Title Oligozoospermia に対する Mecobalamin の臨床盲検比較試験による検討 - 熊本, 悦明 ; 丸田, 浩 ; 石神, 襄次 ; 守殿, 貞夫 ; 折笠, 村, 正一 ; 山中, 英寿 ; 栗原, 寛 ; 小磯, 謙吉 ; 岡田, 耕 Author(s) 壮治 ;

Title

Oligozoospermia に対するMecobalamin の臨床効果 - 二重

_{盲検比較試験による検討}

-Author(s)

熊本, 悦明; 丸田, 浩; 石神, 襄次; 守殿, 貞夫; 折笠, 精一; 木

村, 正一; 山中, 英寿; 栗原, 寛; 小磯, 謙吉; 岡田, 耕市; 根岸,

壮治; 新島, 端夫; 大島, 博幸; 町田, 豊平; 穂坂, 正彦; 広川,

信; 島崎, 淳; 白井, 將文; 今村, 一男; 吉田, 英機; 阿曽, 佳郎;

三宅, 弘治; 片山, 喬; 友吉, 唯夫; 園田, 孝夫; 大森, 弘之; 田

中, 啓幹; 酒徳, 治三郎; 大井, 好忠

Citation

泌尿器科紀要 (1988), 34(6): 1109-1132

Issue Date

1988-06

URL

http://hdl.handle.net/2433/119587

Right

Type

Departmental Bulletin Paper

Textversion

publisher

泌 尿 紀 要34：1109-ll32,1988 1109

Oligozoospermia

に対 す る Mecobalamin

の臨床効果

一 二 重 盲 検 比 較 試 験 に よ る検 討 一

熊 本 悦 明1),丸 田 浩1),石 神襄 次2),守 殿 貞 夫2),折 笠 精 一3) 木 村 正 一3),山 中 英 寿4),栗 原 寛5),小 磯 謙 吉6),岡 田 耕 市7) 根 岸 壮 治8),新 島 端 夫9),大 島 博 幸10),町 田 豊 平11),穂 坂 正 彦12) 広 川 信13),島 崎 淳14),白 井 將 文15),今 村 一 男16),吉 田 英 機16) 阿 曽 佳 郎17),三 宅 弘 治18),片 山 喬19),友 吉 唯 夫20),園 田 孝 夫21) 大 森 弘 之22),田 中 啓 幹23),酒 徳 治 三 郎24),大 井 好 忠25)

CLINICAL

EFFICACY

OF MECOBALAMIN

IN

TREATMENT

OF OLIGOZOOSPERMIA

—RESULTS OF DOUBLE-BLIND COMPARATIVE CLINICAL STUDY—

Yoshiaki KUMAMOTO,

Hiroshi MARUTA,

JOji ISHIGAMI,

Sadao KAMIDONO,

Seiichi ORIKASA,

Masaichi KIMURA,

Hidetoshi YAMANAKA,

Hiroshi KURIHARA,

Kenkichi Koiso,

Koichi OKADA, Takeharu NEGISHI, Tadao NUJIMA,

Hiroyuki OsHIMA,

Toyohei MACHIDA,

Masahiko HOSAKA,

Makoto HIROKAWA,

Jun SHIMAZAKI,

Masahumi SHIRAI,

Kazuo IMAMURA,

Hideki YOSHIDA,

Yoshio Aso,

Koji MD/AKE,

Takashi KATAYAMA,

Tadao TOMOYOSHI,

Takao SONODA,

Hiroyuki OMORI, Hiroyoshi TANAKA,

Jisaburo SAKATOKU

and Yoshitada Ch

The clinical efficacy of mecobalamin

in the treatment

of male infertility was investigated

by means of a multicenter

collaborative

study with 25 participating

institutions.

The study

was carried out as a double-blind,

comparative

trial using three administration

groups: 6,000

pg of mecobalamin

per day, 1,500 pg of mecobalamin per day and a placebo group for 12 wk.

The following results were obtained.

1. The total number of evaluated

subjects was 375, consisting of 125 in the 6,000 pg/day

mecobalamin

group, 124 in the 1,500 pg/day

mecobalamin

group and 126 in the placebo

group.

There were no significant differences among the three administration

groups in terms

of the patient's background

factors.

2. When all of the patients were analyzed, there were no statistically

significant differences

among the three administration

groups in terms of the efficacy in relation to the sperm count

or the motility rate.

1)札 幌 医 科 大学,2)神 戸 大 学 医学 部,3)東 北 大 学 医学 部,4)群 馬 大 学 医学 部,5)伊 勢 崎市 民 病 院,6)筑 波 大学 医 学 部,7)埼 玉 医科 大 学,8)春 日部 市 立 病 院,9)東 京 大 学医 学 部,10)東 京 医科 歯 科 大学 医 学 部,lI)東 京 慈 恵 会 医科 大 学,12)横 浜 市 立大 学 医 学 部,13)藤 沢 市 民 病院,14)千 葉 大学 医 学 部, 15)東 邦 大 学医 学 部,16)昭 和 大 学 医学 部,17)浜 松 医 科 大 学,18)名 古 屋 大学 医学 部,19)富 山 医科 薬 科 大 学 医学 部,20)滋 賀 医 科 大学,21)大 阪大 学 医 学 部,22)岡 山 大学 医 学 部,23)川 崎 医科 大 学,24)山 口大 学 医学 部,25)鹿 児 島 大学 医 学 部 泌 尿 器 科

1110 _{泌 尿 紀 要34巻6号1988年}

3. However, it was decided to perform a more detailed analysis of the therapeutic

efficacy

in patients whose pretreatment

sperm counts were 20 x 106/ml or less.

The reasons for this

decision were two-fold:

1) There was a large degree of fluctuation in patients whose

pretreat-ment sperm counts showed a mean value of more than 20 x 106/m1 for two or more

deter-minations,

and it was surmised that this fluctuation

might have masked any therapeutic

effect

in those cases. 2) The WHO definition of oligozoospermia

was recently decided as a sperm

count of 20 x 106/ml or less.

Accordingly, we found that, in cases with a sperm count of 20 x 106/ml or less, a motility

rate of 50% or less and a serum LH level of <13.5 mIU/m1 but within the normal

range,

the number of patients whose sperm count became normal as a result

of the administration

was significantly

(p<0.05) larger in the groups administered

mecobalamin than in the placebo

group.

The patients who satisfied the above conditions

for the sperm motility

rate and serum

LH level represented

30.2% of the oligozoospermic

patients having a sperm count of 20 x 106/

ml or less.

Further studies were carried out to determine how the three principal parameters

(sperm

count, motility and serum LH level) defining the severity of impairment

of spermatogenesis

might be varied so that a therapeutic

effect could be recognized in a broader range of cases.

By analyzing the results in various

patient

subgroups

defined by different

combinations

of

the three parameters,

the scope of oligozoospermia

cases in which u therapeutic

effect could

be anticipated

became somewhat broader than the subgroup

defined above.

Thus, an

addi-tional 26.9% of the oligozoospermia

patients with a sperm count of 20 x 106/ml or less came to

be included in the responding

cases. The total responders

in this study therefore amounted

to 57.1% of the patients with a sperm count of 20 x 106/ml or less.

4. The administration

of mecobalamin

did not cause

any serious side effects in these

patients, and the drug was thus confirmed to be highly safe.

5. On the basis of the above findings, it is surmised that mecobalamin,

administered

in

dosage of 6,000 (eg/day, can be expected to provide therapeutic

efficacy in the treatment

of

oligozoospermia

patients with a sperm count of 20 x 106/ml or less and a motility rate of 50

or less, and also having a serum LH level of <13.5 mIU/m1 but within the normal range.

These conditions are very similar to those comprising the current

WHO definition of

oligo-zoospermia.

(Acta Urol. Jpn. 34: 1109-1132, 1988)

Key words : Oligozoospermia, Double-Blind Study, Mecobalamin

は じ め に 乏 精 子 症 の治療 はHCG,HMG,テ ス トス テ ロ ン, ク ロ ミフ ェンな どを用 い る 内分 泌療 法 と カ リク レイ ン,ア ミノ酸製 剤,ビ タ ミン剤,漢 方 薬 な どに よる非 内分 泌療 法 に 大別 す る こ とが で き る.し か し,こ れ ら の療法 もい まだ充 分満 足 す ぺ き効 果 が え られ て い る と はい えず,今 後 も 新 しい 薬 剤 の検 討 が 痛 感 さ れ て い る.し か もそ の際 問題 なの は今 まで の薬 効 評価 が 正 確 な 比較 試 験 に よ り行わ れ た も のは 極め て 少 な く,す で に 報告 され て い る各種 薬 剤 の治 療 効果 も どの程 度 評 価 して よい か躊 躇 せ ざ るを 得 ない 点 で あ る. そ こで 今 回,乏 精 子症 に 対 す る 薬 剤 の 治療 効 果 を Placeboを 対 照 とす る厳 正 な る多 施設 二 重 盲 検 試験 に よ り,Placebo投 与 で どの程 度 の 変動 が 生 ず る か の検 討 も含め た 薬 剤の 治療 効 果 検 討 を試 み た.検 討 対 象 と した薬 剤 は ビタ ミンB12の 中 で最 も活 性 が強 い と い わ れ るMecobalamin(以 下Methyl。B12)で あ る. ビ タ ミ ンB12が 乏 精 子 症 治 療 剤 と し て 注 目 され た の は 乏 精 子 症 の 合 併 した 悪 性 貧 血 例 に 本 剤 を 投 与 した と こ ろ 貧 血 の 改 善 と と も に 精 子 数 の 増 加 が 見 ら れ た と 報 告 され て か ら で あ る1)ま た,木 村 ら2),押 尾 ら3)は ラ ッ ト ま た は マ ウ ス の 実 験 的 精 巣 障 害 モ デ ル にMethyl-B12を 投 与 し た と こ ろ,Spermatogenesisの 改 善 を 認 め た と 述 べ,基 礎 的 な 面 か ら もMethyl・B12の 有 効 性 を 報 告 し て い る. さ らに 臨 床 的 検 討 の 形 で,わ れ わ れ も 男 子 不 妊 症 に 対 す る 治 療 効 果 をMethyl-B置26000μ9と,120μ9 (activePlacebo)でopentrialな が ら 比 較 試 験 に よ る 多 施 設 共 同 研 究 を 行 い,0000μgに 有 意 に 高 い 臨 床 効 果 を 得 て い る の. 以 上 の よ う な 観 点 か ら,Placebo群 お よ びMethy1-B,26000pt9,1500μ9投 与 群 に よ る二 重 盲 検 試 験 を 実 施 し ・Methyl・Bi2の 乏 精 子 症 に 対 す る 有 効 性 を 検 討

熊 本,ほ か:乏 精 子 症 ・Methyl・Bi2 した.こ とに成 績 解 析 に お いて 乏精 子 症 の持 つ 背 景 因 子 との関 連性 を 検 討 し,興 味 あ る知 見 を 得 た ので それ らの点 に つ いて 報 告 す る.

