実験的歯周炎が全身状態に及ぼす影響とそのメカニズムの解明

実験的歯周炎が全身状態に及ぼす影響とそのメカニ

ズムの解明

著者

板垣 由美

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実験的歯周炎が全身状態に及ぼす影響とそのメカニズムの解明

研究課題番号17591983

平成17-19年度科学研究費助成金(基盤研究(C) (2) )

研究成果報告書

平成20年5月

研究代表者 板垣由美

(東北大学大学院歯学研究科 助教)

はしがき

歯周病は心血管疾患や低体重児出産の発症リスクや､糖尿病患者のインスリン抵抗性を高めるなど､全身状態に 影響を及ぼすことが報告されているo また歯周病患者は健常者に比べ､血中PorphyTOmOnaS Bing]'valis (以下Pg と略す)抗体価､脂質濃度および血糖値などが､有意に高いとする報告もある｡そのメカニズムとして､心血管疾 患に関しては血小板凝集活性を有する口腔内細菌の存在や､アテローム･プラーク中に口腔内細菌のDNAが検出 されることなどから､菌血症による血管内凝固や動脈硬化の進展が考えられている｡またインスリン抵抗性と歯周 病との関連については､歯周病を有する糖尿病患者に抗菌剤を併用した歯周治療を行うと､血中のTNF-α濃度お よびHb AIc濃度が有意に低下することから､歯周病によって全身的なレベルでサイトカイン濃度が増加し､血糖 値を上昇させている可能性が考えられる｡ そこで本研究では､歯周病巣局所の炎症病変あるいは歯周病原性細菌の存在が､全身状態に及ぼす影響を検討す るため､ラットに実験的歯周炎を惹起し､さらに歯周ポケット内にPgを感染させた場合の血中脂質濃度､血糖値 および炎症性因子の変化について検討した｡

研究組織

研究代表者:板垣由美 (東北大学大学院歯学研究科 助教) 研究分担者:島内英俊 (東北大学大学院歯学研究科 教授) 研究分担者:荘司佳奈子 (東北大学大学院歯学研究科 助教)

交付決定額

直接経費 亊I ｨﾆ N 合計 平成17年度 ﾃ3 0 ﾃ3 平成18年度 ﾃ# 0 ﾃ# 平成19年度 涛 270 ﾃ s 総計 ﾃC 270 ﾃcs

研究発表

無し

2 9 j 薫 冨音 _Eir;

研究成果

研究目的

近年､歯周病は心血管疾患や低体重児出産の発症リスクを高めることが報告されている1,2)｡さらに歯周病患者は 健常者に比べ､ PorphJTOmOnaS ginBiva118 (以下Pgと略す)抗体価､コレステロール､中性脂肪および血糖値等 が有意に高く3,4)､また糖尿病患者では歯周病治療によってインスリン抵抗性が改善する5)など､歯周病が脂質お よび糖代謝に影響を及ぼす可能性も示唆されている｡ 歯周病が全身状態に影響を及ぼすメカニズムとして､歯周病原細菌の直接的な作用や､歯周病巣局所で産生され るサイトカイン等よる間接的な作用が考えられる5 8)｡動脈硬化病巣からはPgなどの歯周病原細菌が検出されてお り9-ll)､歯周病巣から循環血液中に侵入した細菌が病変部の血管内皮細胞に定着し､動脈硬化を進展させるものと 推測される12∼18)｡同時に､歯周病巣で産生されるサイトカインも全身に影響を及ぼす可能性があり､その中でTNF-αやIL-1β､ Ⅰし6は脂質代謝の変化19,20)やインスリン抵抗性21▼24)をもたらすことが知られている｡しかし歯周 病による全身的なレベルでのサイトカインの変動はまだ明らかではない25 27)0 そこで本研究では歯周病巣局所の炎症病変あるいは歯周病原性細菌の存在が､全身状態に及ぼす影響を明らかに するため､ラットに実験的歯周炎を惹起し､さらにPgを接種した場合の血中脂質濃度､血糖値および炎症性因子の 変化を検討した｡

実験方法

1.実験的歯周炎の作成(図1) 実験にはWistar系雄性ラット48匹を用い､被験歯は左右の下顎第1臼歯(以下Mlと略す)とした｡ラットは Pg感染群および未処置群の2群に分けた(各24匹)o Pg感染群のラットはpentobarbitarを腹腔内に投与して麻 酔し(1ml瓜g)､セパレーターでMl-M2間を離開させた後､ Mlの歯頚部にゴム輪を装着して歯肉構内に軽く圧 入した｡ゴム輪は厚さ0.9mmのラバーダムシートを､パンチで打ち抜いて作成した｡ 1週間後にゴム輪を除去し､ 形成された歯周ポケット内にPg付着絹糸を挿入した｡ Pg付着絹糸は長さ約5mmの滅菌4-0絹糸を､ Pgを培養し たhemin 5〟 ど/ml､ menadione 0.51L g/ml､ 1%Yeast Extract添加Trypticase Soy Broth (BBL⑧)中に8時間浸漬

