神戸西地域中核病院における小児侵襲性肺炎球菌感染症
―肺炎球菌結合型ワクチン導入前後の変化，2002〜2018 年―
1）神戸市立西神戸医療センター小児科，2）神戸市立医療センター中央市民病院臨床研究推進センター，
3）国立感染症研究所細菌第一部
竹本 崇之
１）松原 康策
１）磯目 賢一
１）岩田 あや
１）山田 早紀
１）宮越 千智
２）常 彬
３）（平成
31
年1
月7
日受付）（平成
31
年3
月19
日受理）Key words : invasive pneumococcal disease, child, pneumococcal conjugate vaccine, serotype replacement
要 旨
本研究は，神戸市西地域中核病院における肺炎球菌結合型ワクチン（PCV）が小児期侵襲性肺炎球菌感 染症（IPD）の臨床的特徴と起炎菌の細菌学的特徴に与える影響を明確にすることを目的に，2002〜2018 年 の小児 IPD を対象に，診療録を後方視的に検討した．対象延べ症例は非髄膜炎 86 例と髄膜炎 6 例の計 92 例で，反復感染を 3 例（各例 2 回の菌血症）に認めた．研究期間をワクチン前期（I 期，2002〜2010 年，63 例），PCV7 期（II 期，2011〜2013 年，15 例），PCV13 期（III 期，2014〜2018 年，14 例）に 分 類 し た．各 期の IPD 発症数の中央値は各々 7.0， 5.0， 2.8 例/年で， I 期比の発症例数は II 期で 0.71， III 期で 0.40 （p=0.002）
に減少した．入院数を分母とした I 期比の発症頻度は II 期で 0.61，III 期で 0.32（p＜0.001）に減少した．髄 膜炎発症頻度は IPD 全体の推移に比例した．IPD 症例は 2011 年と 2012 年の間で 1 期的に減少した．この 現象は，欧米諸国の PCV7 と PCV13 導入後に，2 段階で減少したことと対照的であった．2 種類の PCV 導 入時期の間隔やワクチン前期の血清型分布の違いが関連したと推察した．各期のワクチンカバー率は PCV7 が 78%，36%，0%，PCV13 が 95%，43%，0% と減少した．PSSP の頻度は 27%，47%，57% と増加，PRSP は 30%，33%，0% と変化した．II 期，III 期の主要な血清型は 24F，15A（各 4 株）と 15B，15C（各 3 株）
で，日本の他地域や欧米で高頻度に分離される 19A は認めなかった． 15A-ST63 の 4 株は全て多剤耐性株で，
抗菌薬適正使用による耐性菌の拡大抑制が重要である．本研究は地域中核病院で小児 IPD の多数例を長期 間観察した報告であり，既報の検討と合わせ重要な疫学情報を提供した．
〔感染症誌
93：485〜492，2019〕
序 文
肺炎球菌は小児期細菌感染症の中で最も頻度の高い 起炎菌のひとつであり，中耳炎，肺炎，蜂窩織炎，菌 血症，髄膜炎などの種々の病態を引き起こす
１）２）．なか でも，侵襲性肺炎球菌感染症（invasive pneumococcal disease，IPD）の疾病負担は大きく
１），その発症予防 を目的に肺炎球菌結合型ワクチン（pneumococcal con- jugate vaccine，PCV）が世界中の乳幼児に導入され
てきた
２）〜７）．欧米諸国では 2000 年代前半に 7 価 PCV
（PCV7）が，2010 年頃に 10 価または 13 価 PCV （PCV
10，PCV13）が導入され
２）〜７），PCV7 導入後に 19A や 7F が増加する血清型置換が認められたことや
２）〜７），2 種類のワクチン導入で発症率が 2 段階に減少したこと などが示されている
２）５）６）．しかし，世界中のメタ解析 研究
３）では，PCV の導入年とその後の観察期間，導入 前の血清型の分布，社会的・地理的な要因等により，
PCV 導入の影響が異なることが示唆されている．
わ が 国 で は 2010 年 2 月 か ら PCV7 が 利 用 可 能 に
なった
８）〜１４）が，自治体の公費助成制度は不統一であり
普及には地域差を認めた．PCV7 は 2013 年 4 月から 定期接種化され，続いて 2013 年 11 月から PCV13 へ 移行された．
米国や多くの欧州国と比較して本邦では PCV7 と
原 著別刷請求先：（〒651―2273）神戸市西区糀台
5―7―1
神戸市立西神戸医療センター小児科松原 康策
PCV13 の導入間隔が約 3 年と短く，2 種類の PCV 導 入前後の疫学は連続的に観察する必要がある．本邦の 小児 IPD の大規模調査には 2008〜2013 年人口ベース 調査
８），2010〜2013 年全国調査
９），2012〜2014 年全国 調査
