Microsoft PowerPoint 　Special Study 竹之山先生　肺がん講演プリント用.pptx

(1)

2013年5月29日福岡市薬剤師会講演

肺癌

〜多様化する肺がんの薬物療法〜

国立病院機構九州がんセンター

呼吸器腫瘍科

竹之山光広

1

がんの罹患率と2020年までの予測

男性

女性

500 人口10万対 500 人口10万対 300 胃 300 30 100 肺 30 100 乳房胃子宮大腸 _大腸 30 10 肝臓 30 10 肝臓子宮前立腺肺膵臓 3 3 肝臓

肺がん大腸がん乳がん前立腺がんは増加傾向

膵臓膵臓 1 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 （年） 1 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 （年）

肺がん、大腸がん、乳がん、前立腺がんは増加傾向

2

がんの部位別死亡数

70 000

80,000

_2010年

死亡総数 1 197 012人

50 000

60,000

70,000

_{死亡総数：1,197,012人}

がん死亡総数： 353,499人 (29.5%)

30 000

40,000

50,000

2000

20,000

30,000

2000

2010

0 10,000

がんの罹患数と死亡数（2005年）

120000

100000

_{治療で助かる率の高いがん}

担がん状態でも長生きするがん

60000

80000

死亡率の高いがん

担がん状態でも長生きするがん

40000

系列 2

系列 1

罹患数死亡数

0 20000

0

4

(2)

肺癌の治療成績

主な癌の5年生存率

(国際的に見て）

肺癌

大腸癌

15%

50 大腸癌

乳癌

前立腺癌

50

75

80 前立腺癌

₈₀

肺癌の特徴：予後不良と言われ続けてきた

切除肺癌症例（

N=13010)の生存曲線

切除肺癌症例（

N 13010)の生存曲線

（肺癌登録合同委員会）

62% 62%

2008年肺癌総手術件数＝28176（呼吸器外科専門医合同委員会調査）

28176 x 0.62＝17469、肺癌発生件数推計値＝65600+17500＝83100

肺癌の治療法の推移(九州がんセンター）

(2002年～2011年）

肺がんの診断手順

問診、症候・症状

理学所見（視診、触診、打診、聴診）

アプ

ロ

検査

胸部X線検査喀痰細胞診（胸部CT検査）など

＜まず、以下のような検査を行う＞

ロ

ーチ

の

流

胸部X線検査、喀痰細胞診、（胸部CT検査）など

＜上記の検査で肺がんが疑われたとき＞確定診断の実施

流

れ

気管支鏡検査、経皮的肺生検、胸腔鏡検査、縦隔鏡検査など

＜上記の検査で肺がんが疑われたとき＞確定診断の実施

頭部MRI・CT、腹部CT・エコー、骨シンチグラフィー、PETなど

＜上記の検査で肺がんの確定診断が得られた場合＞病期診断の実施 8 参考：肺癌（南光堂）P11～15

(3)

肺癌の治療方針決定のための3大因子

組織型

小細胞癌か非小細胞癌か？

扁平上皮癌か非扁平上皮癌か？

臨床病期

IA・B期/II A・B期/III A・B期/IV期

全身状態

IA・B期/II A・B期/III A・B期/IV期

全身状態

PS、耐術能、予測残存肺活量

肺癌の組織分類

腺がん

扁平上皮がん

大細胞がん

非

小

細

胞

肺

が

_{肺がん全体の} _{肺がん全体の} _{肺がん全体の}

ん

肺

が

ん

約50-60％約25-30％数％

組織診断は

小

細

胞

組織診断は

ＨＥ染色・

免疫染色で行う

免疫染色

胞

肺

が

ん

肺がん全体の

免疫染色

ん

肺体約15-20％

病期診断とは

がんの進行度を確認するため病期診断（Staging）を行います

がんの進行度を確認するため、病期診断（Staging）を行います｡

病期診断は、治療法を決定する上で重要な情報になります。

病期診断（Staging）における3つの因子

1. 原発巣（がんが発生した場所）の状況：T因子

2 リパ節

の転移の状況

N因子

2. リンパ節への転移の状況

：N因子

3. 遠隔転移の状況

：M因子

この3つの因子により、がんの進行度を大きく

6期（潜在がん、0期～Ⅳ期）に分けられる

※ ※潜在がんと０期のがんは極めて早期のがんであるため見つかることは少ないのが現状である 11 ※潜在がんと０期のがんは、極めて早期のがんであるため、見つかることは少ないのが現状である｡

病期の決定

原発巣（T）､リンパ節への転移（N）､遠隔転移（M）のそれぞれの状況を確認後、

それらを組み合わせることによって病期を判断する

それらを組み合わせることによって病期を判断する｡

■病期の分類表 ⅠA期 T1aまたはT1b N0 M0 ⅠB期 T2a N0 M0 ⅠB期 T2a N0 M0 ⅡA期 T1aまたはT1b N1 M0 T2a N1 M0 T2b N0 M0 ⅡB期 T2b N1 M0 T3 N0 M0 T1aまたはT1b N2 M0 T2 またはT2b N2 M0 ⅢA期 T2aまたはT2b N2 M0 T3 N2 M0 T3 N1 M0 T4 N0 M0 T4 N0 M0 T4 N1 M0 ⅢB期 Any T_T4 N3_N2 M0_M0 Ⅳ期 Any T Any N M1aまたはM1b

(4)

治療法の選択

進行度（病期）非小細胞肺がん進行度（病期）小細胞肺がん手術＋術後補助化学療法(2cm以 _学 Ⅰ期手術＋術後補助化学療法(2cm以上） Ⅰ期手術＋化学療法 Ⅱ期手術

＋

術後補助化学療法限局型化学療法＋放射線療法部は手術（＋化学療法 ⅢA期一部は手術（＋化学療法, 放射線療法）それ以外は化学療法＋放射線療法進展型化学療法進展型化学療法 ⅢB期化学療法＋放射線療法 Ⅳ期化学療法または分子標的治療再発例化学療法または分子標的治療再発例化学療法 13