したものを､さらに同TrypticaseSoyAgar (BBL⑧)上で48時間嫌気培養して作成したo歯周ポケット内に挿入し た綿糸はゴム輪で固定し､さらに培養菌液をポケット内に20〝1滴下した｡綿糸挿入4週間後､心臓採血によって 屠殺し､血液と下顎骨を採取した｡未処置群は麻酔のみを行い､同様に飼育した｡ 2.飼育方法 ラットは飼料の種類によって以下の2群に分けた(各24匹)0 (実験1) 8週齢から飼育を開始しPg付着絹糸を挿入するまでの2週間は､ショ糖を28%含有するDiet2050(日本クレア) のみを与え､挿入後は普通粉末飼料(MRストック⑧､船橋農場)とDiet2050を50%ずつ混合したものを自由摂取 させた｡ (実験2) 5週齢から飼育を開始し､実験終了までDiet2050および脂肪酸を32%含有するHighFatDiet32 (日本クレア) を1 :2で混合したものを自由摂取させた｡実験的歯周炎の作成は4週間予備飼育した後､実験1と同様に9週齢 で行った｡

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誓開始謝

5 rHH-28日 図1実験スケジュール 3.血液検査項目 心臓から採取した血液は室温中に約1時間放置した後､ 8000rpmで15分間遠心して血清を分離し､以下の測定 を行った｡ (1)中性脂肪､血糖値 中性脂肪および血糖値は､それぞれN-テストTG-S㊥およびN-テストGlu-T@ (ニット-ボーメディカル)を用い て測定した｡ また実験2においては以下の項目も測定した｡ (2) TNF-α､ IL-6濃度

RatTNF-αUS㊥ (BIOSOURCE)およびRatIL-6㊥ (R&D System)を用い､ ELISA法にて測定した｡

(3)CRP濃度

Rat CRP ELISAKIT@ No.1010 (ALPHADIAGNOSTIC)を用いて､ ELISA法にて測定した｡ (4) adiponeetin濃度 マウス/ラットアディポネクチンELISAキット(大塚製薬)を用いて測定した｡ 4.歯槽骨吸収程度の測定 下顎骨はオートクレーブ処理(121度､ 15分)後､ 0･6%次亜塩素酸ナトリウムに3日間･次いで3%過酸化水素 水に1日浸漬して軟組織を除去した｡塩基性フクシンで染色し実体顕微鏡下で40倍に拡大して､ C-E junctionか ら歯槽骨頂までの距離をMl舌側の近心､中央､遠心の3ヶ所で測定し､その平均を求めた｡

結果

1.血液検査項目 (1)中性脂肪および血糖値 実験1においては中性脂肪(Pg感染群61･1±25･3mg/dl､未処置群64･1土25･7mg/dl)および血糖値(Pg感染群 144.8土11.Amg/dl､未処置群145.8士11.1mg/dl)のいずれも､群間での有意差は認められなかった｡ 実験2では中性脂肪がPg感染群(73･4土41･8mg/dl)において未処置群(62･3士53･Omg/dl)よりもやや上昇した 4

が､有意差は課められなかった｡また血糖値も有意差は認められなかった(Pg感染群126･7土12･9mg/dl､未処置群 127.3土15.4mg/dl) ｡ 実験1と2の間で飼料による差を比較すると､中性脂肪は有意差が認められなかったが､血糖値はPg感染群お よび未処置群のいずれにおいても､実験1の方が有意に高かった(p<0･005)｡ (2)TNF-α､ ILl6濃度(実験2のみ) 血中TNF- α (Pg感染群1.41土0.90pg/ml､未処置群1.99士1.02pg血1)およびIL-6濃度(Pg感染群16･6土13･Opg/ml､ 未処置群21.2土28.5pg/mi)のいずれも､群間での有意差は認められなかった｡ (3)CRP濃度(実験2のみ) Pg感染群は50.0土8.3ng/dl､未処置群は56.2士7.3ng/dlであり､有意差はなかった｡ (4) adiponectin濃度(実験2のみ) Pg感染群は4.8士1.3ng/ml､未処置群は7.6土5.5ng/miであり､有意差はなかった｡ 2.歯槽骨吸収程度 実験1およ_び2において､ Pg感染群の歯槽骨吸収程度は未処置群よりも有意に大きかった｡またPg感染群およ び未処置群において､飼料の違いによる歯槽骨吸収の程度を比較したところ､いずれも実験1の方が大きな値を示 したが､有意差は認められなかった｡