対 象 お よび 方 法

D対 象 Tablelに 示 した25施 設 の参 加 機 関 を 受診 した 乏 精子 症患 者 の うち,2回 以上 の精 液 検 査 で 平均 精 子 数 が40×106/ml以 下 の症 例 を対 象 とした(1回 のみ の ものは除 外 した).た だ し,200万/ml以 下,ま た は運 動 率0%の もの は除 い た.な お,40×106/m1以 上 で も運動率50%以 下 の低 運動 率 症 例 は 含め た. 次 の よ うな症 例 は 除 外 した. (1)本 トライ アル 開 始前3ヵ 月以 内に 各種 ホ ルモ ソ剤 また は非 ホル モ ン製 剤 の投 与 を 受 け て い る症 例. (2)睾 丸 容積 が両 側 と もOrchidometerで8ml 以下 の症例, (3)精 液 中 白血 球 数5個 以 上/HPF認 め られ て 性 器 感 染症 を合 併 また は そ の可 能性 のあ る症 例. (4)ゴ ナ ド トロ ピン分 泌低 下,そ の他 の 内分 泌 学 1111 的 障 害 を合 併す る症 例. (5)精 路 通 過 障害,精 索静 脈 瘤,停 留 睾 丸 お よび そ の 他重 篤 な 合併 症 を 有す る症 例. 2)方 法 (1)比 較 検 討 方 法 昭 和60年1月 よ り61年6月 ま で に 研 究 参 加 施 設 に 来 院 し た 対 象 症 例396例 をMethyl・Bi26000μglday投 与 群,Methyl・Bi21500μg/day投 与 群,Placebo投 与 群 の3群 に 無 作 為 的 に 割 り付 け た 、 割 り付 け そ の 他 の コ ン ト ロー ラ ー は 山 本 皓 一,清 水 直 容 両 博 士 に 依 頼 し, 薬 剤 の 識 別 不 能 性 を 含 む 試 験 の 公 平 性 に 関 す る 保 証 を 得 た. 検 討 可 能 症 例 は,高 用 量 投 与 群(6000μg!day:以 下H群 と 記 載 す る)125例,低 用 量 投 与 群(1500μg! day:以 下L群 と 記 載 す る)124例,Placebo投 与 群 (以 下P群 と記 載 す る)は126例 で あ っ た. な お,除 外 症 例 は21例 で そ の 内 訳 をTable2に 示 した. 使 用 薬 剤 はMethyl・B、22000μg錠,500μg錠, お よ び,そ れ ぞ れ と 同 じ大 き さ の 識 別 不 能 のPlacebo 錠 を 作 成 しi日3回1錠 ず つ 服 用,12週 間 投 与 を 施 行 した. Tablel.参 加 施 設 お よび 共 同 研 究 者 施 設 名 研 究 者 札幌医科大学 東北大学 群馬大学 伊勢崎市民病院 筑波大学 埼玉医科大学 春 日部市立病院 東京大学 東京医科歯科大学 東京慈恵会医科大学 横浜 市立 大学 藤沢市 民病 院 千葉大学 東 邦大学 昭和大学 浜松医科大学 名古屋大学 富山医科薬科大学 滋賀医科大学 大阪大学 神戸大学 岡山大学 川崎医科 大学 山rl大学 鹿 児島大学 熊本悦明. 折笠精一 山 中英寿 栗原 寛 小磯識吉 岡田耕市 根岸壮治 新島端夫 大島博幸韓 町田豊平 穗坂正彦 広川 信 島崎 淳 角谷秀典 臼井將文 今村一男 阿 曽佳郎 三矢英輔 片山 喬 友吉唯夫 園 田孝夫 石神嚢次 ◎ 岡田 弘 大森弘之 田中啓幹 酒徳 治三郎 樋 大井好忠 丸田 浩 鱒 木村正 一 軸 伊藤善一 深堀能立 石川博通 内島 豊 岩動孝一郎 東 四雄 小寺重行 岩崎 皓 岩本晃明 伊藤晴夫 三浦一陽 吉田英検 鱒 田島 惇 三宅弘治 寺田為義 高山秀則 奥山明彦 守殿貞夫 韓 藤澤正 人 大橋輝 久 木内弘道 瀧 原博 史 池田耕治 斉藤誠一 佐藤和宏 今井強一 篠原 充 池本 庸 布施秀樹 松本 修 入江 伸 磯 山 理 一 郎 。代表世 話人 (いずれ も泌尿器科》鱒 効果判定委員

1112 _{泌 尿 紀要34巻6号1988年} Table2.除 外 例 お よび解 析 対 象例 回 収 症 例 数 HLP計 検 定132130134396 全 く来院せ ず 除外例 重 複 投 薬 7 0 5719N .S.112 th伽0302般 与 期 間 解 析 対 象 例 125124126375N.S. 精液所見 安全性のみ評価可能症例 精子数効果判 定可能症例 運動率効果判 定可能症例 1212529N,S, 99101110310N.S. 818582248N.S, (2)観 察 項 目と評価 時 期 精液 検 査 は投 薬 前2回 以 上行 うこ とと した, 各種 検 討項 目お よび 検討 施 行 時 期を ま とめ てFig,1 に示 した. (3)薬 剤 治療 効 果 判 定 薬 剤 の治 療効 果 は 主 と して精 子 数 の 改善 に 重点 を置 い た が,同 時に 運 動 率 の改 善,お よび全 般 改善 度 を 主 治 医 の判 定 に よ り,Table3の よ うな基 準 で判 定 し た. 効 果 の 判定 は 各種 推 計学 的 方 法 で行 った.な お,そ れ らの評 価 判 定 は判 定委 員 会 を も うけ,開 票 前 にす ぺ て の症例 の 評価 を 確 定 した. 臨床 効 果 の解 析 は コ ン トロー ラ ー委員 会 お よび 判 定 委 員会 の 依 頼 に よ りエ ーザ イ(株)に _{て 行 った.検 定} はX2検 定,Fisher-test,Utcst,Wilcoxontest _, お よびsign-testに よった. 禁欲期聞 畢丸審量 精 液 量 精 子 数 運 動 摩 奇 形 寧 自 血 錬 敷 血 中ホルモ ン 臨 床検査 副 作 用 効果判定 精 子 敬 運 動 率 全般改曹度 概括安全度 有 用 度 妊娠の有無 フ ォロ ー ア ッ プ レタ ー 投 前 前 薬 後 12開6 圃 回 始4812ケ 目 目 日 週 週 遇 月 OOO OOO O◎O OOO ム ム ム OOO △ △ 』L OOO ooo OOO ooo OOO △ △ △o △ △ △0 000 o O O o o o

結

o

果

1)対 象 症 例 の背 景 因子 各 群 それ ぞれ の 各種 背 景 因子 の 詳 細 はTable4に ま とめた が,3群 間 に本 治 療 効果 判 定 に著 しい影 響 を O印=必 須観寮項目 △ 印:前1回 臥 前2回 目,投 薬開始日のうち,い ずれh1回 測定する。 Fig1.観 察 項 目 と 評 価 時 期 お よぼす と考 え られ る 差 は認 め られ なか った . なお,対 象 の精 子 数 別 にLH,FSH値 の分 布 を ま とめ る とTable5の ごと くに な り,精 子数 の減 少 と 共 にLHお よびFSHの 上 昇 がみ られ た.こ とに精 子 数20×106/ml以 下 の群 で の上 昇 が 著 しか った. さ らにLHとFSHと の相 関 を 検討 して み た と こ ろ,Fig.2の _{ご と くか な り高 い 相 関が 認 め られ た .} Table3.効 果 判 定 基 準 1.著 明 改 善2.改 善3 .や や 改 善4.不 変 4)有 用 度 全 般 改 善 度 お よ び 概 括 安 全 度 を総 合 し て5段 階 で 判 定 す る_。 1.極 め て 有 用2 _{.有 用3.や や 有 用} 4,有 用 性 な し5 .好 ま し くな い6 _{.判 定 不 能} 1)精 子数 改善度(投 与 前値 が40×IO6/me以 下の ものに 対 して判定 する 〉 投与前値 の平均 と比 較 し,投 与終 了後4段 階 で判定 す る 。( 1)著明改善 …精子 数が 治験前値 よ り20×IO6/me以 上 増加 した もの_。 (2)改 善 …精子数 が 治験前値 よ り10×IOSIme以 上 増加 した もの_。( 3)不 変 …精子数 が治験 前値 と比較 して ±10×10fi/nt未満 の変動 の もの 。( 4)悪 化… 精子数 が 治験前値 よ り10×10㌔mqxme以上減 少 した もの 。 2)運 動率 改善度(投 与前値 が50%以 下の もの に対 して判定 す る) 投与前値 の平均 と比 較 し,投 与終 了後4段 階 で判定 す る_。 ω 著 明改善 ・・運動率 が 治験前画 ・比べ_{,鍛 階以 上 改善 した もの 。} (2)改 善 …運動率 が 治験前値 に比べ,1段 階 改善 した もの_e (3)不 変 …運動率 が治験 前値 と比較 して変 化の ない もの 。 ω 悪 化… 運動率 が治験 前値1・比べ,1段 階以上 悪化 した もの 。3)全般 改善度 精子数 お よび運動率 に対す る治療 効果 を船 的1・判 定 し_{,鍛 階 で判 定す る。} 5.悪 化 6.判 定 不能

熊 本,ほ か:乏 精 子 症 ・Methyl・Br2 ll13 Table4.