病期による治療方針

I期

II期

III期

IV期

局所療法

外科療法

放射線療法

全身療法

化学療法

緩和療法

全身療法

化学療法

術後補助化学療法

緩和療法

15 16

(5)

Japan Lung Cancer Research Group (JLCRG)

UFT t i l

UFT trial

T1 (Stage IA)

T2 (Stage IB)

v al (%) 100₉₀ v al (%) 100 90

T1 (Stage IA)

T2 (Stage IB)

y of survi v 90 80 70

UFT

Control

y of survi v 80 70 60

11.4%

robabilit y ₆₀ 50 40

Control

robabilit y

UFT

Control

60 50 40 P r 30 20 10 H.R.=0.965 [0.638-1.459], p=0.866

5 Year Survival UFT (362) 89.0%

Cont.(354) 89.0% P r 30 20 10 H.R.=0.482 [0.286-0.813], p=0.005

5 Year Survival UFT (129) 84.9%

Cont.(134) 73.5%

Years after resection

0 1 2 3 4 5 6 7 8

10

0

Years after resection

0 1 2 3 4 5 6 7 8 0

B. 術後テガフール・ウラシル配合剤（UFT）療法

腫瘍径2cmを超える術後病期ⅠA期および術後病期ⅠB期非小細胞肺癌に対して、

テガフール・ウラシル配合剤療法を行うよう勧められる。

（グレードB）

西日本肺癌グループでは、Ⅰ-Ⅲ期を対象に、CDDP+VDS+テガフール・ウラシル配合剤（UFT）とUFT、手術単独西日本肺癌グルプでは、期を対象に、テガフルウラシル配合剤（）と、手術単独の3群についての比較試験が行われ、5年生存率でUFT群は64.1%と手術単独群の49.0%と比し、有意に良好で

あった15)_{。その後、Japan Lung Cancer Research Group (JLCRG)でI期肺腺癌に対するUFTの効果を検討する第}

Ⅲ相試験が行われ、全体では3%(85%→88%)、IB期（T＞3cm)においては11%(74%→85%)の上乗せ効果が認められた16)_{。あと４つの臨床試験を加えて行われたmeta-analysis(2003症例)の結果、全体で4.3%(77.2%→81.5%)の5年生} た。あとの臨床試験を加えて行われた y ( 症例)の結果、全体で ( )の年生存率の改善を認め、UFTの有効性が確認された17)_{。また、サブグループ解析においては、2cmを超える症例でハ} ザード比0.63(0.43-0.92)と良好な結果が得られた。TNM分類の改訂（第7版）により、T1はT1a（腫瘍径2cm以下）、 T1b（腫瘍径＞2cmで、かつ3cm以下）の2つのグループに分類されることになり、新しい分類に基づくサブグループ解析がなされたが、T1bにおいて6%（82%→88%）の5年生存率の改善、ハザード比0.62（0.45‐0.90）と良好な結果解析なされ、お（）年存率改善、ザ比（）良好な結果を示した18)_。

よって、

腫瘍径2cmを超えるものに対してはUFT療法が考慮されるが、サブ

グループ解析による報告のみのため、術後補助化学療法としてのUFTの使用

は推奨グレードをBとした。

19

Phase III Adjuvant trials in NSCLC

Trials

n Stage

g

Regimen

g

Result

ALPI

1209

I - III

MVP

negative

BLT

482 I III

VP

ti

BLT

482 I - III

VP

negative

ANITA

831 IB -IIIA

CDDP+NVB

positive

IALT

1867

I - III

CDDP+Vinca

positive

JBR10

482 IB - II

CDDP+NVB

positive

JBR10

482 IB II

CDDP+NVB

positive

CALGB9633

344 IB

CBDCA+TXL

negative

JCOG9304

119 N2-IIIA

CDDP+Vindesine

negative

(6)

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)

完全切除された非小細胞肺癌に対する、シスプラチンベースの術後補助療法を

評価した 5つの試験 (計4584人の患者) のメタアナリシス

HR=0.89 (95% CI, 0.82 to 0.96) P=0 005

評価した、5つの試験 (計4584人の患者) のメタアナリシス

P=0.005

survival benefits: 3年生存率で3.9%

5年生存率で5.4%

Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008;26:3552-9

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)

• Analysis by stage

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)

Stage

Hazard Ratio (HR) [95% CI]

IA

1.40 [0.95 to 2.06]

IB

0.93 [0.78 to 1.10]

II

0.83 [0.73 to 0.95]

• Analysis by associated drugs

III

0.83 [0.72 to 0.94]

Analysis by associated drugs

Drugs

Hazard Ratio (HR) [95% CI]

Vinorelbine

0 80 [0 70 to 0 91]

Vinorelbine

0.80 [0.70 to 0.91]

Etoposide or Vinca alkaloid

0.92 [0.80 to 1.07]

Other

0 97 [0 84 to 1 13]

Other

0.97 [0.84 to 1.13]

Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008;26:3552-9

Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)

Cisplatin/Vinorelbine analysis

HR=0.80, 95% CI: 0.70–0.91

LACEの中で、シスプラチン+ビノレルビンが用いられた1888人の解析

(ANITA, BLT, IALT, JBR.10)

Douillard JY, et al. JTO 2010; 5: 220-228.

