後押し し て最も科研 費用をサ ポートして いること が 分かった（ Table 3）。 5. 考 察 水素医学分 野は 2007 年以来急速に出来 上がりつつ、その evidence の１つとしては、 WoS による Citing Articles 数 の時 系 列的な 増加現状で ある。

357 報 SCI 論 文 は、中 国 本土 の研 究者た ちが国の後 押しを受 け て、急速に 論文数は 増えている ようであ る 。基礎研究 が占めた 割合は多か ったが、 糖 尿病、動脈 硬化、 高

Table 1 投 稿 雑 誌 別 SCI 論 文 数 (Top Ten)

Table 2 研 究 分 野 別 論 文 数 (Top Ten)

Table 3 研 究 費 投 入 機関 別 論文 数 (Top Ten)

雑 誌 名 論 文 数 論 文 数 比 率 (%)

Plos ONE 14 3.922

Biochemical and Biophysical Research Communications 14 3.922

Journal of Surgical Research 11 3.081

Brain Research 8 2.241

Shock 6 1.681

Free Radical Research 6 1.681

Neuroscience Letters 5 1.401

Medical Hypotheses 5 1.401

Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition 5 1.401

Critical Care Medicine 5 1.401

研 究 分 野 論 文 数 論 文 数 比 率 (%)

Biochemistry Molecular Biology 51 14.286

Neurosciences Neurology 47 13.165

Pharmacology Pharmacy 39 10.924

Surgery 35 9.804

Research Experimental Medicine 29 8.123

Cardiovascular System Cardiology 25 7.003

General Internal Medicine 24 6.723

Science Technology Other Topics 19 5.322

Chemistry 17 4.762

Cell Biology 17 4.762

研 究 費 投 入 機 関 論 文 数 論 文 数 比 率 (%)

National Natural Science Foundation of China 77 21.569 National Institutes of Health 12 3.362 Ministry of Education Culture Sports Science and Technology

Japan

11 3.082 Fundamental Research Funds for the Central Universities 7 1.961 National Basic Research Program of China 973 Program 5 1.401 Foundation of Tianjin Bureau of Public Health, China 5 1.401 Thomas E. Starzl Postdoctoral Fellowship 4 1.120 Taishan Medical University, China 4 1.120 Natural Science Foundation of Shanghai, China 4 1.120 Japan Society for the Promotion of Science 4 1.120

血圧、悪性腫 瘍のよう な 70 種類以上に及ぶ 疾患も研究 対象とな っ ていた事実 より、こ の分野に対 してさら な る研究成果 は世に問 うようにな ることが 考 えられる。 一方、伝統 的な抗酸 化 剤はビタミ ンＣ、 ビタミンＥ 、βカロ チ ンなどが含 まれてい る。これら の天然由 来 酸化防止剤 の抗酸化 効果が比較 的薄く、 生 体細胞の脂 質二重層 を貫くのも 弱く、さ ら に EBM 検証に耐え られる臨床 効果の良 い 評価に至ら なかった。 その他、す でに酸化 ス トレス 環境 におかれ た多くの細 胞が代謝 と 機能 の傷害 を示され これらの細 胞の自身 か ら抗酸化剤 を分泌し たり、合成 したりす る 能力は著明 的に落ち ている。こ のため、 新 型である抗 酸化剤を 求め、有効 的な、安 全 的な、強力 的、標的 指向性の高 い酸化防 止 剤は待望さ れる 。 多くの研究 により、ROS の生産過剰と抗 酸化防御系 機能の低 下 が諸々の疾 病に重要 な 成 因 を 果 た すこ と は分 か っ て い る 。ROS の生産過剰 は、酸化 の 損害を引き 起こ し、 ROS の 副 産 物 が 組 織 及 び 器 官 に 危 害 を 与 える恐れが ある。 ROS が ス ー パ ー オ キ シ ド ・ ア ニ オ ン （Superoxide anion,･O2-）、･OH、過酸化水