背

景

因 子

〔)% 項 目 全 体 年 乎 飴 一 蹴 25一 呂9 30噌34 35噸39 40傳44 45卿 均 ±S.D. 績 婚 年 齢 噂19 20階24 25噂29 30噌34 35一 不 明 平 均 ±S.D. 不妊期面 一2年 未横 2噌4 4噌6 6卿s 8僧10 :0一 不 ', ,' 〃 '「 明 平 均 ±S.D. 配 偶 者 の 背 景 年 齢 一一19 20噂24 25噌29 30階34 35卿39 40噌 不 明 平 均 ±S。D. 妊帳経験無 有 不明 配偶者の背景 産婦人科の所見 具常無 異常有 不 明 既往歴 無 有 既冶療歴 無 有 皐 丸 容 液 即8 9尊10 !1卿12 13旬14 15即16 17噂18 19-20 21尊22 23即24 25嘲 不 萌 平均 士S.D. 一1_.O l.1陶2。0 2.1噌3.0 3、1噂4.0 4.1卿5.0 5.1幻 亭 均 ±S.D, H 125 2⊂2} .26〔21, 57⊂46, 36⊂29} 3⊂2) 1{1) 32.6±3.9 0{1, 20〔15, 62⊂50) 37〔30) 5`4, 1{1) 28.1±3.5 28C2Z} 4湛`33} 22{18, 1300) 13〔10, 7⊂6, 1(1) 4.2±2.9 0〔O} 12(10) 50(40} 41(33} 8(6} 3(2} 11{9) 29.5±4.1 116cg3) 6{5) 3(3} 98(7S) 17(14) 10(8} 94(75, 31(25) 93(74) 32(26) 4(3) 6(5) 19〔15) 16(13) M{19) 10〔8) ]9(15) 9(7} 9{7, 3(2) 6`5) 】6.2±4.4 3(2) 17(14) 41(33} 3e(24} 19(15) 15(12, 3.3±1.4 L 124 4{3} 26〔21} 53(43, 34(27, 7(6} 0(O) 32.7土4.3 1⊂1, 18(15) 66《53, 29(23) 飢6) 2{2, 28.0±3.6 IS(15, 52C42} 21(17, :1{9, 12〔10) 9(7} 1`1} 4.4±3.1 0(0) 8(6) 41(33} 50⊂40, 11(9) 1(1) 且3(10} 29.7土3.6 112〔90} 10〔8) 2(2, 101C81, 13(10) 10{助 108(87} 16(13) le2(82} 22{18〕 2(2} 14(11} 12〔le} 21〔17} 34{27, 17(14} 10{8〕 4〔3} 2{2) 5{4, 3(2} 15.4±4.0 2(2) 18(15) 44(36) 31(25} 20{16} 9{7) 3.3±1.3 P 126 1(1) 22{17) 5S{46》 37(29) 7〔6} 1(1} 33.2±4.0 0(0} 11{9} 66(52} 41(33} 7`6, 1(1, 28.0±3.6 16(13} 52{41) Z3(18) 17(13, ll{9) 6(5) 1(1} 4.4±2.8 0{0) 5(4} 43(34} 50《4ω 12(10) 1{1} 15(12) 30.4±3.7 ll5{91) 11{9) 0(ω ggc79, 18(14〕 9(7〕 105(83} 21(17} 106(3の 20(18) 2(2) 8冬fi} 15(12) 18(14, 32(25) 11〔9} 19{15} 5(4} 5(4) 8(6) 3(2) 16.3±4.4 3(2) 20{玉6) 32(25) 38{30) 19`15) 14111) 3.3±1.3 全 体 375 7{2, 74(20} 1C8(45, 107(29) 17(5〕 2{1} 32.8±4.1 1〔0.3) 49(IS) 194(52} 107(29, 20〔5} 4(1) 28,2±3.7 62(17) 145(39) 66(18) 41〔11) 36(10} 22〔6) 3{1} 4.4±2,9 0(O, 25(7} 134(36, 141(38, 31(8) 5(1) 39〔10, 29.9±3.8 343(91) 27{7} 5{1} 298{79} 48(13) 29(8》 307{82} 68(18} 301(80} 74(20) 8(2} 28(7} 46(!2) 55(ヨ5} 90〔24) 38(10} 48(13) 18(5) 16(4} 16(4》 12{3} 16.0±4.3 8`2} 55(15} 117〔31} 99(26} 58(15) S8ae) 3.3±1.3 u H/P 十 ∼ H/L ● H/P 十 H/L 拳 項 目 精 液 中臼血 球欽 (投与開始 日の敦} 5/HPF未 満 5/HPF以 上 不 明 投 与 前(xlooノ 団の 精 子tt-・500 501噂1000 1001噸2000 0001卿3000 3001噂4000 4001-5000 5001-・6000 6001-7000 7001一 不 明 平 均 ±S.D. 投 与 前{%) 運 動 率 一10 11-20 21噌30 31-40 41噂50 51-60 61-70 71'一 平 均 ±S.D. 投 与 前(106/Ut) 運 動 糟 子 数 一250 251卿500 SO1-・1000 1001-・1500 1501噂2000 2001噌2500 2SO1-3CDO 3001卿3500 3501印 平 均 ±S.D. LH-7.5 7.6剛10.5 10.6帰13.5 13,6"16.5 16.6-19.5 19.6-22.5 22.5一 不 明 平 均 ±S.D, FSH印6.0 6.1-8.5 8.6-11.O l1.1-13.5 13,6-15.O l5ワ1-17.5 17.6一 不 明 平 均 ±S.D. テ ス トス テ ロ ン ー-300 301-400 CO1--500 501-600 601-・700 701-800 801--900 go1一 不 明 平 均 ±S.D. H 92(7, 2{2) 31(25) 12{10) 28{22) 32(26》 22(18) 13(10》 5{4) 4〔3, 3{2》 6{5} 0{ω 2403±243 5{4} 14(11) 26{21} 23{18} 19(15) 23(18) 8(6) 7(6} 37.8±18. 32(26) 18(14} 37(30, 16(13} 10(8, 6(5) 2(2) 3(2, 1(1) 900±1093 8(6, 21〔17) 32{26) 19(15) 17(14) 16(13) 10(8) 2(2) 15,63±8.認 27〔22} 26(21} 26〔21) 10(8, 7(6) 12(10} 15{12} 2(2) 11.10±7.02 13(10) 16(13} 30(24) 25(20) 19(15) 10(8) 4{3, 6⊂5, 2(2} 瑚,0± 且95.4 L 86(69, 7{6} 31(25} 11(9, 33(27, 31(25, 21`17, 14⊂11, 4〔3, 1〔2, 3〔1) 5(4, 1{1, 2205± 鈎33 6(5) 13(11) 23〔19} 28{23} 21`17} 14(11} 13(11} 6〔5} 37.2±17.9 28(23) 30(24) 31(25) IB《15) 8(7) 3(零} 3(2〕 1(1) 2〔2) 834±1038 10(8, 22(18} 28(23} 23(19) 17(14) 10(8} 11(9) 3(2》 14.51±5.94 23(19) 37〔30) 22(18) 14(11) 8(6) 6(5) 11(9} 3(2) 10.41±7.OZ 17(14) 20(16} 30{24) 21(17) 15(12} 7(6) 8《6) 3(2} 3(2》 5旦o.o=ヒ1製.8 P 85(67, 9{7, 32〔25, 8(6) 27`21) 40(32} 26(21》 16(13) 3(2} 3(2, 1(1} 2(2) 0(① 2043±1557 5{4, 16(13, 13(10, 21(17, 26{21, 23(18) 15(12) 7(6》 40.7±18.8 29(23) 22(18) 33(26) 21〈17) 11〔9) 5(4) 4c3〕 1U} 0(O) 835±695 全 体 艶3{70, 18(5} S4(25} 31(8) 88(23) 103(27, 69(18) 43(11, 12〔3, 8(2, 7(2, 13〔3) 1(0.3, 22三7±2113 16`4} 43{11) 62{1の 72(19} 66(18) 60(16) 26(7} 20(5, 詔.5±18。3 89(24, 70〔19} 101{27} 55(15, 29{8} 14(4) 9(2》 5〔1} 3〔1) 856±955 6(5, 27(21) 32(25) 20(16) 20(16) 7(6) 11く9) 3〔2) 14・45±6r30 25(20) 31(25) 22(17) 21(17) 5{4) 10(8) 9(7} 3(2} 24〔6) 70{19》 92(25} 62(17} 54{14} 33(9} 32(9) 8{2) 14.87±6,94 75{20) 94(25} 70(19〕 45(12} 20(5} 28`7》 35(9) 8〔2) 10.41±6.0310.66±6.39 12〔10} 21〔17} 36(29, 20(16} 20〔16) 3(2) 7(6) 4〔3) 3(2, 42(11, 57(15, 96(26, 66(18, 54(14) 20(5} 19(5} 13(3} 8(2} 511.1±180.9519.9±190.4 u rm> H>P 十 {コン トローラー委 員愈の鰐折 に ょる} 十:Pく0.量 ◎,P〈0。05,

1114 泌 尿紀 要34巻6号1988年 Tablc5.投 与 前 精 子 数 とLH,FSH LH値 一7 _,5 7曾6∼10.5 10.6-13。5 13曾6-16。5 16。6-19齢5 19.6幻22.5 22.6一 平 均 ±S.D. 投与 前精子 数{XIPt/mの ≦10 10<≦2020<≦4040く FSH値 9(8) 20(17) 15(12} 24(2ω 14(12) 14(12) 22(19) 4(4) 17(17) 29(29) 16(16) 19(19) 11(11) 5(5) 10(9) 25(23} 34(31) 12(11} 19(17) 7(6) 3(3) 1(3) 8(21, 14(37) 10(26) 2(5} 1(3) 2(5) 17.1±9.214陰5±5.013.2±5.513.6±5.3 一6 _,0 6.1陶8.5 8.6陶11。0 11,1卿13.5 13.6-15,0 15.1∼17.5 17.6∼ 平 均 ±S.D. 投与 前精子 数(X1(戸/謡) ≦1010く ≦2020<言 ぎ4040く 21(18) 18(15) 17(14) 14(12》 9(8) 13(11) 26(22) 16(16) 24(24) 27(27) 16(16) 6(6) 7(7) 5(5) 26(24) 40(36) 17(16) 13(12) 4(4) 6(6} 4(4) 12(32) 12(32} 9(24) 2(5) 1(3} 2(5) 0(0) 13り5±8.91091±4.5990±4.17.9±3.5 mIU/m2 L H 50 40 30 20 10 o o o o Y=0.740753X十6.96754 r=O.68186(PくO.001) N=・367 o o o oo{900 00 000 θoo

瀞

_{欝 .』.}

⑪ 。Ooo。 fO。9。 o oOo 0 Fig.2. 1020304050 mIU/m2FSH 乏 精 子 症 例 のLHとFSHの 相 関 また,投 与 前精 子 数 と 運 動 率 との関 連 性 をTable 6に ま とめ たが,精 子 数 の減 少 に した が い運 動 率 の低 下 傾 向 が認 め られ た. 2)全 治療 対象 で の治療 効 果 一Placebo群 で の 精 子数 増 加 の 問題 全治 療 対 象症 例 に お け る効 果 を精 子 数 ・運 動 率改 善 度,全 般 改 善度 お よび 有用 度 で 検 討 した もの をTable 7に 示 す.表 に み られ る ご と く各 群問 の治療 効果 に は 有意 差 は 認 め られ な か った, また 投 与前 後 の精 子数 の増 減 を 各治 療 群 別 に経時 的 に検 討 した もの をFig.3に 示 した が,や は りH群, L群,P群 の3群 間 に 精子 数 増 減 に よる有 意 の差 は 認 め られ な か った.し か し興 味 あ る ことはPlacebo投 与群 にお い て も8週 目,12週 目に お いて 治療 前 値 よ り 有意 の精 子数 増 加 が 認 め られ た こ とで あ る.こ の事 実 は,お そ ら く患 者 が 検査 なれ して用 手 射 精 に よる精液 採 取 が上 手 に な り,回 を経 る に した が い精 子 数1m1の 上 昇 を きた した こ と も一 因 と考 え られた. 3)治 療 前 精 子 数 が20×106/mlを 超 え る症 例 で の精 子 数 のパ ラ ツキ そ れ ぞれ の症 例 の精 子 数 は,禁 欲 期 間 を3日 間 と し て も何 回 か検 査 を 繰 り返 す と採取 条 件 に よ りか な り変 動 す る.そ の変 動 幅 を治 療 前 の平 均 精 子 数別 に ま とめ て みた もの がFig.4で あ る が,精 子 数 が20×106/ mlを 超 え る症 例 で は そ の精 子 数 変動 の幅 が極 め て大 きい こ とが 明 らか で あ る.そ の よ うに変 動 幅 が大 きい Table6. 治療 前 に お け る精 子 数 と運 動 率 の 関係 投 与 前 精 子 数(XIO6/me) 投 与 前 運 動 率 (%) ≦10 10<≦20 20〈 ≦30 30〈 ≦40 40く ≦50 50<≦60 60<≦70 70く 計 運 動 率 平 均 Mean ±S.D. 中央値 5〈10<20<30く40く50〈60< ≦5≦10≦20≦30≦40≦50≦60≦7070< 5 4 11 3 0 2 1 2 28 6 13 17 14 20 8 3 2 83 1 10 13 17 18 22 5 5 91 3 6 9 11 14 13 8 0 64 2 5 6 5 5 10 5 1 39 1 3 3 3 0 0 2 0 12 0 0 1 2 2 0 1 0 6 0 0 1 0 3 0 0 0 4 1 4 2 2' 1 0 1 1 12 29.235.243.242.041.832.342.039,332.4 ±19.5±16,8±16,9±16.4±20.0±18.8±12.5±9.6±24.11 2535 45 45 45 27.538.543.527.5 計 19 45 63 57 63 55 26 11 339

熊 本,ほ か:乏 精 子 症 ・Methyl-Bi2 lll5 Table7.全 症 例 に つ い て の 治 療 効 果

精子数 効果判定

騨 騨 僑 H L P 著 明 敬 ● 12 13 15 改e 16 24 不 変 墨 化 8 3 7 刺 定 不 糖 o o 0 合 計 99 101 11e 纂積敬●準 〔瓢) 020406080100 口lll 累積改e串 (瓢) 著明 軟曹 以上 12.1 12.9 13.6 敬曹 以上 28.3 製.7 蕊.5 堰 化 串 8.1 3.0 6.4 検 定 結 果 u 検 定 N.S. x2検 定 馨明 敵曹 以上 N.S. 敵魯 以上 N.S, 愚化 N.S.