A. 術後シスプラチン併用療法

術後病期Ⅱ期、ⅢA期完全切除例に対して、シスプラチンの投与が可能であれば術後

にシスプラチン併用化学療法を行うよう勧められる。

（グレードB）

1995年にNon-small Cell Lung Cancer Collabollative Groupより手術単独群と術後補助化学療法群のランダム化比較試験のメタアナリシスが報告され、CDDP併用療法の術後補助化学療法で相対死亡危険率を13％減少

し、有意差は認めないが5年生存率を5％改善するとの結果であった1)_{。このメタアナリシスの結果を基に}

び

International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group (IALT)、JBR.10及びAdjuvant Navelbine International Trial association (ANITA) trialなどの比較試験が行われ、いずれもCDDP併用療法を術後補助化学

療法として行うことで無病生存率及び5年生存率の向上が得られた2-4)_{。長期フォローアップの結果においても術}

後補助療法の有用性が再確認されたが5, 6) _{、術後5年を超えるとその差が縮まることも示された}5) _{。これらの比較}

試験 ) )_{を加た} _較試験

試験に、Adjuvant Lung Cancer Project Italy (ALPI)7)_{、Big Lung Trial (BLT)}8)_{を加えた、5つの比較試験につい}

て、4584症例の個々のデータに基づくメタアナリシスが行われた (Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)。その結果、術後生存に対するハザード比0.89 (95%信頼区間 0.82-0.96)と、術後補助療法による有意な延命効果が示された。病期別のハザード比では、IA期で1.40 (0.95-2.06)、IB期で0.93 (0.78-1.10)、II期で0.83 (0.73-0.95)、III

期 ( )とう結果あた9) _ブグ _プ解析と _{限たタ} _{シもなさ} 期で0.83 (0.72-0.94)という結果であった9)_{。サブグループ解析として、CDDP + VNRに限ったメタアナリシスもなさ} れ、ハザード比0.80（0.70-0.91）、手術単独に対するCDDP+VNRの生存率向上は、II期で43%が54%、III期で25%が 40%で、生存率向上効果が顕著であった10)_{。これまでの34の臨床試験、8447症例を集めたメタアナリシスでも、} 同様の結果が示され、エビデンスとしては I である11) _{。術後補助化学療法による治療関連死は、LACE0.9%で} あた10) あった10) _。しかし、これらのエビデンスが全て国外のデータ（一部の試験には本邦の施設も参加）であることなど、本邦の肺癌治療への外挿性を総合的に判断した結果、推奨グレードをBとした。担当医は患者･患者家族に対してこのエビデンスを十分に説明した上で、CDDP併用化学療法を行うかどうかを決定することが望ましい。日本肺癌学会肺癌診療ガイドライン

(7)

D. 術後に対する分子標的薬

術後に対するEGFR-TKIによる治療はすすめるだけの根拠が明確でない

（グレードＣ2）

わが国において、ⅠB－ⅢA期を対象として、完全切除された非小細胞肺癌に対して術後治療としてgefitinibを投与する第Ⅲ相臨床試験が行われたが有害事象のため試験が中止された21) _同様てgefitinibを投与する第Ⅲ相臨床試験が行われたが、有害事象のため試験が中止された21)_。同様のポピュレーションに対して行われ、2010年のASCOで報告されたBR.19の結果であるが、術後生存に対するハザード比1.24（0.94-1.64）とむしろ有害であった22)_。 EGFR遺伝子に変異を有する非小細胞肺癌に対してはEGFR-TKIはプラチナ併用療法に比べ、高い奏効率と無増悪生存期間延長効果が報告されているが、生存期間延長効果を示したものはない。EGFR-TKIの効果が期待されるEGFR遺伝子変異を有する患者に対する、EGFR-TKIによる術後補助化学療法は、臨床試験（治験）においてのみ許容される。血管新生阻害剤であるBevacizumab (Avastin)の肺癌に対する術後補助療法については現在米血管新生阻害剤であるBevacizumab (Avastin)の肺癌に対する術後補助療法については、現在米国(ECOG)で臨床第Ⅲ相試験が進行中であり、 Bevacizumabの使用を勧めるだけの根拠になるエビデンスは皆無である。現時点では、臨床試験（治験）以外での使用は許容されない。

多施設共同医師主導治験 (WJOG6410L)

非小細胞肺癌完全切除後Ⅱ-Ⅲ期のEGFR変異陽性例に対する

シスプラチン＋ビノレルビン併用療法を対照とした

ゲフィチニブ

の

術後補助化学療法のランダム化比較第Ⅲ相試験

法

完全切除された病理病期Ⅱ-Ⅲ期のEGFR変異陽性割付調整因子施設の非小細胞肺癌患者

RANDOMIZE

施設病期分類性別年齢

RANDOMIZE

【ゲフィチニブ群】ゲフチブ250 1日1回【シスプラチン＋ビノレルビン群】シスプラチン 80 / 2 _{d 1} 年齢ゲフィチニブ250mg 1日1回 2年間経口投与シスプラチン 80 mg/m2_、day1 ビノレルビン 25 mg/m2_、day1、8 3週毎に4コース施行

Primary endpoint

無再発生存期間

Secondary endpoints

全生存期間、安全性と忍容性、再発形式

26

肺がん薬物療法の歴史と治療成績の向上

進行肺がんの平均的な生存期間（月）

20 25 30

12ヵ月

25ヵ月

5 10 15

6ヵ月

12ヵ月

0 1 2 3

化学療法剤の開発

分子標的薬の開発

EGFR遺伝子

化学療法剤の開発

分子標的薬の開発

EML4‐ALK遺伝子

1983年 シスプラチン承認 1990年以降 第３世代抗がん剤の出現 2002年 ゲフィチニブ（イレッサ） 2007年 エルロチニブ（タルセバ）ベバシズマブ（アバスチン） 2009年 ペメトレキシド（アリムタ） 2012年 クリゾチニブビノレルビンゲムシタビン（アバスチン） 27 ビノレルビンゲムシタビンパクリタキセルイリノテカンドセタキセルトポテカンアムルビシンペメトレキセドティ・エス-１

Incidence of Single Driver Mutations

g

肺癌（腺癌）における遺伝子変異

U S A

U.S.A.