素（H2O2）などを含 む ことが報告 され てい る。 多種多様な ROS の中で、1 つタイプが抗 酸化酵素に よって生 体 内で別のタ イプに変 換す るこ とも 分か って いる 。例 えば 、SOD はスーパー オキサイ ド アニオンラ ジカルを H2O2に変換する。それ はグルタチ オン・ペ ル オ キ シ ダ ー ゼ （ Glutathione Peroxidase, GPx） あ る い は カ タ ラ ー ゼ （ Catalase, Cat） の い ず れ か に よ っ て H2O へ 解 毒 さ れ る か らである。 さらに、･O2-は Fe3+及び Cu2+の ような遷移 金属イオ ン を 抑制する 。フェン トン反応（ Fenton's Reaction, Fe2＋_＋H 2O2 → Fe3＋_{＋･OH＋OH}-_{） によ って･OH を生産す} るために、そ れらの還 元体は、H2O2で次 に は反応する ことがで き る。･OH はオキシダ ント種類の 中で最も 強 い物質とし て、核酸、 脂質及びタ ンパク質 で 無差別に反 応 するこ ととなる。 生体内にお いて、･OH の専用解毒システ ムはないの で、･OH をスカベンジャーする ことが大切 な酸化防 止 プロセス と なる。 著者の一人 である三 羽 信比古は、 プロビ タミン C をはじめ、水素水、白金ナノコロ イド、フラ ーレン C60 などの抗酸 化作用に ついて長年 で優れた 研 究成果を積 み重なっ てきた。最 近、特に 水 素水に関連 した研究 に力を注ぎ 続けてい る 。ここで、 三羽が率 いる研究グ ループの 既 報論文の題 目を覗い てみよう。 (1) 「 水 素 水 の ヒ ド ロ キ シ ル ラ ジ カ ル 消 去 効果、抗が ん効果、 が ん浸潤抑制 効果、 口腔内での 溶存酸素 濃 度保持性」6) (2) 「 水 素 水 の 抗 が ん 効 果 ― ― 白 金 コ ロ イ ドとの併用 、ヒト舌 由 来の正常細 胞に比 較したがん 細胞への 選 択的抑制作 用」7) (3) 「 水 素 飲 水 の 安 全 性 確 認 試 験 ― ― 変 異 原性なし、 遺伝毒性 な し、経口摂 取での 亜急性毒性 なし」8) (4) 「 ナ ノ バ ブ ル 水 素 水 の 抗 が ん 効 果 ― ― 白金コロイ ドとハイ パ ーサーミア （がん 温熱療法） との併用 」9) (5) 「 水 素 温 水 に よ る 抗 シ ワ 効 果 （ 水 素 風 呂による臨 床試験）、及 び、ヒト皮膚 線維 芽細胞で の I 型コラーゲン構築効果とヒ ト皮膚角化 細胞にお け る細胞傷害 防御効 果」10) (6) 「 水 素 水に よる 血 液 流 動性改 善 (血 液サ ラサラ化 )効果と赤血球凝集抑制（血管目 詰まり防御 ）効果― ― 白金コロイ ドとの 併用、抗酸 化作用を 介 した効果」11) (7) 「 多 孔 質 シ リ カ に 吸 蔵 さ せ た 水 素 に よ るヒト色素 細胞にお け るメラニン 抑制効 果、及び、 チロシナ ー ゼ（メラニ ン合成 の鍵酵素） 酵素活性 抑 制効果」12) (8) 「 褥 瘡 患 者 の 水 素 水 の 経 管 摂 取 効 果 及 び水素水の 正常ヒト 皮 膚細胞に対 する再 構築作用に 関する in vitro 的研究」13) 要するに、 水素水が 抗 酸化効果、 紫外線 照射保護効 果、放射 線 照射保護効 果、抗が ん効果、シ ミ・皺・セルライト（ Cellulite） の消去・抑 制効果な ど を有すると 共に、 真 皮線維芽細 胞の I 型コラーゲンの 再構築を