１０）が挙げられるが，前 2 者は PCV7 のみ，後者は
主に PCV13 のみの変化を示している．その他には，
広島市
１１），東京都内小児病院
１２）等の報告があるが限定 的である．さらに PCV7/PCV13 の導入前後を継続し て 観 察 し た 研 究 に は，2010〜2017 年 全 国 調 査
１３）と，
2008〜2017 年人口ベース調査
１４）がある．前者は抗菌薬 感受性，血清型/遺伝子型の変化を多数例で示したが，
IPD の発生率の変化には言及していない．後者は IPD の発生率や血清型の変化を示したが，薬剤感受性の変 化を示していない．以上から我が国の PCV 導入の影 響を臨床（発生率や診断名）と細菌学（血清型/遺伝 子型や薬剤感受性）の全ての要因を，長期間検討した 研究は少ない．
今回我々は，神戸市西地域中核病院で経験した小児 IPD 例を対象に，2 種類の PCV 導入前後の発症頻度，
診断名などの臨床的特徴と，起炎菌の血清型，遺伝子 型，薬剤感受性などの細菌学的特徴の動向を，2002 年から 2018 年の 17 年間に亘って検討したので報告す る．
対象と方法
対象は 2002 年から 2018 年までに神戸市立西神戸医 療センターを受診し，無菌部位から肺炎球菌を検出し た小児（15 歳未満）とした．診療録を後方視的に検 討した．神戸市では 2011 年 1 月から PCV7 接種の助 成が開始された．2013 年 4 月から PCV7 は定期接種 となり，同年 11 月から PCV13 への切り替えが行わ れた．これらの状況から調査期間の 2002〜2010 年を ワ ク チ ン 前 期（I 期），2011〜2013 年 を PCV7 期（II 期），2014〜2018 年を PCV13 期（III 期）に分類した．
研究開始時期を当院で肺炎球菌血清型を検索し始め た 2002 年とし，年度間発症数のバイアスを最小化す るため 2002〜2010 年の IPD 全例を I 期に含めた．ま た，PCV 導入後の血清型置換は 5 年程度持続して変 化すること
７）や，小児期 IPD の発症が 5 歳未満
１）２）に多 いことから，PCV13 導入 5 年後の 2018 年までを観察 期間に設定した．
診断名において，潜在性菌血症は感染巣（中耳炎の みの場合には感染巣に含めず）を認めず，血液培養か ら肺炎球菌が分離された症例と定義した．
菌株の血清型は北里大学北里生命科学研究所または 国立感染症研究所で，Statens Serum Institute 製血清 を用いた膨潤法により判定した．遺伝子型は http : //
spneumoniae.mlst.net/に記載されている方法に基づ き，肺炎球菌の遺伝子配列（aroE，gdh，gki， recP，spi，
xpt，ddl）を決定し既存のデータベースとの比較を行っ た．感受性検査は微量検体希釈法により行った．また，
研究期間中 Clinical and Laboratory Standards Insti- tute（CLSI）におけるペニシリンのブレイクポイン トに変化があったが，調査期間を通じて penicillin G
（PCG）に対する MIC ! 0.06 μ g/mL を penicillin sus- ceptible Streptococcus pneumoniae （PSSP），0.12〜1μg/
mL を penicillin intermediately S. pneumoniae （PISP），
"2μg/mLをpenicillin resistant S. pneumoniae （PRSP）
とした．その他の薬剤の感性，耐性の判定は CLSI 2015 に基づいた．
各期間の患者背景および菌株については度数（パー セント）または中央値（範囲）を用いて要約した．年 間症例数および対 1,000 人入院数発生率はポアソン回 帰モデルを用い，I 期を対照とした incidence rate ra- tio （IRR）およびその 95% 信頼区間（confidence inter-
val，CI）を求めた．p＜0.05 を統計学的に有意な差と
した．解析ソフトは R version 3.5.1 （The R Project for Statistical Computing，Vienna，Austria）を使用し た．本研究は神戸市立西神戸医療センター倫理委員会 の承認を得ている．
成 績
1．各時期の発症数と臨床的特徴
調査期間内に IPD と診断された小児は延べ 92 例
（反復感染を 3 症例各 2 エピソード含む．患者数 89 人）
であった．各期間内での症例数，診断名，PCV 接種 歴，性別，月齢を Table 1に示す．月齢分布は 12〜23 カ月が最頻値であった．月齢 60 以上の診断名は菌血 症 2 例（6 歳，9 歳）と髄膜炎 1 例（13 歳）であった．