EGFR

Lung Cancer Mutation Consortium

National Kyushu Cancer Center

p-Stage I KRAS EML4-ALK Double Mut 22% 22% 120（46 8%） BRAF PIK3CA HER2 17% 17% EGFR K-ras EML4-ALK 120（46.8%） 112（43.7%） MET Amp MEK1 NRAS AKT1 7% 7% B-RAF Wild-type 3（1 2%） AKT1 No Mut 7% 7%

Mutation 54 3% (280/516)

Mutation 56 2% (144/256)

3（1.2%） 7（2.7%） 14（5.5%） 28

Mutation 54.3% (280/516)

Mutation 56.2% (144/256)

(8)

進行期非小細胞肺癌の一次治療

進行期非小細胞肺癌の

次治療

組織型の違い

遺伝子異常の有無

29

織

違

異

有

進行期非小細胞肺癌の一次治療

進行期非小細胞肺癌の

次治療

遺伝子診断が基本

組織型の違い

遺伝子異常の有無

30

織

違

異

有

NEJ002 study

主要評価項目：無増悪生存期間

Median PFS

HR

yy

ival (% )

Median PFS

_(95% CI)

HR

Gefitinib

10.8 mo

_0.30

(0 22 0 41) ssion-free Surv i Gefitinib (N=114) (0.22‐0.41) p< 0.001 Log‐rank test

CBDCA+PTX

5.4 mo

Maemondo et al; New Engl J Med:362(25) 2380-88(2010)

Progre

s

Months since Randomization

CBDCA+PTX (N=110)

WJTOG3405 study

Maemondo,et al; New Engl J Med:362(25),2380 88(2010)

% ) Months since Randomization

Median PFS

HR

(95% CI)

G fiti ib

9 2

progression (% Gefitinib (N=86)

_Gefitinib

_9.2

_mo

0.489

(0.336‐0.710) p< 0.0001 Log‐rank test

CDDP+DOC

_6.3

mo

porti on without (N=86) CDDP+DTX (N=86)

Mitsudomi,et al; Lancet Oncology:11（2）,121-8（2010）

Pro p Months since Randomization 31

進行期非小細胞肺癌の一次治療

非扁平上皮癌

遺伝子

EGFR遺伝子

変異陽性

32

(9)

イレッサ（ゲフィチニブ）の適応の変遷

• 2002年世界に先駆けて日本で承認が得られた際の効能・効果は

「手術不能又は再発の非小細胞肺がん」

• 2013年現在の日本での効能・効果は

33

イレッサ（ゲフチニブ）の臨床背景因子別の

イレッサ（ゲフィチニブ）の臨床背景因子別の

奏功率

70 Kaneda,H.:Lung Cancer、 46(2),247－254(2004) （%） 50 60 _{Ando,M.：Journal of Clinical} Oncology,24(16),2549－ 2556(2006) Konishi,J.：Anticancer Research,25(1B),435－ 442(2005) 30 40 442(2005) Okamoto,T.：European Journal of Cancer,41(9),1286－ 1290(2005) 西脇裕：癌と化学療法,31(4),567 －573(2004)/社内資料 20 30 ( ) 社内資料 Satouchi,M.:British Journal of Cancer、96(8),1191－ 1196(2007) Sone,T：Cancer,109(9),1836－ 0 10 腺癌以外喫煙者男性全体腺癌女性非喫煙者 1844(2007) Takano,T.:Lung Cancer、 45(1),93－104(2004) 34 腺癌以外喫煙者男性全体腺癌女性非喫煙者

イレッサ（ゲフィチニブ）の重大な副作用

急性肺障害間質性肺炎に

急性肺障害、間質性肺炎について

自覚症状

息切れ

呼吸がしにくい

自覚症状

咳

発熱

発現頻度

100人に5～6人の割合

起きやすい患者さん

肺の間質に炎症のある方

肺が繊維化している方

タバコを吸っている方

が

35

他の抗がん剤治療をした方

ざ瘡様皮疹－病態－

【病態】

頭部、顔面、前胸部、下腹部、大腿などの毛包に一致した紅斑の丘疹、膿胞が出現する。通常のざ瘡と異なり、

【病態】

① 個疹が大きめで鮮明な紅い丘疹が目立つ ② 細菌感染はない（細菌や真菌が発症に関与しない無菌性膿胞のことが多い） ③ 自覚症状（そう痒、疼痛）を伴うことがある。

(10)

乾皮症

(皮膚乾燥)

乾皮症

(皮膚乾燥)

¾鱗屑が付着し、全身が乾燥皮膚の状態になる。前腕や下腿ではうろこ状の鱗屑が炎症性紅斑や色素沈着に伴って見られる。体幹では白く細かい粉がふいたような外観になる。

【病態】

進行すると点状、さざ波様の亀裂を伴い、魚鱗癬様（サメ肌様）になる。指趾の先端や手掌足蹠では乾燥した皮膚面に亀裂を伴うこともある。疼痛が著明になることが多い。

爪囲炎－病態－

【病態】

¾ 指趾の爪甲周囲に紅斑や炎症に伴う色素沈着が見られ、陥入爪の紅発部位に亀裂を生じて疼痛を伴う

【病態】

ようになる。 ¾ さらに腫脹や肉芽を生じるが、細菌感染による炎症性肉芽形成ではない。出血や浸出液が痂皮を形成性肉芽形成ではない。出血や浸出液が痂皮を形成 するようになると疼痛は著明となり、QOLはきわめ て低下する。靴を履くことや手仕事が困難となることもあるもある。

通常の陥入爪との相違点

① 母趾以外にも（手指でも）見られる ② 爪甲が薄くなり軟化していることが多い ③ 陥入爪の好発部位（肥満や運動による過度な加重、きつい靴、外反母趾、深爪などの合併）がない場合でも発症することがある ④ 二次感染を生じることもある。