運動率効 果判定

群 騨 額 H し P 著 明 敬 曹 14 19 16 敬 魯 18 13 不 蜜 32 31 轟 化 IS 21 15 澗 定 不 能 0 0 0 舎 計 81 85 累積敬曹畢(瓢)   ね        サ  lllllI 累積敬魯寧 (瓢) 著明 敬警 以上 1ア.3 22.4 19.5 敬曹 以上 39,5 37.6 43.9 懸 化 摩 % 18.5 24.7 18。3 検 室 結 県 u 検 定 N.S, xt検 定 翻 敗曹 以上 N.S. 教曹 以上 N.S. 悪化 N.S,

全般改普 度

騨 緬 H L P 著 明 敵 曹 10 9 9 敬 曹 20 や や 改 魯 21 17 不 変 49 48 馨 化 10 10 9 判 定 不 能 o 0 o 合 計 111 111 118 累積敵曹準(覧) 020406080100 累積敬曹率(覧) 著明 改曹 以上 9.0 8.1 7,6 敵曹 以上 27.0 27.9 37.3 やや 改替 以上 47。7 46.8 51.7 悪 化 寧 9.0 9.0 7S 検 定 結 果 u 検 定 N.S. r2検 定 翻 蔵● 以上 N.S. 敵曹 以上 N.S, やや 改o 以上 N.S, 墨化 以下 N.S.

宥

用

度

群 野 伽 H L P 纏めて 有 用 9 6 16 有 用 23 や や 有 用 30 25 19 有用牲 な し 48 50 貯 ま し くな い 2 4 6 判 定 不 能 1 o o 合 計 113 112 121 累積敬曹皐(覧} 020406080100 累積敵 曹章{瓢) 極め て 以上 8.0 5.4 13。2 有用 以上 28.3 27.7 菊.0 やや 有用 以上 M.9 50.0 53.7 懇 化 準 1.8 3.6 5.0 検 定 結 県 u 検 定 N.S. ズ 検 定 極め て 以上 P>L 十 有用 以上 N.S. やや 有用 以上 閥S. 好 敦 し く ない N.S. 十lP〈0.1 と,検 査 日に よる変 動 が 治 療 効果 を上 回 る幅 に な って いる可 能性 が高 い.し か も,最 近WHOを 中 心 に精 子数 が20×106/m1を 超 え る もの は正 常 とみ な し,乏 精子 症 と して治 療 の対 象 とす る もの は20×106/ml以 下 とす る とい う考 え に な りつ つ あ る. そ の よ うな観 点 か ら考 え て治 療 効果 検 討 の対 象 は, 20×1061ml以 下 に絞 る こ とが 現 時点 に おい て は 臨 床 上 妥 当 な もの と考 え られ る.そ こで 以下 の検討 は,20 xlO6!ml以 下 の乏精 子 症 に つ い て種 々の 解 析 を 試 み る こ とに す る.

1116 (×10・/nt}35 例 数H L P 30 輪 子2s 数 20 15 Wilcoxon検 定 (群 間比 較) 泌 尿紀 要34巻6号1988年

一 →一 ・6eeOu日 一A…L5e2ug… 罵一 ・ ρ 隔 開bo

臼 125 124 126 N.S. 4 8 Tlme(Uteek$) 94 88 102 N.S. 89 92 97 N.S. 92 97 95 N.S. Iz 増 減 (投与 後 一投 与 前) (×106/m1) 群 H L P 投与前平均 24.04±2.18 22.06±2。02 20,44±1.39 4週 26,87±2。60 P<0.01 25.93±2.78 Pく0.05 23,54±2,23 N.S, 8週 26,69±3。43 N.S. 23.91±2,73 N.S. 22.56±1.95 P<0,05 12週 28.75±3.66 Pく0.05 25.39±2曾87 P<0.01 23.43±1璽81 P<0.01 MEAN±S.E. H:6000μgL=150eμgP:Placebo 検 定=Wil coxontest Fig.3.治 療 後 の 精 子 数 の 経 時 的 変 化(全 体) なお,上 述 の デ ータか ら考 え る と,治 療 前検 査 が1 回 のみ の症例 は や は り治 療 効果 評 価判 定 に 大 き な くる い が生 ず る可能 性 もあ り,以 後 の 検討 に は2回 以上 の 検 査を 施 行 し,平 均 値 の とれ た 症 例 にか ぎ って検 討 を 行 うこ とにす る. 4)精 子 数20×105/m1以 下 の 症例 での 検 討 平均 精 子 数20×106/m1以 下 の 症例 群 に つ き,3治 療 群間 の 治療 効果 の検 討 を ま とめ た のがTable8,お よびFig.5で あ る.3群 間 に有 意 な 治療 効果 の差 は 認 め られ な か った が,Fig.5に み られ る ごと く各 群 に おけ る 治療 前 の精 子 数 の変 動 幅 は極 め て 小 さ くな っ た. 5)精 子 数20×lo61m1以 下 の 症例 で の層 別検 討 以上 の ごと く全体 と して の治 療 効果 の3群 間 比 較 で は群 間 に ま った く差 が 認 め られ なか った の で,精 子発 生能 と高 い関 連性 があ る と思 わ れ る背 景 因子,す なわ ち,FSH,LHお よび運 動 率 と治療 効果 との関 連 を 以 下 の ご と く層 別分 析 を 行 ってみ た. 5)-1FSHに よる層 別 Fig.6は 治療 前 のFSH値 別 に治 療 効果 を 検 討 し た もの であ る. 治療 前FSHに よ り特 に 有 意 差 は 見 られ な い もの の,FSH≦8.5(mIUlml:以 下 単 位 略す)でH群 は P群 に 比 しや や 高 い 改善 率 を示 して い る.た だL群 は む し ろP群 よ り改善 率 が低 か った(Fig.6), 5)-2LHに よる層 別 Fig.7に 示 す ご と く,1.Hに つ い て も治 療 前 の LH値 別 に 治療 効果 を 検討 してみ る と,や は り特 に有 意 差 は認 め られ な い ものの,LH≦13.5(mIUlml. 以 下単 位 略 す)で 特 に 著 明 改善 例 で や やH群 が優 れ る 改善 率 を示 す 傾 向 が認 め られ た(Fig.7). 5)-3運 動 率 に よる 層別 Fig.8は _{治療 前 の 精 子 数 ,運 動率別に 治療効果を} 検討 した もの で あ る.図 の ご と く,運 動 率 の 低 い30%

{XlorN} 4 治 療 前 精 子30 数 の

菱

奨

苧2

呆

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CUPo 8 3。 8。 の 88 9。 0 8% 8。。 跳 998 8郭 。% 8eoo 5旬1010-・2020∼30 治 療 前 精 子 数 の 平 均 値 熊 本,ほ か:乏 精 子 症 ・Methyl・B12 o

9

8

o oo 0 8 §。 o o 8 巳 8。。 8跳 。 8 ￡ 30∼40{×100!ml〕 治慶前の平均翔子倣を横軸に.各 疲例の糟液棲査における鞘子倣の変動を 紹軸にとり検肘したものである.20XIO・/m2をreえる症例では,検査ごとの 変動が大琶くなるのが,明 らかである. Fig.4。 投 与 前 の精 子 数 の変 動 以下 の群 に お いて は,薬 剤 投 与 群 がP群 に 比 し高 い精 子 数 改善 効果 を 認 め た. 5)一・4LHに よる 層別x運 動 率 に よ る層 別 1117 上述 の よ うに3パ ラ メー タ ーの それ ぞれ に おい て, 条 件 に よって は 群間 に あ る程 度 改善 度 に 差 が あ り,こ とにLHと 運 動 率 に お い てそ の傾 向が 強 く認 め られ た.そ こで,そ の両 因 子を あわ せた 条 件 で の治 療 効果 の分析 を行 って みた. 両背 景 因 子組 合 せ の うち,LH条 件 を変 えて 運動 率 が いか に治 療 効果 に影 響 を 与 え るか を検 討 した の が Fig.9で あ る. イ)LH≦15.O,≦14.5,さ らに ≦14.0で も,運 動 率 ≦30%でH群 はP群 に 比 し有 意 に優 れ る治療 効 果 を 認め た. ロ)1.H≦13。5で は 運 動 率 ≦50%で 薬 剤投 与 群, 特 にH群 がP群 に比 し有意 も し くは有 意 の傾 向で 優 れ た精 子 数 改善 効 果 を示 した. 以 上 の ごと く,LH値 が 高 くな るに つれ て,治 療 効 果 に有 意 差 が見 られ る のは運 動 率 の低 い症 例 群 に限 定 され てい く ことが わか る. 次 に,逆 に運 動 率を 変 え て,LH値 が い か に精 子 数 治療 効 果 に影 響 を与 え るか を検 討 した ところ,次 の ご と くに なる(Fig.10). イ)運 動率 ≦30%で は,LH≦15.0以 下す ぺ て の群 に お いてH群 はP群 に比 し有意 の治 療効 果 が 認 め られ る. ロ)運 動率 ≦40%お よび≦50%で は,LH≦13.5以 下 でH群 はP群 に 比 し有 意 の傾 向の 治療 効 果 が認 め られ る. Tablc8.治 療 前 精 子 数20×106/m1以 下 お よ び10×106/ml以 下 の 治 療 効 果 精 子 数 効 果 判 定 条 件:投 与 前 精 子 数 ≦20×1051ml 群

儲

H L P 著 明 改 善 7 5 6 改 普 9 11 14 不 変 45 41 40 悪 化 2 o 2 判 定 不 能 0 0 0 合計 63 57 62 累積改 菩率(%, 020406080100 累積改醤串 (%} 著明 改善 肚 11.1 8.8 9.7 改善 肚 25.4 28.1 32.3 慰 化 率 % 3.2 0.0 3.2 検 定 結 果 u 検 定 N.S. ゴ 検 定 著明 改醤 肚 N.S. 改善 肚 N.S. 悪化 N.S. 条 件:投 与 前 精 子数 ≦10×106/m1 群

群

H L P 著 明 改 善 4 3 1 改 善 4 6 4 不 変 27 28 % 悪化 1 0 1 判 定 不 能 0 0 0 舎 計 36 37 30 累 積改 善寧(e/e) 020406080100 累積敵善寧 (%} 著明 改普 肚 11.1 8.1 3.3 改普 肚 22.2 24.3 16,7 悪 化 率 % 2.8 0.0 3.3 検 定 結 果 u 検 定 N,S. ノ 検 定 著明 改善 以上 N.S. 改善 肚 N.S. 悪化 N.S.

1118 (×loe/ne) 25 2e 精 子:5 数 1巳 5 泌 尿 紀 要34巻6号1988年 (般与前糟子数≦20×loe/nt)

勿

葱

辮

形

〃' / ='國r一 _・笥 ノ

1

一

一1

一{D--86日Zug一 西 暫 星50aug・ ・X・ ・Plieebo

臼 48 丁 葦me(ueeks) 12 例 数H L P Wilcoxon検 定 (群 間 比較) 69 64 64 N.S。 50 42 53 N.S, 51 46 49 N.S. 52 52 50 N,S. 増 減 の 平 均 (投 与後 一投 与 前) (X106/醍) 群 H L P 投 与 前 9,85±0.60 10,45±0.63 10.47±0.57 4週 13.57±1.42 P<0.05 13。95±1.82 P<0.05 14曹21±1.78 N.S. 8週 12.65±1.33 N.S. 13.83±1.68 N.S. 12.99±1,60 N.S. 12週 15.14±1。74 P<0.01 15.98±2.15 Pく0.01 15.21±1曹71 P<0,05 MEAN±S.E. 検 定:Wilcoxon検 定 (%) 50 40 改30 善 率20 10 0 H=6000μgL:1500μgP:P且acebO Fig.5.治 療 後 の精 子 数 の経 時 的 変 化 ㎜ 著明改善 〔 コ 改 善 治療 群HLPHLPHLPHLPHLPHLP 症例 数n自16262119282223292326SO232832293032SS 治 療前FSH値 ≦8.0≦8・5≦9.0≦9.5≦10.0≦10.5 Fig.6.治 療 前FSH値 別 に み た 精 子 数 の 治 療 効 果 (条 件:投 与 前 精 子 数 ≦20×1061ml) ハ)運 動 率 ≦60%で _{は ,1・H≦13.0で も有意 差 は} 認め られ なか った, 以 上 の ご と く,運 動 率が 高 くな るに つれ,治 療 効 果 に 有意 差 が み られ る もの はLH値 が低 い も のに 限定 され て い くこ とが わか る. 6)精 子 数10×106/m1以 下 で の検 討