基 礎 疾 患 は I 期 で 4 例，III 期 に 1 例 認 め た（Table 1）．全期を通じ全ての症例は生存し，後遺症は水頭症 が 1 例（I 期の髄膜炎）のみであった．
年別 IPD 発症数の中央値（Fig. 1）は I，II，III 期 で各々，7.0（95% CI：4.0〜10.0，範囲：1〜13），5.0
（95% CI：3.6〜5.2，範囲：3〜9），2.8 （95% CI：0.4〜
5.2，範囲：0〜5）例/年であった．I 期比の IRR は，II 期で 0.71 （95% CI：0.40〜1.27，p=0.24），III 期で 0.40
（95% CI：0.22〜0.72，p=0.002）と III 期で有意に減 少した．入院数（予定入院を除く）を分母とした発症 頻度（Fig. 1）は，I-III 期で各々，63/7,015（8.9/1,000 入院数，95% CI：6.9〜11.5/1,000 入院数），15/2,825
（5.4/1,000 入院数，95% CI：3.1〜9.0/1,000 入院数），
14/4,753（2.9/1,000 入 院 数，95% CI：1.6〜4.9/1,000 入院数）で，I 期比の IRR は，II 期で 0.61（95% CI：
0.34〜1.08，p=0.082），III 期で 0.32（95% CI：0.18〜
0.58，p＜0.001）に減少した．II 期を年毎で検討する
と 2011 年の 9 例から 2012 年と 2013 年の各 3 例に急
激に減少し，減少後の発症数は III 期の中央値（2.8
Fig. 1 Temporal changes in the median of invasive pneumococcal infection (IPD) cases/year (left Y axis) and in the annual IPD incidence/1,000 in pa- tients (right Y axis) in periods I, II, and III.
2002-2010 2011-2013 2014-2018
Period I Period II Period III 0
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Number of IPD cases /year Annual IPD incidence /1,000 inpatients
Non-meningitis Meningitis
Table 1 Clinical features of childhood invasive pneumococcal diseases
Period I (pre-vaccine era) II (PCV7 era) III (PCV13 era)
Year 2002-2010 2011-2013 2014-2018
Patient number 63 15 14
Gender Male/Female 28/35 7/8 8/6
Age (months)
0-11 21 2 3
12-23 27 6 9
24-35 9 6 1
36-47 1 1 1
48-59 2 0 0
＞ ＿ 60 3 0 0
Median (range) 15 (3-159) 23 (11-37) 16 (0-37)
Clinical diagnosis
Meningitis 5 0 1
Non-meningitis (Bacteremia group) 58 15 13
Occult bacteremia 48 10 8
Pneumonia and bacteremia 7 5 5
Soft tissue infection and bacteremia 3 0 0
Patient number with underlying disease 4
＊0 1
＊＊Patient number with recurrent IPD 3 0 0
History of vaccination
Unvaccinated 8 1
＊＊Incompletely vaccinated 1 3
Completely vaccinated 6 10
PCV, pneumococcal conjugate vaccine; IPD, invasive pneumococcal disease
＊
Underlying diseases include Down syndrome, congenital asplenia, epilepsy, and Rhothmund-Thomson syndrome (1 each).
＊＊
Patient was a 27-day-old neonate, complicated with gastroesophageal reflux disease.