診断

治療フ

チ

ト

診断・治療フローチャート

ざ瘡様皮疹ざ瘡様皮疹乾皮症乾皮症((皮膚乾燥皮膚乾燥)) 爪囲炎爪囲炎

Rash

Rash発現

発現

ざ瘡様皮疹ざ瘡様皮疹乾皮症乾皮症((皮膚乾燥皮膚乾燥)) 爪囲炎爪囲炎 ●洗浄／ガーゼ保護／クーリング／テーピング／保湿剤 ●ステロイド剤（外用）

very strong class strong class ●保湿剤ヘパリン類似物質尿素製剤【発赤・腫脹】【重症の場合】 ●ステロイド剤（外用）【発赤腫脹】 ●ステロイド剤（外用）

very strong class strong class ＋ミノマイシン内服【重症の場合】 strongest class 症状軽減後、 medium classに変更【軽症の場合】【肉芽形成】 ●ステロイド剤（外用） strong class以上 ●ミノマイシン内服症状軽減後、 medium classに変更【軽症の場合】 ●保湿剤ヘパリン類似物質ワセリン尿素製剤【肉芽形成】 ●ステロイド剤（外用） strongest class ＋ミノマイシン内服 ●凍結療法（液体窒素） ●亀裂がある場合ドレニゾンテプそう痒が強い場合外用：ステロイド剤（strong class以上）／保湿剤内服：抗ヒスタミン薬／抗アレルギー薬患者さんの状況やRashの種類、治療の経過など【細菌感染合併例】 ●ミノマイシン内服 ●消毒ドレニゾンテープ【外科的処置】患者さんの状況やRashの種類、治療の経過など必要に応じて皮膚科医に相談してください。 ●爪形成術（部分抜爪）

投与開始後10週以内にRashを発現した症例における

Grade別の生存期間の比較

vival 1.0 0 8 n Median OS Rash Grade ≥2 193 40.4週 Rash Grade=1 118 30.2週 N h 65 11 1週 0.9 verall sur v 0.8 0.6 No rash 65 11.1週 0.7 ability of ov 0.4 0.3 0.5 0 0 Prob a 0.2 0.1 0.0 0

Weeks since week 10 of study treatment

110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Slide-40 #7573

(11)

皮膚障害のグレード別治療の考え方

軽度

中等度

重度

投与中止・減量を考慮

治療継続を考慮

皮膚障害が発現しても、すぐに治療を中止せず、発現のグレードに

応じて、対処方法もしくは投与中止や減量を検討すべき

Oncologist 2007;12;610-621,Thomas J.Lynch et al

EML4-ALK融合遺伝子

EML4 ALK融合遺伝子

EML4:

E

chinoderm

M

icrotubule-associated Protein-

L

ike 4

ALK:

A

naplastic

L

ymphoma

K

inase

ALK:

A

naplastic

L

ymphoma

K

inase

EML4 TFG KIF5B 42

症例

症例クリゾチニブ著効例

クリゾチニブ著効例

55 55歳

歳,

, 女性

女性

2ヶ月後

国際共同第Ⅲ相試験：奏効率

国際共同第Ⅲ相試験（PROFILE 1007試験）

国際共同第Ⅲ相試験：奏効率

奏効率比：3.4 (95％ CI: 2.5～4.7)、 p＜0.0001（Mantel Haenszel検定）

65.3

80

65.7 （％）

ITT集団 as-treated集団

60

60 奏

19.5

40

29.3 奏

効率

20

6.9

ザーコリ群（n=173）

0

ザーコリ群（n=172）ﾍﾟﾒﾄﾚｷｾﾄﾞ群（n=99）ﾄﾞｾﾀｷｾﾙ群（n=72）

0

化学療法群（n=174）（n=173）（n=174）（n=172）（n=99）（n=72）（2012年3月時点までの中間集計）

(12)

Crizotinib vs chemotherapy

Prim ary En d p o in t: PFS b y In d ep en d en t

R ad io lo g ic Review (ITT Po p u latio n )

Crizotin ib (n =173) Ch em oth erap y (n =174) Even ts, n (% ) 100 (58) 127 (73)

g

p

h out 100 , ( ) ( ) ( ) Med ian , m o 7.7 3.0 HR (95% CI) 0.49 (0.37 to 0.64) P <0.0001 s ur v iv a l w it h si on (% ) 80 60 ba bi li ty o f s pr o g re s 40 20 Pr o 0 0 5 10 15 20 25 Tim e (m o n th s) Tim e (m o n th s) 173 93 38 11 2 0 174 49 15 4 1 0 No . at risk Crizotin ib Ch em oth erap y

Alice T et al. Presented at the 37th ESMO Congress, Vienna, Austria, 2012

有害事象（発現率15％以上かつ群間差5％以上）

Alice T et al. Presented at the 37th ESMO Congress, Vienna, Austria, 2012

視覚障害：症状

具体的な視覚障害の症状として、薄暗い環境（明け方や夕暮れなど）で

視野の端の光が尾をひく症状が報告

¾光の残像

¾光源が特定できない光の点滅

¾コントラストの強い像（縞模様など）の反転

第47回米国臨床腫瘍学会 Camidge, D. R. 先生発表 abstract No.2501 米国臨床腫瘍学会 2011 Camidge先生より引用許諾

主な副作用

器官別大分類

_副作用

_重篤

_非重篤

_総計

器官別大分類

[症例数]

副作用

重篤

非重篤

総計

胃腸障害

悪心

72

72 下痢

2

62

64 嘔吐

1

48

49 便秘

13

13 便秘

13

13 眼障害系

視力障害

1

40

41 光視症

29

29 光視症

29

29 霧視

1

9

10 呼吸器、胸郭お

_{間質性肺疾患}

呼吸器、胸郭お

よび縦隔障害

間質性肺疾患

18

2

20

集計対象：2012年3月30日（承認日）～2012年11月28日（520例）

(13)