(%)

50

熊 本,ほ か;乏 精 子 症 ・Methyl・B12

懸

著明改警

[コ

改 善

ll19 40 改 善30 率 20 10 ■ 0 治療 群 HLP 症 例 数n=242426 治療前 しH値 ≦13.O Fig。7. HLPHLPHLPHLP 242527272730282932323133 ≦13.5≦14.O≦14.5≦15.0 治 療 前LH値 別 に みた 精 子数 の治 療効 果 (条件=投 与 前精 子 数 ≦20×io61ml) HLP 343134 ≦15.5 (%) 50 40 改30 善 率20 10 0 治 療 群HLP 症 例 数n邑1ヨ129 治療 前運動 串 ≦20(%) Ht_P 272S18 ≦30 HLP 383s31 ≦40 HLP 514542 ≦50

蟹

明睾善[1…

客llll5

HLPHLP 60騒 騒515659 ≦60≦70 Fig.8治 療 前 運 動率 別 にみ た 精 子数 の 治療 効 果 (条件:投 与 前 精 子 数≦20×106/ml) 6)-1全 体 での 検 討 以 上 の検 討 よ り,精 子 発 生 能障 害 の よ り強 い,運 動 率の低 い症 例 で有 効 性 が 高 い とい う所 見 が え られ た こ とか ら,検 討対 象 を 精 子 数 が10×106/ml以 下 の高 度 の乏精 子 症 に 限定 して 上記 と同様 な 検討 を 試 み た. Table8下 段 に示 す ご と く,精 子 数10×1061ml以 下 の全 症例 で の3群 比較 では や は り有 意 な 差 は認 め ら れな か った. 6)-2LHに よる層 別 ×運 動 率 に よる層 別 そ こで前 述 した もの と 同様 にLHお よ び 運動 率 の 2条 件 で の層 別 検 討 を 行 っ てみ た. まずLH条 件 を 変 え て 運 動 率 が精 子 数 治療 効 果 に HLP 535762 条 件 な し どの よ うな影 響 を 与 え る か 検 討 した と こ ろFig.11 に 示す ご と く, イ)LH≦13.5お よび ≦14.0で は,運 動 率 ≦60 %でH群 はP群 に比 し有意 に 優れ る傾 向 を示 し治 療 効 果 を認 め た. ロ)LH≦14.5で は,運 動 率 ≦50%でH群 はP群 に 比 し有意 に 優 れ る傾 向を 示 し治 療 効 果 を 認 め た. ハ)LH≦15.0で _{は ,運 動率≦40%で 有意 に 優れ} る傾 向を示 し治 療 効果 を 認 め た. LHが 高 くな るに し た が い,運 動率 条 件 が 低 い も の に有 意 な 治療 効 果 が認 め られ て い る が,前 述 した精

1120 泌 尿 紀 要34巻6号1988年 〔%) 50 40 改 30 普 率20 10 0 イ)前LH≦15。0

A

、 HLP n.975 ≦20 { HLPHLPHLPHLPH」P 1■,41121181727232コ272730圏 圏32 ≦30≦40≦50≦60≦70 治 療 前 運 動 串(%) 幅) 50 40 改 30 蕃 率20 10 0 口)前LH≦14.5 奪 串

∴

心 薗1;著明 改魯 串:P<0・05 1====1:改 替 †:Pく0.1 HLPHしPHLPHLPHLP 【凹9751213r量19171ア2コ212225N29 ≦20≦30540≦50≦60 治 療 前 運 動 串(%) H監 一P 箔2731 ≦70 (%) 50 40 改 30 善 率20 10 0 ハ)前LH≦14.0

A

H」P n■965 ≦20 * (%) 60 50 40 改 善30 率20 10 二)前LH≦13.5 「当「 セ

T

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oH」PHLPH」PH」PHLPH」P HLPH」PH」PHLPH」P l21111!815謄5221920242327242529n.6459910tS曾313191718212124212326 ≦30≦40≦50≦60≦70≦20≦30≦40≦50≦60≦70 治 療 前 運 動 串(%)治 療 前 運 動 串(%) Fig.9.治 療 前 運 動 率 と 精 子 数 効 果 判 定 (条 件:投 与 前 精 子 数 ≦20×106/ml) 子 数が ≦20×!061mlの 場 合 よ りもや や 運 動率 の 高 い 症例 に お い て も,有 意 差 が でて い る こ とは 興味 深 い所 見 と考 え る. 次 に 運 動 率条 件 を変 え てLHが どの よ う な影 響 を 与 え るか を 検討 した(Fig.12). イ)運 動 率 ≦30%で は,LH≦15.5でH群 はP群 に 比 し,有 意 な治療 効果 を 認 めた 。 ロ)運 動 率 ≦40%で は,LH≦15.0でH群 はP群 に 比 し,有 意 な治 療 効果 を認 めた. !・)運 動 率 ≦50%で は,LH≦14.5でH群 はP群 に 比 し,有 意 な治療 効果 を認 めた, 二)運 動 率 ≦60%で は,LH≦14.0でH群 はP群 に比 し,有 意 な治療 効 果 を認 めた. 以 上運 動 率 が高 くな る につ れ,治 療 効果 に有 意 差が で るの はLH値 の 低 い群 に 限定 され て い くこ とが示 され て い る. この場 合 に お いて も,前 述 の精 子 数20×106!ml以 下 で の検 討 よ りもLH値 の 限定 条 件 の幅 が 広 くな っ て い る こ とがわ か る. 7)精 子 数 ×運 動率xLH値 の積 で の 解析 以上 の成 績 を ま とめ る意 味 で,精 子数,運 動 率 お よ びLH値 の3条 件 を そ れ ぞれ 変 化 させ た時 治療 効果 が 有意 とな る条 件を,よ り有 意 傾 向の つ よ く出 るH群 とP群 との比 較 で立 体 的 に ま とめ た の がFig.13で あ る. 治療 効 果 が 有 効 とな る 条 件 と してLH値 と運 動 率 とで はや や 反 比例 的 な関 係 が認 め られ,対 象 を運 動 率 が50%よ りさ らに低 い,た とえば30%以 下 の もの に限 定す る と,LH値 は13.5mlU/mlよ り高値 の15・O mIU/mlま での 症 例 で もP<0.05で 有 意 の 有 効性 が あ る とい う成 績 に な って い た.そ して精 子 数 を よ り高 度 の乏 精 子 症10×106/ml以 下 に 限 定す る と,運 動 率 やLHの 条件 は さ らに ゆ るみ,か な り広 い 範 囲 の症 例 でMethyl-B・2の 治 療 効 果 が,Placebo投 与 群 よ り有 意 の 傾 向 で はあ るが 高 い とい う結 果 に な った. 20×Io6/ml以 _{下 の乏 精 子 症 症 例 の 中 で,治 療 効果} がP群 に 比 して有 意(P<0・05)に な る 対 象 はH群 の 22.2%ecな る.有 意 の傾 向(pく0.1)を 示 す もの まで

熊 本,ほ か:乏 精 子 症 ・Methyl.Bt2 ₁₁₂₁ (%) 50 40 改 30 普 率20 10 0 イ)前 運 動 率 ≦30% ホ 零 「一一■ 『 ■「 タ

守

_一 一串 「-1雰

A

A

Ψ 守_一 HLPHLρHLPHLPHLPHLP 門■9910991012111t121311T414t}1514Tl ≦13.O≦13.5≦14.O≦14.5≦15.0≦15.5 治 療 前LH {%) 50 40 改 30 善 率20 10 0 臣§§国:著 明 改善 廓;PくO.05 〔==1:改 普 †=Pく0,1 口)前 運 動 率 ≦40% † † 「一ア ー HLP n冒窒1;!1 HLPHLPHLPHLPH」P151313181515,717172118冒722冒817 ≦13.5≦14.0≦14.5≦15.OSI5,5 治 療 前LH 〔瓢} 4e 改 30 善 率20 10 0 ハ)前 運 動 率 ≦50% † 奮 一 一 [ Hl-PHLP nロ1916181917田 ≦13.0≦13.5 HLPHLPHLPHしP 麗1S202321n272323ve2323 ≦14・0≦14.5≦15.O≦1595 治 療 前LH Fig.10. 〔%) 50 40 改 30 普 率20 10 0 二)前 運 動 率 ≦60% HLPHLPHLPHLPHLPH量 _一P n曜212024212124242327252527N27303127se ≦13.O≦13.5≦14.0≦14.5≦15 _.0≦15.5 治 療 前LH 治 療 前LHと 精 子 数 効 果 判 定 (条件:投 与前 精 子 数≦20×106/ml) 含め る とH群 の39。7%が そ の 中 に入 る, さ ら に 対 象 をIO×1efi/ml以 下 の乏 精 子 症 に 限 る と,20×106/m豆 以下 と した 場 合 よ り有 意 に な るLH や運 動率 の 条件 が ゆ るみ,か な り広範 に有 効 域 が ひ ろ が る こ とが示 され て い る.そ の 結果,治 療 効果 が 有 意 の傾 向 と出 る背 景 因 子 を もつ 群 は10×106!ml以 下 の 症例 群 の69.4%が 入 る こ とに な る.こ れ を上 記 の20 ×1061m1以 下 の 有効 域 に加 え る と,Fig.13に 示 す よ うにLHと 運動 率か らみ た 有効 域 は さ らに ひ ろが り,120×106/m1以 下 の 全症 例 数 の57.1%が この有 効 域 に入 る こ とに な る. これ らの結 果 か ら考 え る と,Methyl-Bi2は1.Hが ほぼ 正 常範 囲(上 限13.5∼15.5mIu/ml)に あ り, かつ 運 動 率が30∼50%の 範 囲 の局 所 的代 謝 障 害性 乏 精 子症 に お い て治 療 効果 が 明確 に 出 る こ と が 示 唆 さ れ た. 8)精 子 数 ×運 動率 ×FSHの 積 で の 検討 FSHはLHよ り治療 効 果 へ の関 連性 が 弱 い よ う にみ え た が,FSHに つ い て も前述 のLHと 同様 な 検討 を 試 みた.LHの 場 合 に比 して治 療 効果 に関 与 し て い る条件 が 少 な いが,H群 とP群 間 の 比較 で ま とめ たの がF三g.14で あ る.FSHと 運 動率 お よび精 子 数3者 の積 で 有意 の 治療 効果 の 出 る条件 を 示 して い る が ・精 子 数 が20×106/ml以 下 の 症例 ではP群 に比 し 有意 に 治 療効 果 を認 め た 条 件 は な く,有 意 の傾 向(p <0.1)と な るの はFSH値8.5mlU/ml以 下 で運 動 率30%の 群 で あ り,こ れ は20×106/ml以 下 の症 例 の11%で あ った. 精子 数が10×106/ml以 下 の症 例 で は 有 意(pく 0・05)と な る症 例 はFSH値10.OmIU/ml以 下 な ら運 動 率70%以 下,FSH値11.OmIU/m1以 下 な ら 運 動 率40%以 下 で み られ,10×106/m1以 下 の症 例 の 33.3%が 有 効 域 に 入 った.有 意 の傾 向(p〈0.1)と な る とFSH値11。OmIU!ml以 下,運 動 率70%以 下 が入 り,10×106/ml以 下 の症 例 の38.9%が 入 った. FSHと 運 動 率 の組 合 わ せか ら み た有 効 域に 入 る も のは 精子 数20×106/ml以 下 の乏 精 子 症 群 全体 か らみ る と,有 意 の傾 向 と 出 る 範 囲 も 含 め て そ の 症 例 群 の

1122 泌 尿紀 要34巻6号1988年 ⊂瓢} 60 50 改40 普 30 率 20 10 0 (麗} 60 イ)前LH≦13.5 宰

A

改4e 善30 率 20 10 0 H」P n-333 ≦20 { 奮

A

HLPHLPH」PH」P 66678eIOIO11111211 ≦30≦40≦50≦60 治 療 前 運 動 率(%) ハ)前LH≦14.5 寧 H」P n.563 ≦20