'1.m=信

田未処置群 □ pg感染群

転院転

_{口未処置群 □ pg感染群} 表1 結果

考察

1.実験的歯周炎の作成について 本研究では歯周炎が脂質および糖代謝に及ぼす影響を検討するため､ラットに実験的歯周炎を作成し､さらに歯 周ポケット内にPgを接種した｡実験的歯周炎は色川ら28)の方法に従い､ゴム輪をMlの歯肉溝に挿入して惹起し た｡今井29)はラット歯肉溝にゴム輪を挿入して経時的に組織学的検索行ったところ､ 7日目に歯周ポケット上皮に 高度な潰癌が形成され､ 14日目以降は修復傾向を示したと報告しているoそこで本研究ではゴム輪挿入後､ Pgを 接種するまでの期間を7日間とした｡歯周ポケット-のPg接種は鬼塚ら30)の方法を改変し､ Pgを培養した液体 培地に8時間浸潰したPg付着絹糸を､血液寒天培地でさらに48時間培養したものを歯周ポケット内に挿入してゴ ム輪で固定し､さらに培養菌液を歯肉構内に滴下したo実験終了時(Pg接種後4週間目)における歯周ポケット内 のPg定着率は100%であり､プラーク細菌中に占めるPgの割合は平均8･9%であったことから､本方法によって ラットの歯周ポケット内にPgを定着させることができたと考えられる｡ 2.飼料の影響 実験的歯周炎の成立には､飼料の種類も影響を及ぼすと報告されている31'｡シヨ糖含有粉末飼料は通常飼料より も高度な歯槽骨吸収を生じるため､実験的歯周炎の作成に多く用いられてきた32-34)oしかし高濃度のシヨ糖を長期 間与えると肝機能や免疫機能が低下し35㌧またショ糖を56%含むDiet2000は実験動物の体重減少をもたらすこと が報告されている36)oそのため実験1では飼育開始からPg付着絹糸を挿入するまでの期間はシヨ糖を28%含む Diet2050を与え､挿入後は通常粉末飼料とDiet2050を50%ずつ混合したものを与えたo 一方､肥満と歯周炎との関連性も認められており､歯周炎の有病率はBMIが30以上では20未満の8･6倍との 報告がある｡ Amarら37)は､肥満マウスに実験的歯周炎を惹起させると､通常マウスよりも歯槽骨吸収度や口腔内 のPgレベルが増加することを報告しているoまた肥満マウスでは､血中のTNF-α､ IL-6およびSAAレベルや､ 腹腔マクロファージの反応性が有意に低下することも示しているoすなわち肥満によって免疫系の機能が低下し､ 感染に対する防御反応が低下することによって､歯槽骨吸収が高度になると考えられるoそこで実験2では肥満誘 発飼料であるHighFatDiet32 (脂肪酸32%含有､日本クレア)とDiet2050を2 : 1で混合したものを与えたと ころ､実験動物の平均体重は実験1で289･0土9･Og､実験2は379･7士22･7gとなり､有意な体重増加が認められたo 実験1と2の結果を比較すると､飼料の糖含有量が高い実験1は実験2に比べ血糖値が有意に高くなったが､中 性脂肪には有意差が生じなかった｡また歯槽骨吸収度はPg感染群および未処置群のいずれも実験1の方がやや大 きな値を示したが､有意差はなかった｡ 本報告書には記載していないが､普通飼料のみで飼育した場合と比較すると､未処置群は3群間で有意差はなか ったが､ Pg感染群においては普通飼料投与群と実験1との間に有意差が認められた(p<0･05)oすなわち糖含有 量14%の飼料を与えてPgを感染させると､普通飼料を与えた場合よりも高度な骨吸収を生じたけれども､血糖値 や中性脂肪など代謝系-の影響は生じなかった｡今後は飼料の糖含有量や実験期間について､さらに検討する必要 があると思われる｡ 3.歯周組織-のPg感染が血中脂質濃度および血糖値に及ぼす影響 歯周病患者は健常者に比べ､粕抗体価､コレステロール､中性脂肪および血糖値等が有意に高いという報告がな されている3,4'｡一般に感染症では､糖､蛋白､脂質の代謝異常が生じ38㌧特にグラム陰性菌が関与する感染症は､ 超低比重リボ蛋白(VLDL)の増加による中性脂肪の増加が特徴的とされる19'oまた感染症は肥満､高脂肪食､運動 不足､ストレス等とならび､ 2次的にインスリン抵抗性を惹起する原因の1つでもある0 本研究ではラットに実験的歯周炎を作成し､さらに歯周ポケット内にPgを感染させて､脂質および糖代謝に及 ぼす影響を検討したが､実験1､ 2のいずれにおいても､血糖値および中性脂肪濃度に有意な変化は認められなか 6