主な副作用

器官別大分類

副作用

重篤

非重篤

総計

肝胆道系障害

肝機能異常

1

28

29 肝障害

1

12

13 代謝および栄養障害

食欲減退

1

23

24 神経系障害

味覚異常

31

31 皮膚および皮下組織障害

発疹

10

10 一般・全身障害および投

与部位の状態

発熱

12

12 臨床検査

アラニンアミノトランス

フェラーゼ増加

2

21

23 アスパラギン酸アミノ

臨床検査

アスパラギン酸アミノ

トランスフェラーゼ増

加

1

18

19 心電図QT延長

2

9

11 心電図QT延長

2

9

11

集計対象：2012年3月30日（承認日）～2012年11月28日

重点調査事項に副作用全体における間質性肺疾患および肺障害

（ILD)の構成割合該当する副作用発現件数

•全副作用708件中ILDは21件（構成比3%）

重篤な副作用

件中

は

件（構成比

）

•重篤な副作用56件中ILDは19件（構成比33.9%）

注）ILD 間質性肺疾患および肺障害注）ILD：間質性肺疾患および肺障害集計対象：2012年3月30日（承認日）～2012年11月28日

ILD症例の転帰

•本剤と因果関係を否定できないILDが20例20件

（重篤：18例18件非重篤：2例2件）報告されました

（重篤：18例18件、非重篤：2例2件）報告されました。

•転機が死亡と報告された症例は20例中4例でした。

図2：ILD発現症例の転帰（N=20例）

回復死亡 20% 回復 30% 未回復 10% 軽快 40%

2012/12/31時点

ILD：ILDとして報告された症例

ILDの発現時期

図3：本剤投与開始からILD発現までの期間（N=20例）

発現時期

6 _{9例（45%）} 15例（75%）

投与後2日目：1例

投与後3日目 1例

4 5

投与後3日目：1例

投与後4日目：1例

投与後5日目：2例

2 3 症例数死亡それ以外 0 1 2 0

2012/12/31現在

(14)

視覚障害：

ザ

投与患者さん

対応

ザーコリ投与患者さんへの対応

¾

自動車運転などに注意

・ザーコリの投与中に自動車運転などの危険を伴う機械を操作する場合

には十分注意するよう、患者さんをご指導ください。

¾

主治医への報告を指導

主治医

の報告を指導

・目がかすむ、物が二重に見える、物が見づらいなど、視覚障害が疑わ

れる症状が認められた場合には、主治医に報告するよう、患者さんを

ご指導ください。

¾

眼科専門医の受診

・視覚障害が持続・悪化する場合には、眼科専門医の受診及び眼科検

査の実施を検討してください

査の実施を検討してください。

¾

ザーコリの休薬・減量・投与中止の検討

・海外第Ⅰ相試験（PROFILE 1001試験）および国際共同第Ⅱ相試験

覚障害

剤

（PROFILE 1005試験）において、視覚障害により本剤の中止に至った

症例はありませんでしたが、視覚障害が持続、悪化する場合には本剤

の休薬、減量、投与中止等を検討してください。

53 ザーコリ適正使用ガイド

進行期非小細胞肺癌の一次治療

非扁平上皮癌

ALK融合遺伝子

陽性

54

進行期非小細胞肺癌の一次治療

非扁平上皮癌

EGFR遺伝子

遺伝子

ALK遺伝子

陰性もしくは不明

55

進行期非小細胞肺癌の一次治療

進行期非小細胞肺癌

次治療

56

(15)

抗VEGFヒトモノクローナル抗体

（

R

_）

Bevacizumab（Avastin

R

_）

作用機序

Bevacizumab VEGF

X

腫瘍血管の退縮腫瘍内間質圧の正常化新規血管新生の阻害 – P P P– P

2009.11.6 承認

扁平上皮癌を除く

切除不能な

進行・再発の非小細胞肺癌

– P P–

X

進行再発の非小細胞肺癌

臨床試験の段階で、

扁平上皮癌では喀血の発現率が高い

Growth Proliferation Migration Survival

扁平上皮癌では喀血の発現率が高い

57 Survival

JO19907 腫瘍縮小割合

40 CP (56例) 40 CP + Bevacizumab (115例) m baseline 20 20 71.3% 47.3% change fro m ₀ –20 0 –20 D percentage –40 –40 S m allest SL D ≥ 30% tumour shrinkage –60 –80 < 30% tumour shrinkage –60 –80 S –100 –100 38.3% 16.4% ≥50% tumour shrinkage 58

Ichinose Y, et al. ECCO-ESMO 2009

CDDP+PEM+BEV併用療法効果

CDDP PEM BEV併用療法効果

4コース後

59

進行期非小細胞肺癌の一次治療

扁平上皮癌

(16)

NSCLCに用いられる様々なプラチナ併用レジメン

CDDP

VNR

GEM

DTX

CPT

CPT--11

11 CBDCA

PEM

CBDCA

PTX

CBDCA

GEM

など・・

CBDCA

TS-1

標準療法のプラチナダブレットも様々存在しますが、

近年、新しい治療法として

CBDCA+TS-1療法

の

エビデンス（LETS Study）が出て参りました。

日本から２つのPhaseⅢが発表

LETS Study (CBDCA+PTX vs. CBDCA+TS-1)

→安全性、簡便性で最も普及していたCBDCA+PTXとの比較

CATS TRIAL (CDDP DTX

CDDP TS 1)

CATS TRIAL (CDDP+DTX vs. CDDP+TS-1)

→有効性で最も評価されているCDDP+DTXとの比較

シスプラチン

ティーエス

ワン

カルボプラ

チン

LETS Study

（WJTOG3605：未治療Stage IIIB/Ⅳ期非小細胞肺癌に対するカルボプラチン/TS-1併用療法とカルボプラチン/パクリタキセル併用療法の無作為化比較第III相臨床試験 )

2010年 J Clin Oncol誌に、

CBDCA+PTX療法とCBDCA+TS-1療法

の非劣性を検証した

LETS Studyの

エビデンスが掲載されました！

対照治療群（n=281）

エビデンスが掲載されました！

Stage IIIB/Ⅳ 非小細胞肺癌年齢20-74歳 Stage IIIB/Ⅳ 非小細胞肺癌年齢20-74歳対照治療群（n 281）

R

（3週を1コースとして3コース以上実施）

Paclitaxel 200mg/m

2

_day1

CBDCA AUC6 day1

年齢歳 PS 0-1 化学療法未施行例年齢歳 PS 0-1 化学療法未施行例 _{試験治療群（n=282）}

R

（3週を1コースとして3コース以上実施）【割付調整因子】病期(IIIB/IV) 性別組織型(腺癌/非腺癌）

TS-1 80mg/m

2

_day1-14

（3週を1コースとして3コース以上実施）組織型(腺癌/非腺癌）施設

試験の目的：

g

y

CBDCA AUC5 day1

試験の目的

CBDCA+TS-1療法の標準療法に対するOSにおける非劣性の検証

Okamoto I et al. JCO 2010;28:5240-5246

Overall Survival

Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel 全患者数 282 282

100

（%）全患者数 282 282 イベント数 227 219 ハザード比(95% CI)=0.956(0.793-1.151) OS中央値 15 2ヶ月 13 1ヶ月