∴

† 「 「 † 一 幌) 60 H」PHLPHLPHLP 89711111012131313量5t3 ≦30≦40≦50≦60 治 療 前 運 動 率(%) Fig.11。 HLP 111212 $70 50 改40 善30 率 20 10 0 {%) 60 H」P 131514 ≦70 50 改40 普30 率 20 10 0 口)前LH≦14。0 A 團=著 明改 警 串=P〈0.05 【===コ:改瞥 †:P<0認 A

▲

H」PH」PHLPH」PHLPHLP n■5538S711109121212111412111"3 ≦20≦30≦40≦50≦60≦70 治 療 前 運 動 率(%) 二)前LH≦15.0 A 為 H」P n-563 ≦20 HLP gTO7 ≦30

A

H」PHLPHLPHLP 12121014圃5艮415171弓151715 ≦40≦50≦60≦70 治 療 前 運 動 率(%) 治療 前 運 動 率 と 精 子 数 効 果 判 定 (条件:投 与 前精 子 数 ≦10×106!ml) 25.4%に あ た る. この よ うにFSH値 もあ る程 度 治療 効果 に対 し影 響 を 与 え てい るのは 確 か で あ るが,LHよ り影 響 が少 な い こ とが示 唆 され た.LHとFSHと の間 に は か な り高 い相 関性 が あ る こ とか ら,FSHの 影 響 はLH の変 化 に付 随 した もの と解 釈 で きる. 9)1.Hl3.5以 下,精 子 数20×io6!ml以 下,運 動 率50%以 下 の 群 で の治療 効果 比 較 WHOに よる と治療 対 象 と な る乏 精 子 症 は 精 子数 20×106!ml以 下,運 動率60%未 満 と され てい る.今 回 の種 々の デ ー タか らはLH値 が ほ ぼ 正 常上 限 以下 で 精子 数 ≦20×106/ml.運 動 率 ≦50%の 群 にお い て 治療 効 果 が 認め られ て い る。20×106/ml以 下 の乏精 子 症群 の 中 で この 条件 に 入 る も のは全 症 例 の30.2%に あ た る.た だ,精 子数,運 動 率,LHの そ れ ぞれ の条 件 を少 しず つ厳 しくす る と逆 に他 の 条件 がゆ るい範 囲 で も治療 効 果 が で る こ とが 明 らか にな った.こ れ は ち ょうどWHOの 条 件 にほ ぼ一 致 す る乏精 子 症 群 が本 薬 剤 で 治療 に有 意 に反 応 す る とい うこ とに な る(運 動 率50%以 下 で有 意 の傾 向,30%以 下 で 有意) そ こ で も っ と も典 型 的 な 精子 数 ≦20×1061ml,運 動 率 ≦50%,LH≦13.5と い う条 件 の 症例 に お いて, 効果 判 定 基 準(Table3)に よ り判 定 を行 った ものを Tablc9に 示 した. 精 子 数 効果 判 定 は,H群 に お い て 改善 度42.1%(19 例 中8例),L群4L2%(17例 中7例)に 対 し,P群 で は16.7%(18例 中3例)と 低 く,危 険率p<0.1 (U検 定)でH群 がP群 に 有意 に 優 れ た 傾 向 を 示 す成 績 とな った. 〔精 子数 正 常 化 率〕 治療 に よ る精 子数 の増 加 を よ り臨 床 的 な立 場 か ら検 討 す るため,治 療前 と治 療 後 の精 子 数 を 比較 し,乏 精 子 症 条件 の20x106!ml以 上 の正 常 値 に 回復 改 善 した 割 合 を ま とめ た の がFig.15で あ る. 精 子 数 が20xlo6/ml以 上 に上 昇 し た 症 例(正 常 化)を み る と,H群 で は19例 中8例(42%)に,L群 で は17例 中7例(41%)に 正 常 化 が認 め られ た.こ れ に 比 しP群 で は17例 中 わず か1例(5.9%)に の み 改

熊 本,ほ か:乏 精 子 症 ・Methyl・B12 ll23 {覧) 60 50 改4e 善30 率20 10 0 【%) 50 40 改 普30 率20 10 o イ)前 運動 率 ≦30% (%} 60 50 改40 善30 串 20 10 HLPHLPHLPHLP n4565S668S7e77 ≦T3.0≦13.5≦14.0≦14 _.5 治 療 前LH ハ)前 運動率 ≦50% Aβ 「{占 HLP n零101011 ≦13.0 HLP lOlelt ≦13.5 HLPHLP 910710量07 ≦15.0≦15.5 0 〔%} 50 口)前 運 動 率 ≦40% 寧 象 「■一「 一 CSIPt:著 明 改替*:P<0.05 口:改 瞥 †:P〈O.1 *† 『一「 『 一「 † 一

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40 改 30 善 率20 10 HLPH」PH乳 _一PHLP n■9Se908,量109111110 ≦13.0≦13.5≦14.0≦14.5 治 療 前LH 二)前 運 勤 率 ≦60% † 寸 一 「一

_窟

† HLPHL・HLP・ 」POHLPHLP.」PH」P 1212121213131415t4T61514n.11121111121tl314121]151] ≦14・0≦14・5≦15 _{.O≦15.5≦13.0≦13.5≦T4,0≦14.5} 治 療 前LH治 療 前LH Fig,12.治 療 前1.Hと 精 子 数 効 果 判 定 (条 件:投 与 前 精 子 数 ≦10×105!ml) HLPHLP l21210口1210 ≦15.0≦15.5 HLPHLP IS1714V1714 ≦15.O≦15.5 善 が認 め られ,X2検 定 でH群,L群 は とも にP群 に 比 し有意(p<0.05)の 治療 効 果 を示 して いた.正 常 化率 で み る と薬 剤 の有 意 性 が よ り明確 に 示 さ れ て い る. 〔経 時的 精 子数 変 化 〕 この よ うな薬 剤 の 治療 効果 が 薬 剤投 与 開 始 後 どの 時 期 か ら 出現す るか を経 時的 に 検 討す るた め,投 与 前 後 の精子 数 の増 減 を ま とめ た のがFig.16で あ る.図 'にみ られ る ご と く ,1.H≦13.5mlu/ml,運 動 率 ≦50 %と い う条 件 下 で は 各 群 と も前 値 が ほ ぼ10×106/ml 前 後で あ る.P群 は治 療 経 過 中 ほ と ん ど変動 はみ られ な い.し か し,Methyl-Bi2投 与 群 で は12週 目に お い てL群 で17×106!ml,H群 で19。75×106/mlと 有 意 の精子 数 改善(L群p<O.05,H群p<0.Ol)を 認 め た.と くにH群 が前 値 の2倍 弱に な り,平 均 値 で も正 常値 の20×106/mlに ほ ぼ達 す るほ どの 改善 を み てい る ことは 注 目す ぺ き こ と と考 えて い る. 〔経時 的 運動 精 子 数 お よび正 常 精 子 数 変化 〕 次 に 本条 件 下 に お け る運 動 精 子 数 につ いて 同様 の検 討 を 行 った の がFig.17で あ る. また 奇 形精 子 を 除 く形 態 が正 常 な精 子,す なわ ち正 常精 子 数 で 検討 した のがFig.18で あ る.Fig.15に み られ た 薬 剤投 与 効果 が,運 動 精 子数 お よび正 常精 子 数 で よ り著 明に み られ て い る こ とは臨 床 上興 味 あ る所 見 と考 え られ る. 〔運動 率 効果 判 定 〕 前 述 した条 件(精 子 数 ≦20×106/ml,運 動 率 ≦50 %,LH≦13.5)で 運 動 率に 対 す る効 果 判定 をTable 10に 示 したが,群 間 に有 意 な 差 はみ られ なか った. 〔全般 改善 度 〕 精 子 数 お よび運 動 率 か ら治 療 効果 を判 定 した 全般 改 善 度 は,や や 改善 以上 がH群 で73.7%,L群 で52.9 %,P群38.9%とH群,P群 にお い てp〈0.1で 有 意 の傾 向が 見 られ た(Table10). 同時 に悪 化 例 がH群5.3%,L群IL8%,P群22.2 %と 改善 度 判 定 とは逆 にP群 が,有 意 で は な いが 高 い 悪 化 率 を示 して い る のは興 味 あ る点 であ る. 10)副 作 用

1124 _{泌 尿紀 要34巻6号1988年} 20冨 精 子 数 ≦20×IO6/m2 10=精 子 数 ≦10×106/m2 〔mlu/m幻

 

譲

30 40 50 60 70 13.0 10P《Oro5 20Pくo.05 10P《o,es 20P喀o.06 10P幽o.07 20P==o.07 10PeO.09 10P=o.09 13.5 10P《 。,os 20F<o.05 10P《o,05 20P』o.06 10P置o,07 20P軍 ・o.07 10p=。.09 N.S. 14.0 10P<o,05 20Pくo、05 10P《o,05 10Pくo.os 10P冨o.07 N,S. 14.5 10Pくo.os 20P〈o.os 10P回 。,06 10P圏o.08 N.S. N,S. 15.0 10Pくo.05 20P《o,05 10P魑o.08 N.S. N,S. N.S. 15.5 10P置 。.08 20P繍 。.os N,S. N.S. N.S. N.S. 16.0 10P回o.07 N.S. N.S. N.S. N.S. 16.5 10P"o.07 N.S. N.S. N,S. N,S. 治 療効 果が 期待 で き る対 象 =20x106/nf =10×106/'mt

精子数

13,0 13.5  るコ 30 14'51・ 15,5,。 ・ 「0 16.016 _{.50LH(mlU/冠) 運 動 率(%)} Fig.13.LHと 運 動 率 条 件 か ら み た 治 療 効 果 が 期 待 で き る 対 象 本 薬 剤 に よ る治療 期 間 中 の副 作用 をTablelIに 示 したが,重 篤 な臨 床的 副 作用 は認 め られ な か った . 次 に 臨 床検 査値 につ い て投 与 前 後 で検 査 しえた 症例 に つい て ま と め た のがTable12で _{あ る.ほ とんど} の検 査項 目に つ いて 特記 す ぺ き変 動 は 認 め られ なか っ た. それ らの所 見 を もとに 主 治医 が 判定 した 概 括安 全 度 は危 険率p〈0.1で む しろP群 に 副作 用 出 現率 が 高 い との結果 とな り,少 く と も本 剤 の安 全 性 に 問題 は な い と判 定 され た(Table13) _. (T・b1・4・7・12・13,Fig.3は ・ ソ ト・一 ラ ー 委 員 会,Table8∼10,Fig.4∼18は 判定 委 員 会 の依 頼 に よ りエ ーザ イ(株)に て 集計 ・解 析を 行_った.) 考 察 男 子不 妊 症 の治 療 は ホ ル モ ン療 法 と非 ホ ルモ ン療 法 に 分 け る こ とが で き るが ,こ れらの治療成績について は 報告 に よ りさま ざ まで あ る .こ とに非 ホル モ ン療 法 に つ い ては 治療 効 果 や 臨床 上 の有 用性 に 関 して以 前 か ら議 論 の あ る ところ で あ った. この よ うに議 論 が分 かれ る原 因 のひ とつ は_{,男 子不} 妊 症 の病 因 そ の もの が複 雑 多 岐に わ た っ て い るの で_, す ぺ て の男 子 不 妊症 を ある 一種 の治 療 薬 で治 療 して も な か なか 効 果 が あが らず,こ の こ とが さ ま ざ まな結 果 を生 む 原 因 に な って い る と考 え られ る.し か し,も う ひ とつ の 原 因 として は,男 子 不 妊症 の治 療 効果 に 関す る報 告 でcontrol群 を お い た 比較 試 験 が ほ とん ど行 わ れ て い ない こ と も評 価 を 確立 しえ な い 原 因 にな_って い る 。 そ こで 今 回わ れ わ れ はPlacebo投 与 群 を 含め た二 重 盲検 比 較試 験 に よ り薬剤 の 効 果 を検 討 した_, そ の 結果 まず 注 目され た こ とはPlaCebo投 与 群 に