例/年）に近似した．髄膜炎症例は I 期（5/9 年［0.56/
年］）と 比 較 し て，II 期 0/3 年（0/年），III 期 1/5 年
（0.20/年）と減少した．髄膜炎例の I 期比の III 期 IRR は，年別症例数と入院数に基づき，各々 0.36，0.30 に 減少した．髄膜炎発症頻度は IPD 全体の推移に比例 した．
菌血症症例には 3 症例の反復症例が含まれ（Table
1），全例潜在性菌血症で各 2 エピソードであった．発
症間隔（及び血清型）は，各々 5 カ月（共に 6B）
１５），17 日（初回不明，反復時 6B．抗菌薬感受性の違いから 異なる血清型と推測），14 日（共に 6A）であった．最 後の 1 例は短期間での反復で同一血清型のため再燃の 可能性が高かった．3 例は全て I 期であった．
2．血清型・遺伝子型
Table 2 Vaccine coverage rate of Streptococcus pneumoniae isolates
Period I (pre-vaccine era) II (PCV7 era) III (PCV13 era)
Number of serotyped isolates 41 14 14
Vaccine coverage (Number and percentage)
PCV7 32 (78%) 5 (36%) 0 (0%)
PCV13-7 7 (17%) 1 (7%) 0 (0%)
Non-PCV13 2 (5%) 8 (57%) 14 (100%)
PCV, pneumococcal conjugate vaccine
Table 3 Microbiological characteristics of Streptococcus pneumoniae isolates in periods II and III
Year Clinical syndrome Serotype ST MIC
PCG CTX MEPM EM CLDM
Period II (PCV7 era)
2011 Bacteremia, pneumonia 14
＊236 2 4 0.25 4 ＜ ＿ 0.12
2011 Occult bacteremia NA NA 0.25 1 0.06 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2011 Bacteremia, pneumonia 15A 63 0.25 0.25 0.06 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2011 Bacteremia, pneumonia 15A 63 2 0.5 0.5 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2011 Occult bacteremia 6B
＊90 2 0.5 0.12 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2011 Occult bacteremia 23F
＊1,437 0.06 0.25 0.015 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2011 Occult bacteremia 15C 199 0.12 0.5 0.015 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2011 Occult bacteremia 19F
＊236 1 0.25 0.25 4 ＜ ＿ 0.12
2011 Occult bacteremia 6A
＊＊63 0.06 0.12 0.015 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2012 Bacteremia, pneumonia 23F
＊1,437 0.5 0.5 0.06 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2012 Occult bacteremia 15B 199 0.03 0.25 0.015 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2012 Occult bacteremia 15C 199 0.06 0.25 0.015 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2013 Bacteremia, pneumonia 24F 5,496 ＜ ＿ 0.015 ＜ ＿ 0.03 ＜ ＿ 0.008 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2013 Occult bacteremia 24F 5,496 ＜ ＿ 0.015 ＜ ＿ 0.03 0.015 4 ＞ ＿ 8
2013 Occult bacteremia 6C 2,924 0.03 0.12 0.015 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
Period III (PCV13 era)
2014 Occult bacteremia 15A 63 1 0.25 0.5 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2014 Bacteremia, pneumonia 24F 2,572 ＜ ＿ 0.015 ＜ ＿ 0.03 ＜ ＿ 0.008 1 ＞ ＿ 8
2014 Meningitis 33F 717 ＜ ＿ 0.015 ＜ ＿ 0.03 ＜ ＿ 0.008 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2016 Occult bacteremia 24F 2,572 ＜ ＿ 0.015 ＜ ＿ 0.03 0.015 ≧8 ≧8
2016 Occult bacteremia 12F 4,846 0.12 0.06 0.03 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2016 Bacteremia, pneumonia 38 6,429 0.03 0.12 ＜ ＿ 0.008 ＞ ＿ 8 ＜ ＿ 0.12
2016 Bacteremia, pneumonia 23A 338 0.25 0.25 0.03 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2017 Occult bacteremia 15B 199 1 0.25 0.25 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2017 Bacteremia, pneumonia 15A 63 0.12 1 0.03 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2017 Occult bacteremia 15C 199 0.06 1 0.015 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2017 Occult bacteremia 15B 199 0.06 0.25 0.015 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2017 Occult bacteremia 12F 4,846 0.06 0.06 0.015 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2018 Occult bacteremia 7C 2,758 0.03 0.06 0.015 ＞ ＿ 8 ＞ ＿ 8
2018 Occult bacteremia 23A 338 0.25 0.5 0.06 1 0.5
MICs categorized as non-susceptible are indicated in bold letters.