80

OS中央値 15.2ヶ月 13.1ヶ月 (95%CI) (12.30-17.79) (11.70-14.93)

60 生存

率

40 （%）

率

20

00

0

10

20

30

40

50 経過観察期間

（月）

(17)

Progression-free Survival

Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel

100

（%）

無

p p 全患者数 282 282 イベント数 273 273 ハザード比(95% CI)=1.035(0.875-1.224)

80 無

増悪

生

存

PFS中央値 4.1ヶ月 4.8ヶ月 (95%CI) (3.75-4.67) (4.27-5.23)

60 （%）

存

率

40

20

0

10

20

30

40

50

0

10

20

30

40

50 経過観察期間

（月）

T. Hirashima, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7552)

サブグループ解析フォレストプロット

ハザード比 (95%CI) 1.132 (0.805-1.594) PS0 (n=177) ( ) 0.920 (0.737-1.149) 0 971 (0 640 1 473) 0.953 (0.774-1.174) PS1 (n=387) PS0 (n 177) 女性 男性 (n=433) 0.973 (0.786-1.205) 1.004 (0.689-1.463) 0.971 (0.640-1.473) StageⅣ (n=428) StageⅢB (n=136) 女性 (n=131) 1.060 (0.859-1.308) 0.713 (0.476-1.068) 非扁平上皮癌 (n=450) 扁平上皮癌 (n=114) g ( ) 0.956 (0.793-1.151) 0.961 (0.785-1.176) 1.055 (0.654-1.700) 喫煙 (n=460) 非喫煙 (n=104) 全体 (n=564) ( ) 全体 (n 564) Carboplatin/S-1が良好 Carboplatin/Paclitaxelが良好 0.0 1.0 2.0

サブグループ解析では、

SQ（扁平上皮癌）にて、

CBDCA+TS-1療法が良好な傾向が見られています。

サブグループ解析扁平上皮癌ＯＳ

100

（%） _全患者数 Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel 55 59

80

100

イベント数 44 52 ハザード比(95% CI)=0.713(0.476-1.068) OS中央値 14.0ヶ月 10.6ヶ月

60

80 生存

率

(95%CI) (11.4-16.7) (8.7-12.6)

40

60 （%）

率

20

40

0

20

0

10

20

30

40

50

0

10

20

30

40

50 経過観察期間

（月）

T. Hirashima, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 7552)

ティーエスワン＋カルボプラチン併用療法の主な副作用

ティーエスワン＋カルボプラチンカルボプラチン＋パクリタキセル

副作用

発現率

血液毒性(グレード3/4) 白血球減少 5.4% 32.6%32.6% 好中球減少 21 1% 76 7%76 7% 好中球減少 21.1% 76.7%76.7% 貧血 19.0% 16.8% 血小板減少 32.6%32.6% 9.3% 発熱性好中球減少 1.1% 7.2%7.2% 非血液毒性(全グレード) 悪心 62 4%62 4% 49 1% 悪心 62.4%62.4% 49.1% 嘔吐 34.1%34.1% 23.7% 下痢 32.6%32.6% 20.8% 神経障害（感覚性） 15.8% 81.0%81.0% 関節痛 7.9% 67.4%67.4% 脱毛 9 3% 76 7%76 7% 脱毛 9.3% 76.7%76.7%

(18)

支持療法

食欲不振

ガスモチン・ドグマチール（胃腸機能調整薬）、プレドニン（ステロイド）、

強ネオミオファーゲン

C（肝機能改善薬）エンシュア・リキット（栄養

強ネオミオファーゲン

C（肝機能改善薬）、エンシュア・リキット（栄養

剤）、六君子湯・補中益気湯・十全大補湯（漢方）、レンチナン

悪心・嘔吐

プリンペラン（胃腸機能改善薬）、ノバミン・

5-HT

3

受容体拮抗薬（制吐

薬）、デカドロン（ステロイド）、六君子湯（漢方）

下痢

ロペミン（腸運動抑制薬）、ビオフェルミン製剤、半夏瀉心湯、

牛車腎気丸五苓散（漢方）重曹レンチナンプロテカジン

牛車腎気丸、五苓散（漢方）、重曹、レンチナン、プロテカジン

全身倦怠感

タウリン・強ネオミノファーゲンC（肝機能改善薬）、レンチナン

口内炎

ザイロリック、ムコスタ・プロマック・アルサルミン細粒（防御因子増強

薬）、アズノール・イソジンガーグル（含嗽薬）、ケナログ、

プロテカジン

色素沈着

シナール（ビタミン剤）、色素沈着予防軟膏、ハイドロキノン（化粧品）

ﾋﾞﾘﾙﾋﾞﾝ上昇タウリン（肝機能改善薬）

昇

（肝機能改善薬）

流涙

人工涙液、ステロイド点眼薬

（適応外の薬剤の含む）

ASCO2012

#7515

進行非小細胞肺癌に対する

進行非小細胞肺癌対する

TS-1 + CDDP vs. DTX + CDDPの

無作為化第Ⅲ相試験(TCOG0701)

-CATS TRIAL (Cisplatin And TS-1

TRIAL)-N. Katakami, A. Gemma

＊

_{, H. Sakai, K. Kubota, M. Nishio, A. Inoue,}

H. Okamoto, H. Isobe, H. Kunitoh, Y. Takiguchi, K. Kobayashi,

Y. Nakamura, H. Ohmatsu, S. Sugawara, K. Minato, M. Fukuda,

,

g

,

A. Yokoyama, M. Takeuchi, H. Michimae, S. Kudoh

(TCOG CATS TRIAL Study Group)