った｡ 歯周病が血糖値に影響を及ぼすメカニズムとして､歯周病巣局所で産生されるサイトカインの関与が考えられて いる｡ TNF-αはインスリン抵抗性を惹起する作用があり､ IL-1およびⅠし6は視床下部一脳下垂体系に作用して 成長ホルモンやACTHの分泌を刺激して血糖値を上昇させる作用がある21'｡またIL-6は肝臓での糖新生やCRP 合成に関与し､ IL-6やCRPレベルが高いと糖尿病の発症率が高まると報告されている23'0 -方､ IL-1β､ TNF-α､ IL-6等は脂質代謝を変化させ､高脂血症を惹起する可能性も有している19'oこれらは 脂肪組織での脂肪分解を促進して肝-の脂肪酸供給を増加させ､肝における脂肪合成を促進する作用や､ lipoprotein lipase活性を低下させて､脂肪組織-の中性脂肪の取り込みやVLDLのクリアランスを低下させる作 用などがあり､その結果血中の中性脂肪濃度が上昇すると考えられている｡

近年､歯周病患者は健常者よりも血中のIL-66㌧あるいはIL-1β､ IL-2､TNF-α､ IFN-γ39'が有意に高いこと､

また糖尿病患者では歯周病治療によりTNF-αが低下すること5'などが報告されているが､有意差が認められない とする報告40)もあり､歯周病による血中サイトカイン濃度の変化はまだ明確ではない｡ 本研究では実験2において血中のTNF-α､ IL-6､ adiponectinおよびCRPの各濃度を測定したが､いずれも pg感染群と未処置群との間で有意差は認められなかったo片岡41)はPgのLPSをラットの腹腔内に投与し､ 6時 間後に採血してサイトカイン濃度を測定したところ､TNF-αおよびIL-6濃度には変化が認められなかったのに対 し､ adiponectinは有意に低下したと報告しているo adiponectinは脂肪細胞が分泌するアデイポカインの1つで､ ィンスリン感受性を冗進させる作用がある｡すなわちadiponectinの減少はインスリン抵抗性を惹起する可能性が ぁる｡本研究では有意差は認められなかったが､ Pg感染群は未処置群よりもadiponectin濃度が低下していたo今 後はPgの歯周組織-の感染が血中のadiponectin濃度に及ぼす影響について､さらに検討する必要があると思わ れる｡

結論

本研究では､歯周病巣局所の炎症病変あるいは歯周病原性細菌の存在が､全身状態に及ぼす影響を検討するため､ ラットに実験的歯周炎を作成し､さらに歯周ポケット内にPgを感染させた場合の血中脂質濃度､血糖値および炎 症性因子の変化を比較検討した｡実験にはWistar系雄性ラット48匹を用い､ Pg感染群および未処置群の2群に 分けた(各24匹). Pg感染群ではMlに実験的歯周炎を惹起した後､ Pg感染群には歯周ポケット内にPg付着絹 糸を挿入し､未処置群は麻酔のみを行って､同様に5週間飼育したo飼料はより高度な歯槽骨吸収を惹起させるた め､実験1では糖含有量の高いもの､実験2では脂肪含有量の高いものを与えた｡ 得られた結果は以下の通りである｡ 1.歯槽骨吸収度はPg感染群が未処置群よりも有意に大きかった｡飼料の違いによる吸収度に有意差は認めら れなかった｡ 2.実験1および2において､ Pg感染群と未処置群の間で､血糖値および中性脂肪濃度に有意差は認められなか った｡ 3.末梢血中のTNF-α､ IL-6､ CRPおよびadiponectin濃度はいずれもPg感染群の方が未処置群よりも低い値 を示したが､有意差は認められなかった｡ 本実験系では歯周組織-のPg感染が中性脂肪や血糖値などの代謝系や､ TNF- α ､ IL-6､ CRPおよびadiponectin 濃度に有意な変化を及ぼすことはなかった｡しかし肥満誘発ラットにおいてサイトカインレベルおよびadiponectin 濃度が低下する傾向を示したことから､今後は歯周組織-のPg感染による全身-の影響に関して､飼料の種類が 及ぼす影響を検討する必要があると思われる｡

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