PCV, pneumococcal conjugate vaccine; ST, sequence type; NA, not assessed
PCG, penicillin G; CTX, cefotaxime; MEPM, meropenem; EM, erythromycin; CLDM, clindamycin
＊
PCV7 serotypes;
＊＊PCV13-7 serotypes
各期における起因菌の血清型を， PCV7 含有型， PCV 13 含有 PCV7 非含有型（PCV13〜7），PCV13 非含有 型に分けて Table 2に示す．PCV13 非含有 型 の IPD は I，II，III 期で 5%，57%，100% に増加した．I，II，
III 期のワクチンカバー率は PCV7 が各々 78%，36%，
0%，PCV13 が各々 95%，43%，0% に減少した．PCV 導入後の全例の血清型・遺伝子型を Table 3に示し た．本邦の全国調査で PCV7 導入後に増加したと報 告
８）９）１１）されている 19A はいずれも II 期，III 期に認め ず，PCV13 導入後に増加したと報告
１３）されている 10
A，12F，15A/B/C，22F，24F，33F， 35B のうち，10
A，22F，35B は認められなかった．
3．薬剤感受性
各期における主要な 4 薬剤感受性（PCG， cefotaxime
［CTX］， meropenem ［MEPM］， erythromycin ［EM］）
の推移を Fig. 2に示す． PSSP の頻度は 27%， 47%， 57%
と増加し，一方 PRSP は 30%，33%，0％ と変化した．
CTX，MEPM の 2 剤の感受性分布には大きな相違を
認めなかった．EM の耐性率は I 期の 84% から II， III
期で 100％ に増加した．全株 vancomycin，fluoroqui-
Fig. 2 Distribution of susceptibility of
Streptococcus pneumoniae isolates
against A) penicillin G, B) cefotaxime, C) meropenem, and D) erythromycin.The white bars, gray bars, and black bars indicate susceptible, intermedi- ate resistant, and resistant isolates, respectively. Periods I, II, and III indi- cate pre-vaccine era (2002-2010, n＝63), 7-valent pneumococcal conjugate vaccine (PCV) era (2011-2013, n＝15), and 13-valent PCV era (2014-2018, n＝
14), respectively. All isolates in each period were examined with the sus- ceptibility test.
A
B
C
D
Period
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
I II III
I II III
I II III
I II III
nolone に感性であった．PCV 導入後に分離頻度が高
く，薬剤耐性が注目されている血清型/遺伝子型
１３）１６）１７）の中では，15A-ST63 の 4 株と 15B/C-199 の 6 株の頻 度が高かった（Table 3）．前者 4 株中 2 株が MEPM 非感性，1 株が CTX 非感性，4 株全てが 3 系統以上 の抗菌薬に非感性の多剤耐性株であった．後者 6 株中 2 株は PCG 中間耐性であった．
考 察
本研究は神戸市西地域の小児 IPD 例を対象に，2 種 類の PCV 導入前後の発症頻度，診断名などの臨床的 特徴と，血清型，遺伝子型，薬剤感受性などの細菌学 的特徴を，長期間観察した結果を示した．小児 IPD を検討する上で，当院は周辺に休日や夜間に入院する 二次診療施設が少なく，一方こども病院や大学病院な どの特殊な高次機能病院ではないため，約 70 万人の 人口診療圏の疫学を反映しやすい強みがある．
本研究において神戸西地域では，PCV 導入により IPD の発症頻度は III 期で有意に減少した．その IRR は導入前と比較して，年度発症数で 0.40，入院症例数 比で 0.32 であった．この比率は 10 道県
１４）（0.35）や広 島市
１１）（0.25）の報告と同等またはやや高かった．欧米 の報告では，PCV7 前比の PCV7 導入後と PCV13 導 入後の IRR は別々に報告されていることが多い．米
国
１６）で 各 々 0.25，0.11（PCV13 導 入 3 年 後），欧 州 8 か国
５）では各々 0.53，0.43（PCV13 導入 4 年後），Eng- land と Wales
６）では 0.44〜0.50，0.19〜0.28（PCV13 導 入 6〜7 年後）と，国別で若干の相違を認めた．これ らは導入前の血清型分布，発症頻度，人種，ワクチン 普及度やスケジュールの違いなどの複数の因子が関与 している
３）．今回の研究での髄膜炎における III 期の I 期比 IRR は IPD 全体に類似していた．しかし，フラ ンス
１８）では PCV13 導入後 4 年間は減少した髄膜炎発 症率が，主に 24F の増加により，その後の 2 年間で
PCV13 導入前の水準まで上昇する現象が報告された．
わが国でも継続して注意深い観察が必要である．
IPD 減少の変化が II 期の 3 年間になだらかに認め たのではなく，2011 年と 2012 年の間で大きく変化し た こ と も 特 徴 で あ っ た．10 道 県 の 疫 学 調 査
１４）で は