促進するこ ともでき る という研究 成果は伺 えられた。 一 方 、 筆 頭 著 者 で あ る 李 強 ら の 研 究 13) では、22 名の寝たきりかつ摂食障害がある 高齢の褥瘡 患者（71.0～101.0 歳、平均 86.7 ± 8.2 歳 、男 性 12 名 、女 性 10 名 ）に 対 して 、 ルーチン的 な褥瘡治 療 を受けさせ ながら、 水 分 補 給 の 代 わ り に 、 一 日 あ た り 600 mL 水素 水 を経 管栄 養 法（ Tube-feeding Intake） で摂取させ た。 特殊な水素 バブリン グ 製造装置を 用いて 生 成 し た 水 素 水 （ 溶 存 水 素 濃 度 ： 0 . 8 〜 1.3 ppm、酸 化還元電 位 ： -602～ -583 mV） を使った。 遡及的な エ ンドポイン ト評価法 を用いて、22 名患者を著効群（n=12）と減 効群（n=10）とに分けて臨床効果を確認し たところ、 減効群よ り 、著効群の 入院日数 は 28.1%に短縮したことが分かった（113.3 日 vs.155.4 日、P < 0.05）。著効群にしろ、 減効群にし ろ、褥瘡 面 積が水素水 を併用し た前と比べ ると、そ れ ぞれ 91. 4%、48.6% に低減した （P < 0.05、P < 0.001）。この通 り、経管栄 養法を介 し た水素水の 摂取によ り褥瘡に対 する臨床 有 効性は明ら かにされ た。 一方、細胞 レベルで の 創傷治癒に おいて 水素水の役 割及びそ の メカニズム を解明す るため、我 々は正常 ヒ ト胎児真皮 層線維芽 細胞由来の OUMS-36 細胞及び正常ヒト表 皮 ケ ラ チ ノ サ イ ト 由 来 の 細 胞 株 HaCaT を Fig. 5 水 素 水 が 床 ず れ（ 褥 瘡） を 治す メ カ ニ ズ ム 図 の 左 部 分 は ROS が 褥 瘡 を 起 き る プ ロセ ス を 推察 して 示 し て い る 。寝 た き り症候 群 、機械 的 な 圧 迫 及 び 局 所 虚 血 の 種 々 の 要 因 に よ り 、 他 の 病 理 学 的 因 子 と 結 合 し て 壊 死 （ Necrosis） と ア ポ ト ー シ ス （ Apoptosis） を 引 き 起 こし た う え、 ROS が 褥 瘡 創 傷 及 び 組織 欠損 を 生 じる。 図 の 右 部 分 は 経 管 栄 養 法 に よ る 水 素 水 が 消 化 道 を 経 由 し て 、最 終 的 に 小 腸 の 上 皮 細 胞 を 通 過 し て 体 内 に 入 る こ と を 示 し て い る 。 そ の 後 、 吸 収 さ れ た 水 素 は 、 お そ ら く 血 液 循 環 を 通 じ て 表 皮 組 織 や 真 皮 組 織 に 移 動 し 、褥 瘡 創 傷 の 中 で ROS を 清 掃 し て いく 。こ の プロ セ ス は、真 皮 線 維 芽 細 胞 の コ ラ ー ゲ ン の 再 構 築 、表 皮 角 化 細 胞（ ケ ラ チ ノ サ イ ト ）の 増 殖 に よ り 、血 管 形 成 及 び 組 織 修 復 こ と を 引 き 起 こ す と 考 え て い る 。