＊ C

di

th

Ni

M di l S h

l

＊ Corresponding author : Nippon Medical School

CATS TRIAL

対照治療群（n=305）

2

CDDP

80 mg/m

2

_{day 1}

Docetaxel 60 mg/m

2

_{day 1}

q 3-4 week

非小細胞肺癌

Stage ⅢB/Ⅳ /術後再発

非小細胞肺癌

Stage ⅢB/Ⅳ /術後再発

R

試験治療群（n=303）

g

年齢 20-74歳

PS 0-1

化学療法未施行例

g

年齢 20-74歳

PS 0-1

化学療法未施行例

【割付調整因子】病期(IIIB/IV/術後再発) 性別

試験治療群（n 303）

CDDP 60 mg/m

2

_{day 8}

TS-1

80 mg/m

2

_{day 1-21}

q 4 5

eek

Primary Endpoint

: OS （非劣性）

性別組織型(腺癌/非腺癌）

q 4-5 week

• Primary Endpoint

: OS （非劣性）

• Secondary Endpoints: PFS、TTF、RR、有害事象、QOL

• 登録期間

: 2007年4月～2008年12月

追跡期間

2009年1月 2011年月

• 追跡期間

: 2009年1月～2011年7月

• 登録症例数

: 608例（77施設参加）

全生存期間（OS）

100

_TS-1+CDDP _{DTX+ CDDP}

75

ハザード比(96.4% CI)=1.013(0.837-1.227) 17 1ヶ月 16 1ヶ月 OS中央値 295 236 301 244 患者数イベント数

50

17.1ヶ月 (13.7-20.3) 16.1ヶ月 (14.0-18.5) OS中央値 (95%CI)

生

存

DTX + CDDP

50 率(

% )

DTX + CDDP TS-1 + CDDP

25

0

6

0

12

18

24

30

36

42

48

54 無作為割付からの期間（月）

243 244 295 301 178185 140134 9899 7174 3141 109 01 No. at risk

無作為割付からの期間（月）

(19)

無増悪生存期間（PFS ）

100

295 301 患者数 DTX+ CDDP TS-1+CDDP

75

295 281 5.2ヶ月 (4.6-5.5) 301 297 4.9ヶ月 (4.4-5.3) 患者数イベント数 OS中央値 (95%CI)

無

増

50 悪

生

存

率

DTX + CDDP TS-1 + CDDP

25 率

₍

%

₎

TS 1 CDDP

0

6

0

12

18

24

30

36

42

48

113 295 31 18 13 9 4 1 No. at risk

無作為割付からの期間（月）

112 301 27 10 5 4 1 1

What are the favorable regimens for Sq-NSCLC ?

(2011.6~2012.12 in Japan)

(2011.6 2012.12 in Japan)

2010年12月 LETS JCO掲載（患者数）

4028

4031

3817

3456

4000 4500

CBDCA/PTX

売上高

3303

3040

3456

2921

3000 3500

CBDCA/PT

X

32%

Others

14%

売上高

2223

2000 2500

CBDCA/S-BDCA/G

EM

23%

1188

1409

2129

1000 1500

CBDCA/S

1 31%

23%

43

77

34

0

662

500 1000

CBDCA/S‐1

0

09Q2MAT 09Q4MAT 10Q2MAT 10Q4MAT 11Q2MAT 11Q4MAT 12Q2MAT 12Q4MAT

Ipsos Healthcare Japan Tandem Oncology Monitor 2011-2013 2012年6月

2011年6月

Microsoft PowerPoint Special Study 竹之山先生 肺がん講演プリント用.pptx

2013年5月29日 福岡市薬剤師会講演

肺癌

肺癌

〜多様化する肺がんの薬物療法〜

国立病院機構 九州がんセンター

呼吸器腫瘍科

竹之山光広

がんの罹患率と2020年までの予測

がんの罹患率と2020年までの予測

男性

女性

肺がん 大腸がん 乳がん 前立腺がんは増加傾向

肺がん、大腸がん、乳がん、前立腺がんは増加傾向

がんの部位別死亡数

がんの部位別死亡数

70 000

80,000

2010年

死亡総数 1 197 012人

50 000

60,000

70,000

死亡総数：1,197,012人

がん死亡総数： 353,499人 (29.5%)

30 000

40,000

50,000

2000

20,000

30,000

2000

2010

0

10,000

がんの罹患数と死亡数（2005年）

がんの罹患数と死亡数（2005年）

120000

100000

治療で助かる率の高いがん

担がん状態でも長生きするがん

60000

80000

死亡率の高いがん

担がん状態でも長生きするがん

40000

系列 2

系列 1

0

20000

0

肺癌の治療成績

肺癌の治療成績

主な癌の5年生存率

(国際的に見て）

肺癌

大腸癌

15%

50

大腸癌

乳癌

前立腺癌

50

75

80

前立腺癌

80

肺癌の特徴：予後不良と言われ続けてきた

切除肺癌症例（

N=13010)の生存曲線

切除肺癌症例（

N 13010)の生存曲線

（肺癌登録合同委員会）

2008年肺癌総手術件数＝28176（呼吸器外科専門医合同委員会調査）

28176 x 0.62＝17469、肺癌発生件数推計値＝65600+17500＝83100

肺癌の治療法の推移(九州がんセンター）

(2002年～2011年）

肺がんの診断手順

肺がんの診断手順

肺がんの診断手順

Microsoft PowerPoint 　Special Study 竹之山先生　肺がん講演プリント用.pptx

2013年5月29日福岡市薬剤師会講演

国立病院機構九州がんセンター

肺がん大腸がん乳がん前立腺がんは増加傾向

_2010年

_{死亡総数：1,197,012人}

_{治療で助かる率の高いがん}

₈₀

胸部X線検査喀痰細胞診（胸部CT検査）など

がんの進行度を確認するため病期診断（Staging）を行います

2 リパ節