2010〜2012 年に類似の 1 期的減少が報告された．こ
れは米国や多くの欧州では PCV7 と PCV13 の導入が 5〜10 年ほどの長い間隔があり，PCV7 導入後に一旦
PCV13〜7 の血清型を含めた血清置換が起こり，その
後の PCV13 において更に異なった血清置換が起こる
2 段階の低下を認めたこと
３）〜７）１６）と，対照的である．一 方ドイツでは日本と同様に PCV7 （2006 年）と PCV10/
13 （2009 年）の導入時期が 3 年と近接しているが，前
者は髄膜炎を減少させたが非髄膜炎を減少させず，後 者は非髄膜炎を減少させたが髄膜炎を減少させず，と いう診断群分布に類例のない変化を認めた
１９）２０）．以上 から本研究での 1 段階的な減少は，2 種類の PCV 導 入が近接していたことのみならず，ワクチン導入前の 血清型分布や人種等の他の因子も関連していることが 示唆された．
血清型の変化については，PCV7，PCV13 のカバー 率は時期の進行に伴い減少し，第 III 期には 0% になっ た．非 PCV13 株による IPD 発症頻 度 は I 期 比 で III 期に増加し，既報
９）１０）１３）１４）に比べてより増加率は顕著で あった．血清型の変化については，II 期，III 期とも に 15A，15B/C，24F が多く，III 期に限定しては 12
F，23A が各 2 例認められた．これらの血清型は全国
調査
１３）１４）で高頻度の血清型に含まれていた．一方， PCV 7 導入後に本邦
８）〜１４）のみならず米国や欧州
４）〜７）１８）〜２０）でも 高頻度で認められた 19A が，神戸西地域には 1 例も 認めなかったのは相違点であった．I 期でも 1/41 株 と低頻度であり，地域による血清型分布の違いが示さ れた．Balsells ら
２１）は世界的な疫学変化で，12F に続
き 22F，24F，33F が支配的になると予測しているが，
本研究では I 期，II 期に認めなかった 12F が III 期に 2 例，24F と 33F が各 1 例で，合致する点があった．
抗菌薬感受性変化は血清型に関連性が高い
２）〜６）１６）． PCV7 に含まれる I 期の血清型には PRSP が多かった が，時期の移行に伴いその割合は減少した．この現象 は 本 邦 の そ の 他 調 査
８）〜１３）で も 認 め ら れ る．一 方，
MEPM，CTX の耐性率は大きな変化がなかった．近
年本邦では多剤耐性を示す 15A-ST63， 15B/C-ST199，
19A-ST320，35B-ST 558 株の出現が注目され
１３）１７）てい る．一方米国
２２）では 19A-ST320，35B-ST558，19A-ST 1,451 株，韓国
２３）では 19A/F-ST 320 株の頻度が高い．
我が国で注目
１３）１７）の 15A-ST63 株は神戸西地域でも II，III 期に高頻度で分離されていた．Nakano ら
１７）は 2012〜2014 年に分離された 15A-ST63 の MEPM 非感 性株をゲノム解析し，同クローンは国内の MEPM 感 性株から派生し pbp1a の再構成が耐性に関与したと報 告した．さらにこの変異機序は 19A-ST320 の耐性と 類似していることも示している
１７）．15A は PCV13 に 含まれない血清型であり，今後抗菌薬の適正使用を徹 底し，PCV 非含有株の耐性化を抑制する努力が望ま れる．また，前述した抗菌薬感受性や発症頻度の変化 は，抗菌薬適正使用に関する各種ガイドラインの刊行，
それにともなう経口抗菌薬の使用方法の変化，さらに は 2014 年以降の高齢者への PCV13 の導入などの影 響も考えられる．
侵襲性肺炎球菌感染症の反復感染症例については
Borrow ら
２４）が侵襲性肺炎球菌感染後に十分な抗体価
上昇をみとめない 8 症例を報告し（内 6 例が 6B），そ の背景に免疫不応答を示唆した．我々も同様の免疫不 応答の 6B 感染反復例を報告した
１５）．その他の 2 症例
は 6B，6A 関連感染であった．II 期，III 期では反復
感染例はなかった． PCV 導入後の時期も含む反復 IPD 例の報告
２５）では，特定の血清型の集積は認めていない が，置換し新規に増加した血清型においても，同様の 免疫機序等で反復感染例が出現するかを観察する必要 がある．
本研究には幾つかの限界がある．第一に，当院では 血液培養採取基準を設定していないことから，潜在性 菌血症症例は全例を網羅できていない可能性や，基礎 疾患を有する IPD 罹患児が遠方の高次機能施設に入 院している可能性がある．第二に，単施設後方視的研 究であり，症例数が少ないことである．さらに，基礎 疾患を有する小児 IPD 患者が高次医療機関に入院し ている可能性があることや，周辺の医療施設の移転に 伴い診療環境に変化があったことから，人口あたりの 罹患率での解析は行えなかった．第三に，I 期におい て血清型・遺伝子型結果に欠失値があったことであ る．しかし，各年別のバイアスや髄膜炎のような症例 数の少ない IPD の発生バイアスをより少なくするた めに，I 期，III 期を長期間の観察期間に設定し，発症
率や IRR を 95% CI も含めて示し，さらには，入院数
での発症率も併記することにより，後者二つの限界は 部分的には補完されうると思われる．
利益相反自己申告：申告すべきものなし
文 献1
）OʼBrien KL, Wolfson LJ, Watt JP, Henkle E,Deloria-Knoll M, McCall N, et al.；Hib and Pneu- mococcal Global Burden of Disease Study Team：Burden of disease caused by Streptococ- cus pneumoniae in children younger than 5 years : global estimates. Lancet 2009；374：
893―902.