熊 本,ほ か=乏 精 子 症 ・MethyLB12 208鞘 子 数 ≦20×10● 〆nt 10鵬 糟 子 蝕510× 署0.んt ll25 CmlU/mt} FSH

震P串

50 60 70 8.0 10P《o, 20,屋o.o■ 10,《o.es 10P《o. 10P《o.os 10P《 ◎.05 8.5 10ρ 《o.憾 20P願o溺 10Pくo, 10P《o. 10P《o.os lep《o.es 9.0 一10P`。.es 10P《o. 10P《e.os 10,《o.05 10p《o.es 9.5 10Pくo.es 10P《o. 10P.o.os 10P《o.es 10P《o. 10.0 10P《o.05 10P《o.os 董OP■o.06 10P《o.os 10P《o.os 10.5 10P《o,05 10,.e.o● N.S. 10Pロo.o■ 10P冒o.os 11。0 10P(o. 10P《o. N.S. 10P《o.1 10P《o.1 11.5 N.S. N.S. N.S, N.S. N.S,

治療効果が期待できる対象

㊧

精子数

s20xlos/nt slOXloe/紹.粒. 8。'・1,' 8・5i _・9 .53010r .50 ,、H、m、 。/nt)1α51・1.、 ・ 運pa,。 ・ Fig。14.FSHと 運 動 率 条件 か らみ た 治療 効 果 が期 待 で き る対 象 Table9. 精 子 数 効 果 判定 治 療 前 精 子 数 ≦20×1061ml,前 運 動 率 ≦50%,前LH≦13.5群 の 治 療 成 績 群 価 H L P 著 明 敵 警 4 1 1 改 曹 4 6 t 不 変 11 10 14 嘉 化 0 0 1 判 定 不 能 0 0 0 合 計 19 17 18 景積政菩串(鮒 02040608010q 累積 敵 善率 (96) 著用 改善 肚 21。1 5.窪 5.6 改菩 肚 42.1 4L2 16.7 懸 化 串 % 0.0 0.0 5.6 検 定 結 果 u 検 定 H> 十 ゴ 検 定 著明 敵替 肚 N.S. 改普 肚 N.S. 懸化 N.S. +:P<0.1 お いて も検 査 慣 れ,た と えば 精液 採 取 の熟 練 化 な どに よ り治療 経 過 中 に あ た か も改 善 効果 が認 め られ るか の よ うな 所 見 が 得 られ た こ とで あ る.Fig.5に 示 す ごと く精 子 数20×106/m1以 下 の群 でPlaceboで も投 与12週 で 有意(P<0.05)の 精 子 数 増 加 が証 明 され て い るの であ る。 これ は きわ め て きび しい事 実 を 提示 して お り,微 妙 な 精 液採 取 とい う臨 床 検査 で は治 療 効果 を 判 定す る には,必 ずPlacebo群 を 置 いた 二 重 盲検 法

ll26泌 尿 紀 要34巻6号1988年 (条件=精 子 数 ≦20×106/m1,運 動率 ≦50%,LH≦13・5) P群L群H群 正 常 化 率1/17=5q9%正 常 化 率7!17:41・0%正 常 化 率8!19:42.0% <XIO●Pt)(×to'lht)《X10・N) 505050 404040 n==17n=19n=17 治'治 ●' 治 霧30霧30・.● ・ 霧3'・'・.-e 孟2・ ○ 孟2・

:

姦2・ 、.. 10.●10..・10・ _{● ・} ・ _コ ●● コ   0し ●.0● 0102030(x10● μ}0102030⊂x10'!nt》01020301(×10・1nt) 治 療 前 精 子 数 治 療 前 精 子 数 治 療 前 精 子 数 X2書寅=ヒ(正常{t寧)=H>P(P<O.05}.L>P{P〈O.05) Fig.15.治 療 前 後 の 精 子 数 の 正 常 化 率 (投 与 前LH≦13・5,前 精 子 数 ≦20×106!m1,前 運 動 率 ≦50%) (×10.!醜)

::吻 鱗 笏物 〃 勿

精Is 子 数 二〇 5 e / / ! 、

十

'十/

十

!

1

{

一e-6000ug-"tレ ・t500ug・ ・麗 ・.PltC●be

例 数H L P WSIcoxon検 定 (群 間 比 較 》 e 21 19 19 N.S. 4812 Tlme(ueoks) 171614 141816 161212 零L>P串H>P率H>P +L>P 十=P<0。1串:Pく0.05 増 減 の 平 均 (投 与 後 一投 与 前) (X106/nt) 群 H L P 投 与 前 10。15±1.02 11.25±1。30 10。02±1.03 4週 13596=ヒ2.96 N.S. 15。90±2.53 N.S. 7。91±1.88 N.S. 8週 16.04±2.64 N.S. 12.98±2.36 N.S. 7.54±1.98 N.S. 12週 19.75±2。57 P<0.01 17.04±2.86 P<0.05 9.56±2.08 N.S. MEAN±S.E. H=6000μgL:1500μgP:Plac巴bo 検 定:Wil coxon検 定 Fig.16.治 療 後 の 精 子 数 の 経 時 的 変 化

(XIO・!醐) le 8

運

霧 ・

叢

4 2 e 熊 本,ほ か:乏 精 子 症 ・Methyl・B12 佃Ω与 前LH≦13・59前 鶉 子数 ≦20×10・ノ臆 ● 前運 動 宰550%}

ク

/

十

＼

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＼ し/

一■9--6090ug-rレ. _{。_、 手振..P1_、 。}

一

1127 8 12 Tjme(uoek$) 例 数H L P Wilcoxonlt定 (群間 比 較 》 21 19 19 N.S. 17 14 16 十H>P *L>P 十:P<0.1 16 18 12 ・・H>P *L>P ■=P〈O.05 14 16 12 N.S. ・■:PくO _.Ol 増 減 の 平 均 (投与後 一投与前》 (xlot/ne)

群

H L P 投 与 前 3。31±0.53 3.30±0.52 2。97±0.43 4週 5.54±1。35 N.S. 5。23±1.07 N.S. 2.15±O.56 N.S. 8週 5.76±1.04 P<0.01 3.87±0.79 N。S. 1。55±0.44 P<0.05 12週 6.55±1.64 P<O.e5 7.50±1.90 P<0.05 3,64±1.29 N.S. MEAN±S.E.H:GOOO μ9 検 定:Wikoxon撞 定 L:1500μgP:PlacebO Fig.17.治 療 後 の運 動精 子 数 の経 時 的 変 化 に よる比較 試 験 を 行 わ なけ れ ば,薬 剤 の 有 効性 を 正 確 に証 明出来 な い こ とが 明 らか に な った とい え よ う. さて,乏 精 子 症 に対 す る ホル モ ン製 剤 に は ゴナ ドト ロピ ン注射 剤,テ ス トス テ ロン剤 お よび 下垂 体 性 ゴナ ドトロピ ソ分 泌促 進 剤(ク ロ ミフ ェ ン)の3群 に 大 別 で きる. 理論 的 に は ゴナ ド トロ ピン分 泌低 下 例 に は ゴ ナ ド ト ロピ ン製 剤 の 治療 が 有 効 と考 え られ るが,現 実 的 な 問 題 と して 注 射 を週2回 長 期 間継 続 す る こ とは患者 の社 会活動 か ら考 え困 難 な こ とが 多 く,十 分 な コン プ ライ ア ンスの も とに 効 果 を 検討 す る こ と は 容易 で な い. そ のた め,臨 床効 果 も十 分 に 検 討 され て い る と は言 い難 い6・6》. また テ ス トステ ロ ソ製 剤 を 用 い たrebound効 果 に よる臨床 成 績 も必ず しも有 効 で な く,と きに投 与 方 法 の過誤 に よる精 子数 抑 制 後 のrebound性 上 昇 を み な い とい った例 もあ り,良 好 な 治療 法 と して評 価 は 確立 し て い な い7・B). そ の た め 現 在 で は 経 口投 与 可 能 なclomiphenci・ trateが 一 般 に 使 用 され て い る.し か し,Paulsen9) に よれ ば 治 療 前 のFSHが 正 常 域(10.8mIU!ml± 2SD上 限18.9mlU/ml)以 上 と 高 い 例(Primary germinalhypofertility群)で はFSH正 常 群 (Pregerminalhypofertility)に 比 較 し て 治 療 効 果 が 著 し く 劣 る と 報 告 して お り,治 療 前FSH値 に よ る 症 例 選 別 の 必 要 性 が 示 唆 され て い る. 一 方_{,非 ホ ル モ ン製 剤 に よ る 治 療 も 過 去 各 種 薬 剤 で} 検 討 が 行 わ れ て い る が,現 在 ま で の と こ ろ 二 重 盲 検 比 較 試 験 に よ り治 療 成 績 を 厳 密 に 検 討 し た 報 告 は 少 な いln-12). ShilliO)は カ リ ク レ イ ン の 乏 精 子 症(精 子 数 ≦40 ×106/皿1)に 対 す る 二 重 盲 検 試 験 で600Unit/day, 7週 投 与 で 精 子 数 お よ び 運 動 率 の 有 意 な 増 加 を 認 め た と報 告 し て い る が,そ の 他 の 薬 剤 で 二 重 盲 検 比 較 試 験

1128 _{泌 尿 紀 要34巻6号1988年} (蹴tH`13・5.繍 鴨 _{≦aVXIPt/tSt,糊 齢soo紛} (XIPtha) 29 18 16 1弓 12

羅1・撃

・

数6

弓 2 6

ノ'

}

}

/}

{

十 匡6000ug-r」 ・1500ug-X・ ・tPI巳o●bo

例 数H L P Wilcoxon検 定 (群 園 比 較, 9 2 14 14 18 N.S. 4 6 8 Tim6(week8》 11 9 16 十H>P 11 13 11 N.s. 10・12 +P<0.1 7 11 12 。6H>P +H>L +L>P ●●:P<0.01 増 減 の 平 均 (投与後 一投与前) (x106/nt)