用いて、in vitro 実験をも行った。OUMS-36 線維芽細胞 及び HaCaT 細胞株を、それぞれ 水素水また は浸透純 化 水（水素溶 存濃度： <0.0018 pm、 酸 化 還 元 電 位 ： +184 mV） を 用いて調製 した培地 に 培養した。OUMS-36 細胞におけ る I 型コラーゲンの再構築を検 出するため 免疫染色 を 、HaCaT 細胞におい て、ROS を検出するため NBT アッセイを、 細胞生存率 を WST-1 アッセイによって調 べた。浸透 純化水投 与 細胞群に比 較して、 水素水投与 細胞群の ほ うが、線維 芽細胞に おける I 型コラーゲンの再構築、ミトコン ドリアの酸 化還元能 力 、ROS の抑制能のい ずれかに著 明な効果 が 得られた。要 するに、 経管経由水 素水摂取 は 強力に皮膚 線維芽細 胞の I 型コラーゲンの 再構築、表皮細胞の ミトコンド リアの抗 酸 化還元能と ROS の 抑制能を臨 床及び基 礎 研究の両面 から 実証 した。 上記の臨床 及び in vitro 的に検証した結 果について 、我々は 水 素水分子が 選択的に ROS を消去すること及 びコラーゲ ン再構 築効果に注 目して、 Fig. 5 のように水素水 投与による 褥瘡の治 癒 メカニズム を推考し た。要する に、寝た き り症候群、 機械的な 圧迫及び局 所虚血の 種 々の要因に より、他 の病理学的 因子と結 合 して壊死（ Necrosis） とアポトー シス（Apoptosis）を引き起こし たうえ、ROS は褥瘡創傷及び組織欠損を生 じるのに関 わってい る 。経管栄養 法による 水素水が消 化道を経 由 して、最終 的に小腸 の上皮細胞 を通過し て 体内に入る と推測し ている。その 後、体内 に 吸収された 水素は、 おそらく血 液循環を 通 じて、表皮 組織や真 皮組織に移 動し、褥 瘡創 傷の中で ROS を清 掃し、真皮 線維芽細 胞 のコラーゲ ンの再構 築、表皮角 化細胞の 増 殖により、 血管形成 及び組織修 復は完成 に 至ると考え ている。 この小論の 末におい て 、概観的に 水素ガ スの主な作 用 14)_{は下記 のようにな る。} 第一に、水素 分子が選 択的に核酸、DNA 及び脂質に 対する強 力 な酸化作用 を持つ 過 酸化亜硝酸 アニオン （ ONOO−_{）や･OH に} 対して、フ リーラジ カ ルスカベン ジャーと しての強力 な抗酸化 作 用を果たし ながら、 細胞機能を 保護する こ とができる 。 第二に、水 素分子は 抜 群に優れた 透過性 を有し、ROS の発生部位であるミトコンド リア及び DNA 損傷の生成部位である細胞 核に容易に 到達でき る6)_。 第 三 に 、 水 素 分 子 は カ ス パ ー ゼ -3 （Caspase-3）を阻害することができるので、 抗アポトー シスの特 性 をもつこと が示唆さ れている15)_。 第四に、水 素分子が 体 内の促炎因 子を下 方調節して 、酸化ス ト レスに作り 出した組 織や細胞の 炎症を抑 制 することが できるの は証明され ている16)_。 6. 結 論 水素は、多 くの利点 を 持ちながら 、他の 既存薬に比 べ、安価 、 安全、有効 な医療用 ガ ス で あ る 。 有 望 で 潜 在 的 な 水 素 療 法 は 様々な疾病 の治療オ プ ションの 1 つとして 研 究 ・ 実 践 さ れ つ つ あ る 。 水 素 は in vitro 的に容易に 生体膜に 浸 透すること ができ、 細胞質ゾル 、ミトコ ン ドリア 及び 核へ拡散 することが できる。 そ れは有効に 細胞毒素 であるラジ カルを抑 制 することに 寄与する。 しかしなが ら、実際 に なぜ、体外 の水素が とても短い 時間の中 で 、非常に強 力な生物 学的効果を 体内に発 揮 できるかと いう メカ ニズム方面 の研究課 題 がたくさん 残ってい る。 最近の水素 ガス研究 に は、特に 細 胞を酸 化ストレス による傷 害 から守る細 胞保護蛋 白である HO （Heme Oxygenase, ヘムオキ シ ゲ ナ ー ゼ ） -117)_{及 び 塩 基 性 ロ イ シ ン ジ ッ} パー（bZip）型転写因子である Nrf2（NF-E2 Related Factor 2）18)_{の Pathway が注目され、}

なお、水素 ガスが肝 臓 における 絶 食誘導性 ホルモン FGF2（Fibroblast Growth Factor 21）

19)_{、心 臓におけ る KATP（ATP 感受性 K}＋ チャネル）20)_{、 胃にお ける Ghrelin （グレ}

リ ン 、 GHS-R （ Growth Hormone Secretagogue Receptor） の 内因 性リ ガン ド ）

21)_{、炎 症の 誘 導に 関わ る自 然免 疫機 構 で あ}

る NLRP3 （NOD-like Receptor Family, Pyrin Domain Containing, 3） イ ン フ ラ マソ ーム

22)_{とい うよ う なタ ーゲ ット 分子 物質 の研 究} も盛んにな っている 。 水素医学の 研究に携 わ れる我々は 、これ からも、水 素医療の メ カニズムに 関する医 科学研究が 活発して い くことを願 い続けて 止まない23)_。 参 考 文献

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23) Shen M, Zhang H, Yu C, Wang F, Sun X: A review of experimental studies of hydrogen as a new therapeutic agent in emergency and critical care medicine. Med. Gas Res. 2014, 4:17-25. 謝 辞 1) 本研 究 は 平成 26-28 年 度文 部科 学 省科研 費基盤研究 C「水素水によるヒト皮膚細 胞における 細胞遊走 現 象と創傷治 癒メカ ニズムの探 索（課題 番 号： 26350681，代 表者 李 強、分担者 三羽信比古）」の助 成の一部を 受けたも の である。 2) 中 国 人 民 解 放 軍 第 二 軍 医 大 学 海 軍 臨 床 医 学 部 航 海 潜 水 医 学 教 室 教 授 、 国 際 学 術 誌

Medical Gas Research 副 編 集 長 孫 学 軍（ SUN X.）医 師 か ら 関 連 文 献 の 提 供 及 び ご 示 唆 を