2
）Geno KA, Gilbert GL, Young Song JY, SkovstedIC, Klugman KP, Jones C, et al.：Pneumococcal capsules and their types : past, present, and fu- ture. Clin Microbiol Rev 2015；28：871―99.
3
）Balsells E, Guillot L, Nair H, Kyaw MH：Sero-type distribution of Streptococcus pneumoniae causing invasive disease in children in the post- PCV era : a systematic review and meta- analysis. PLoS One 2017；12：e0177113.
4
）Moore MR, Link-Gelles R, Schaffner W, LynfieldR, Lexau C, Bennett NM, et al.：Effect of use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in children on invasive pneumococcal disease in children and adults in the USA : analysis of multisite, population-based surveillance. Lancet Infect Dis 2015；15：301―9.
5
）SavulescuC, Krizova P, Lepoutre A,
Mereckiene J, Vestrheim DF, Ciruela P, et al.：
Effect of high-valency pneumococcal conjugate vaccines on invasive pneumococcal disease in children in SpIDnet countries : an observational multicentre study. Lancet Respir Med 2017；
5：648―56.
6
）Ladhani SN, Collins S, Djennad A, Sheppard CL,Borrow R, Fry NK, et al.：Rapid increase in non-vaccine serotypes causing invasive pneumo- coccal disease in England and Wales, 2000-17 : a prospective national observational cohort study.
Lancet Infect Dis 2018；18：441―51.
7
）Feikin DR, Kagucia EW, Loo JD, Link-Gelles R,Puhan MA, Cherian T, et al.；Serotype Replace- ment Study Group：Serotype-specific changes in invasive pneumococcal disease after pneumo- coccal conjugate vaccine introduction : a pooled analysis of multiple surveillance sites. PLoS Med 2013；10：e1001517.
8
）Suga S, Chang B, Asada K, Akeda H, Nishi J,Okada K, et al.：Nationwide population-based surveillance of invasive pneumococcal disease in Japanese children : effects of the seven-valent pneumococcal conjugate vaccine. Vaccine 2015；33：6054―60.
9
）Chiba N, Morozumi M, Shouji M, Wajima T,Iwata S, Ubukata K；Invasive Pneumococcal Diseases Surveillance Study Group：Changes in capsule and drug resistance of Pneumococci af- ter introduction of PCV7, Japan, 2010-2013.
Emerg Infect Dis 2014；20：1132―9.
10
）Nakano S, Fujisawa T, Ito Y, Chang B, Suga S,Noguchi T, et al.：Serotypes, antimicrobial sus- ceptibility, and molecular epidemiology of inva- sive and non-invasive Streptococcus pneumoniae isolates in paediatric patients after the introduc- tion of 13-valent conjugate vaccine in a nation- wide surveillance study conducted in Japan in 2012-2014. Vaccine 2016；34：67―76.
11
）田村ベリース結実，松原啓太，松原千春，佐藤 友紀，下薗広行：広島市中病院における肺炎球 菌ワクチン導入前後の侵襲性肺炎球菌感染症の 発生動向．小児感染免疫2017；29：241―8.
12
）宇田和宏，森川和彦，伊藤健太，廣瀧慎太郎，磯 貝美穂子，森野紗衣子，他：小児病院における 肺炎球菌結合型ワクチン導入後の侵襲性肺炎球 菌感染症の血清型の推移．小児感染免疫2015；
27：9―15.