群

H L P

投 与 前

7.75±1.04 8。77±1.43 8.OU±1.04 4逼 14;47±4.04 N.S. 10.41±2.52 N.S. 6.52±1.61 N.S. 8■ 12.80±3。21 N.S. 10.64±2.57 N.S. 6.46±1.72 N.S, 12週 21.26±2.30 P<0`05 13.48±2.66 P<0.05 7.09±1。78 N.S. MEAN±S.E.H:6000 μ"L=1500pgP:H自oebo 検 定:Wilcexon検 定 Fig.18.治 療 後 の 正 常 精 子 数 の 経 時 的 変 化 で有意 な成 績 を えた報 告 は な い. 乏精 子 症 が発 生 す る機 序 に は,睾 丸 内 の精子 発 生 機 序 を 動か すAndrogenの 不足,ま た は精 子 の栄 養 を 支 配す るSertoli細 胞 自身 の 内 分 泌 性 に よ らな い 代 謝 機能 障 害 が考 え られ る. しか し,Sertoli細 胞 機能 障 害 が高 度 となれ ば 当然 の結果 と してFSH分 泌 上 昇が お こ り,ま たLeydig 細 胞 の分 泌 障害 が 高度 となれ ぽLHの 分 泌が 上 昇 す る訳 で あ る.そ して,そ の よ うなfeedback機 序 の変 化 をお こす ほ どの機 能 障 害が 睾 丸組 織 内Sertoli細 胞 やLeydig細 胞 に起 った症 例 で は治 療 に よ る 改 善 は 非 常に 困 難 と考 え られ る.Paulsonら は 前述 の よ う にFSH高 値 のPrimaryge「minalhyPofe「tility 例 では ク ロ ミフ ェ ンの 治療 効 果 が悪 い こ とを報 告 して い る. またLHが 上 昇 して い る不 妊 症 は吉 田 らに よ り精 細 管 内 テ ス トス テ ロン濃 度 が低 下 して い る と報告 され て お り13),テ ス ト ス テ ロ ン低 下 は 当 然Spermatoge・ nesisの 低 下 に む す び つ く訳 で あ る.今 回 の わ れ わ れ の デ ー タ で もL且 値 の 上 昇 を み る よ う な 症 例 で は 治 療 効 果 が み ら れ な い と い う結 果 に な っ た.こ の よ うな 知 見 か ら考 え る と,LHの 上 昇 を み な い 程 度 の 軽 微 な 局 在 的 精 子 発 生 障 害 例 にMethyl-Bi2の 代 謝 促 進 効 果 が 期 待 で き る と考 え ら れ る. 木 村 ら2)はadria皿ycin投 与 で 作 成 した 実 験 的 精 巣 障 害 ラ ッ トにMethyl・B・2を 投 与 し,精 子 発 生 能 の 回 復 度 か らそ の 作 用 機 序 がDNA合 成 を 介 す る こ と を 示 唆 した.ま た,山 川 ら14)はadriamycin精 巣 障 害 ラ ッ トに お い て フ ロ ー サ イ ト メ ト リ ー 法 に よ るDNA 分 画 の 測 定 を 行 い,Methyl・B12が1cspermatid分 画 を 増 加 さ せ る こ と を 認 め た.押 尾 ら3)は 同 じ く adriamycin精 巣 障 害 マ ウ ス にMethyl-Bi2を 投 与 し,精 子 数,精 子 運 動 率,運 動 精 子 数,精 細 管 直 径 が 用 量 依 存 的 に 改 善 し,さ ら に 運 動 性 良 好 な 成 熟 精 子

熊 本,ほ か:乏 精 子 症 ・Methyl-Bi2 1129 TablelO.治 療 前 精 子 数 ≦20×10ff/rn1,前 運 動 率 ≦50%,前LH≦13・5群 の 治 療 成 績 運 動 率 効 果 判 定 評 価 群 H L P 著 明 改 善 5 5 4 改 普 4 2 2 不 変 4 5 5 悪 化 6 5 6 判 定 不 能 0 0 0 合 計 19 17 17 累積改善率{%) 020406080100 累積改善率 (%} 著明 改普 肚 26.3 29.4 23.5 改善 以上 47.4 4L2 35.3 悪 化 率 % 31.6 29.4 35.3 検 定 結 果 u 検 定 N.S, ノ 検 定 著明 改菩 以上 N.S. 改醤 肚 N.S. 悪化 N.S.

全般改善度

評 価 群 H L P 著 明 改 善 1 2 1 改 費 3 4 3 や や 改 善 IO 3 3 不 変 4 6 7 暮 化 1 2 4 判 定 不 能 0 0 0 含 計 19 17 18 累積改善率(%) 020406080100 累積改善率(%, 著明 改善 肚 5.3 11.8 5.6 改蕃 以上 21.1 35.3 22.2 やや 改菩 肚 73.7 52.9 38.9 化 率 % 5.3 1L8 22.2 検 定 結 果 u 検 定 N.S. ノ 検 定 著明 改善 肚 N.S. 改善 肚 N,S. やや 改善 肚 H>P 十 悪化 .S. +:Pく0.1 Table11.副 作 用 発 現 症 例 藁鋼 岨 番 年齢 副作用の内容 程 度 発現 日 処 置 ・経過 本剤との_因果関係 担 当 医 コ ノ ン ト H32-435胃 が つ か え る感 じが す る NGD3g投 与 軽症度8週 後 発現14日 目に軽快 関連 ないともい_えない 軽微の症状で,薬 との関連性 は不_明 H40-333上 眼 瞼 の ケ イ レ ン 軽症度3遇 後 投薬 中止軽快 関連 な い ら しい 服用を中止す ることによ り自然 に消失す P40-536全 身 の 発疹 投 薬中止 中等度2週 後 発現7日 目`こ 消失 す 多分関連 あり 服用を中止 し,抗 ア レルギー剤 投 与によ り改善す P52-Z38鼻 出 血 投薬 中止 中等度1遇 後 中止後3日 目に 消失す 多分関連 あ り 内服後1週 後 より鼻の不快惑 あり 紙でふ くと血液堺付着する程度の 鼻 出血あ り,そ の まま2週 内服 を

替踏雰学

嵩殻醗F串歪

灘 習

目か ら症状が消失 した。9週 目に 来院 してこの話 を聞 き一応投薬 中 止 した P68-228会 陰 部 に硬 結 が ふ れ る 投 薬 中止 ア ロ ベ ン,オ ノ

繊

・鰍

望見議 写ノイ

発現12日 目 に 軽快 多分関連 あ り 服用5週 目頃 より会陰部に硬結が 出 現

馨薯空

詣鑑謡灘 糠 護

妻字艶

消退は不明 も 増 加 した こ と を 報 告 し て い る. こ れ ら の 実 験 結 果 か らMethy!-B12の 造 精 機 能 に 対 す る 作 用 は 精 子 形 成 の 過 程 に お け るspermatogo・

niaか らpreleptotenespermatocytesま で のDNA

合 成,pachytenesper皿atocytesのRNA合 成 に 関 与 す る機 能 を よ り充 進 さ せ る こ と に よ り精 細 胞 の 分 裂 と成 熟 が 刺 激 さ れ る と推 察 さ れ る15・16》. 本 剤 を 男 子 不 妊 症 に 投 与 し た 臨 床 検 討 で も,多 く の 施 設 で 有 効 な 成 績 を え た と報 告 が され て お り18-21),わ れ わ れ も 多 施 設 共 同 治 験 を 行 い 乏 精 子 症 に 対 す る Methyl-B・2の 治 療 効 果 を 認 め た の で,今 回 多 施 設 二 重 盲 検 比 較 試 験 を 実 施 した 訳 で あ る. と こ ろ で 治 療 対 象 と な る 乏 精 子 症 の 限 界 を い く ら に す べ き か は 常 に 問 題 と な っ て き た が,わ れ わ れ は 一 応 trialの 条 件 と し て40×106/ml以 下 を 対 象 と した. 男 子 不 妊 症 診 断 基 準 と して の 精 子 数 に つ い て は,か つ てMacomberら(1929年)は60×106fml未 満 と し て い た が,年 と と も に 低 い 精 子 数 が と られ る よ うに な り,Amelarら(1973年)は40×106/ml,Macleod ら(1951年)は20×10s/ml未 満,Smithら,Zuker-manら(1977年)は さ ら に10×106/m1未 満 と報 告 して い る.ま た,一 方Vanら(1975年),Smithら

1130 泌 尿紀 要34巻6号1988年 Table12.臨 床 検 査(測 定 値 の 推 移) 投 与 前 項 目 薬 剤 例数Mean±S.E, 投 与 後 投与前値からの変賑 数)検 定 例 数Mean±S,E,-0+TotatWilcoxon・testsign'test LHH L {mlU/ml)P 123 121 123 15.6±0.887 14.5±0。593 14.5±0.696 15,3±0.845042 14.2±O.6・49043 15.0±0.748246 87N.S.N.S. 92N。S.N.S. 96N.S。N.S. FSH 〔mlU/ml> H L P 123 121 123 11.1=ヒ0.687 10.4±0.693 10.5±0.596 11。2±0.845 10.6±O。747 10.8±0.753 141 342 239 87N,S.N.S. 92N.S.N.S. 94N.S,N.S. テ ス トス テ ロ ン (㎎/mD H L P 123 121 123 538.0±17.687 510.0±17.793 511,6±16.395 518.1±20.944043 491.3±18.744147 473.8±17.053239 87N。S.N.S. 92N.S.N.S. 94N.S.N,S. 赤 血 球 数 (X104/rn1> H L P 100 90 94 494.6±3.583 493。8±3,978 485.9±4.490 493.5±3.936 493.O±4.640 486.5±4.338 043 129 043 79N.S.N。S. 70N.S.N.S. 81N,S.N.S. 白 血 球 数 (/m1) H L P 1006004.0±158,4836053.0±200.638239 905988。9±140.4785988。5±161.132335 946366.0±169,1896194.4±161.742335 79N.S.N.S, 70N.S.N,S. 80N.S,N.S. ヘ モ グ ロ ビ ン 量 (9/ml) H L P 100 90 94 15.2±0.183 15.2±0,178 15.1±O.190 15。2±0.137636 15。2±0.125639 15.2±0.136144 79N.S.N.S. 70N.S.N.S. 81N.S.N.S. ヘ マ ト ク リッ ト値 (%} H L P 100 90 94 45.1±0.383 44.9±0.478 44.5±0.590 45.2±0,336 45.2±0.435 44。8±0.428 043 134 548 79N.S.N。S。 70N.S戸N.S. 81N.S.ホ GOTH L P 104 103 107 20。4±1.387 22.1±2.986 19。7±0.797 21.0±1.434 19.6±0.929 19。0±0量841 643 944 941 83N.S.N.S. 82十N。S, 91N.S.N。S. GPTH L P 104 103 106 22,5±2.487 21.3±1.686 20.0±1.297 24.0±3.844 20.9±1.729 21.2±1.536 534 944 846 83N.S.N.S. 82N.S.N.S. 90十N.S. A豆 一P (KA) H L P 19 19 16 6.4=ヒ0,414 6.5±0,316 6.4±0.315 6.8±O.58 6.6±0.312 6.5±0.45 15 04 08 14N.S.N.S. 16N.S.十 13N.S.N,S. A且 一P au) H L P 74 72 78 92.7±4.563 96.8±5.159 91.8±3.970 89.7±4.129426 91.3±4.526226 87。5±3。930234 59N.S.N.S. 54N.S.N.S. 66N,S.N.S. A1-P (BL) H L P 11 11 12 2.7±0.510 2.9±0.610 2.9±0.610 2.8±0.5 2.9±0.6 2.6±0.6 433 712 514 10N.S.N.S. 10十N.S. 10N.S.N.S. LDHH L P 104 100 107 217.2=ヒ7.787 226.9±9.583 228.2±8.595 223.7ヨ=8。631 235.8±9.134 216.5±8。550 052 045 237 83十* 79N.S.N.S. 89N.S.N.S. BUNH L P 103 102 107 14.2±0.387 14.4±0.385 15.0±0.797 14.3±0。3351136 14.3±0.340833 15.1±0.9401239 82N,S.N.S. 81N.S.N.S. 91N.S.N.S. 血清 クレアチニ ン (㎎ ノd1) H L P 104 102 106 1.0±OrO87 1.0±0.085 1.1±0.197 1.0±0.0322229 1.0±0.0271737 1.1±0.1322831 83N.S,N.S. 81N.S.N.S. 91N.S。N.S. N.S.:有 意 差 な し+:P<0.1ゆ:Pく0.05 (1977年),Rodriguez-Rigau(1987年)は1xlo6/ml 未 満 で の 妊 娠 例 を 報 告 して い る. こ の よ うな 流 れ の 中 で 最 近WHOは 精 液 所 見 が2 カ 月 以 内 に 行 っ た 精 液 検 査 で,精 子 数 が い ず れ も20 ×106/ml以 下,精 子 運 動 率60%未 満 で あ る 症 例 を 乏 精 子 症 と して 定 義 し,治 療 対 象 と して い る(Belsey ct.al.1980年)22). わ れ われ の今 回 の個 人 別精 子 数 の変 動 幅 を検 討 した とこ ろで は投 与 前 の平 均 精 子 数>20×106/mlの 場 合 は変 動 幅 が か な り大 き い ことが 明 ら か に な り,20× 106/m1以 上 の 変動 を示 す もの も少 な か った.こ の変 動 幅 は 薬 剤 治療 効 果 に よる 薬 効 を相 殺 す るに 十 分 な