13
）Ubukata K, Takata M, Morozumi M, Chiba N,Wajima T, Hanada S, et al.；The Invasive Pneu- mococcal Diseases Surveillance Study Group：
Effects of pneumococcal conjugate vaccine on genotypic penicillin resistance and serotype changes, Japan, 2010-2017. Emerg Infect Dis 2018；24：2010―20.
14
）菅 秀，富樫武弘，細矢光亮，石和田稔彦，斎 藤昭彦，小田 慈，他：13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）導入後の小児侵襲性肺炎球菌 感染症（IPD）の現状．IASR 2018；39：112―
4.
15
）Matsubara K, Fukaya T, Ubukata K, Chen M,Nigami H, Harigaya H, et al.：Recurrence of oc- cult pneumococcal bacteremia by an identical strain in an apparently healthy child. J Infect 2007；54：e87―90.
16
）Kim L, McGee L, Tomczyk S, Beall B：Biologi-cal and epidemiological features of antibiotic- resistant Streptococcus pneumoniae in pre- and post-conjugate vaccine eras : a United States perspective. Clin Microbiol Rev 2016；29：
525―52.
17
）Nakano S, Fujisawa T, Ito Y, Chang B, Matsu-mura Y, Yamamoto M, et al.：Spread of meropenem-resistant Streptococcus pneumoniae serotype 15A-ST63 clone in Japan, 2012-2014.
Emerg Infect Dis 2018；24：275―83.
18
）Ouldali N, Levy C, Varon E, Bonacorsi S, BéchetS, Cohen R, et al.：French Pediatric Meningitis Network：Incidence of paediatric pneumococcal meningitis and emergence of new serotypes : a time-series analysis of a 16-year French national survey. Lancet Infect Dis 2018；18：983―91.
19
）van der Linden M, Weiß S, Falkenhorst G,Siedler A, Imöhl M, von Kries R：Four years of universal pneumococcal conjugate infant vacci- nation in Germany : impact on incidence of inva- sive pneumococcal disease and serotype distri- bution in children. Vaccine 2012；30：5880―5.
20
）Weiss S, Falkenhorst G, van der Linden M,Imohl M, von Kries R：Impact of 10- and 13- valent pneumococcal conjugate vaccines on inci- dence of invasive pneumococcal disease in chil- dren aged under 16 years in Germany, 2009 to 2012. Euro Surveill 2015；20：21057.
21
）Balsells E, Dagan R, Yildirim I, Gounder PP,Steens A, Muñoz-Almagro C, et al.：The rela- tive invasive disease potential of Streptococcus pneumoniae among children after PCV introduc- tion : a systematic review and meta-analysis. J Infect 2018；77：368―78.
22
）Metcalf BJ, Gertz RE, Gladstone RA, Walker H,Sherwood LK, Jackson D, et al.：Strain features and distributions in pneumococci from children with invasive disease before and after 13-valent conjugate vaccine implementation in the USA.
Clin Microbiol Infect 2016；22：60.e9―e29.
23
）Yun KW, Choi EH, Lee HJ, Kang JH, Kim KH,Kim DS, et al.：Genetic structure of invasive Streptococcus pneumoniae isolates from Korean children obtained between 1995 and 2013. BMC Infect Dis 2018；18：268 doi：10.1186/s12879- 018-3177-7.
24
）Borrow R, Stanford E, Waight P, Helbert M,Balmer P：Serotype-specific immune unrespon-
siveness to pneumococcal conjugate vaccine fol- lowing invasive pneumococcal disease. Infect Immun 2008；76：5305―9.
25
）Alsina L, Basteiro MG, de Paz HD, Iñigo M, deSevilla MF, Triviño M, et al.：Recurrent inva-
sive pneumococcal disease in children : underly- ing clinical conditions, and immunological and microbiological characteristics. PLoS One 2015；10：e0118848.
Invasive Pneumococcal Disease in Children Before and After the Introduction of Pneumococcal Conjugate Vaccine at a Regional Center in Kobe, Japan, 2002-2018
Takayuki TAKEMOTO
１）, Kousaku MATSUBARA
１）, Kenichi ISOME
１）, Aya IWATA
１）, Saki YAMADA
１）, Chisato MIYAKOSHI
２）& Bin CHANG
３）1)
Department of Pediatrics, Kobe City Nishi-Kobe Medical Center,
2)
Center for Clinical Research and Innovation, Kobe City Medical Center General Hospital,
3)
