100尿
酸 第12巻 第2号(昭
和63年)
痛 風 患 者 に お け る ア ロ プ リ ノ ー ル 投 与 に よ るFractional
Uric
Acid
Clearanceの
検 討
大植
徹
山本
徹也
中
路子
高橋 澄夫 波田 寿一 東野 一彌
要 約
痛 風 患 者 に ア ロ プ リ ノ ー ル を6カ 月 間 投 与 し,fractional uric acid clearance (CUA/Ccr)
に 対 す る 影 響 を 検 討 し た.そ の 結 果,CUA/ Ccrの有意な低下を認めた(p<0.001). ま た,対 象 患 者41症 例 の 全 例 に お い て 投 薬 前 後 に お け る ク レ ア チ ニ ン ク リア ラ ン ス(Ccr) お よ び 尿 酸 ク リ ア ラ ン ス(CUA)の 変 化 を 調 べ た と こ ろ,CUA/Ccrの 低 下 に はCcrの 有 意 の 改 善 ( p < 0 . 0 1 ) が 大 き く 寄 与 し て い る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た. さ ら に,Ccr(24時 間 法),尿 中N-acetyl-β-D-glucosaminidase(NAG),フィッシュベル グ 濃 縮 試 験 お よ び 年 齢 に よ っ て 患 者 を2群 に 分 けた と こ ろ,特 にCcr低 下 群,尿 中NAG濃 度 上 昇 群 に お い て,Ccrの 有 意 の 改 善 が 認 め ら れ た(p<0.001,p<0.01). Ccrの 改 善 お よ びCUAの 低 下 の 機 序 に つ い て は,種 々 の 報 告 が あ り,異 論 の 多 い と こ ろ で あ る が,少 な く と も ア ロ プ リ ノ ー ル の 長 期 投 与 は 腎 機 能 に 好 影 響 を も た ら し て い る も の と 思 わ れ た. 緒 言 ア ロ プ リ ノ ー ル は,1963年,Rundles, Wyngaardenら1)に よ っ て 開 発 さ れ,尿 酸 合 成 過 程 の 最 終 段 階 に お い て,xanthineoxidase を 阻 害 す る こ と に よ り,ヒ ポ キ サ ン チ ン か ら キ サ ン チ ン へ,キ サ ン チ ン か ら 尿 酸 へ の 合 成 を 抑 制 し,同 時 にsalvage回 路 の 酵 素 作 用 で, こ れ らのnucleotideの 生 成 に よ る フ ィ ー ドバ ッ ク 作 用,PRPPの 消 費 を 通 じ てpurinenucleotide のdenovo合 成 も 阻 害 す る 薬 剤 で あ る . 本 剤 は,近 年,間 欠 期 の 痛 風 患 者 に 対 し て 第 一 選 択 薬 と し て 取 り 扱 わ れ る 傾 向 に あ り, 常 用 量 で は 比 較 的 安 全 に 使 用 し 得 る2)と さ れ て い る.さ ら に 痛 風 で 合 併 症 と し て 多 い 腎 機 能 障 害 を 有 す る 患 者 は,ア ロ プ リ ノ ー ル の 適 応 と な っ て お り,血 液 透 析 中 で も 使 用 さ れ て い る. 以 上 の よ う に 頻 用 さ れ る 薬 剤 で は あ る が, 本 剤 の 長 期 投 与 に よ る 尿 酸 排 泄,な ら び に 腎 機 能 に 対 す る 影 響 に つ い て,ク リ ア ラ ン ス を 中 心 に 論 じ た 報 告 は,比 較 的 少 な い. わ れ わ れ は,本 剤 を6カ 月 間 内 服 し た 痛 風 患 者 群 に お い てfractionaluricacidclearance (CUA/Ccr)の 低 下 す る こ と を 認 め た た め,こ の 現 象 を 腎 機 能 を 反 映 す る と 思 わ れ る い く つ か の パ ラ メ ー タ ー に よ り 解 析 し た.そ の 結 果, 本 剤 が 腎 機 能 に 好 影 響 を 及 ぼ す 可 能 性 の あ る こ と を 示 唆 す る 知 見 を 得 た の で 報 告 す る . 対 象 と 方 法 対 象 は 表1に 示 さ れ る よ う に 年 齢23∼81 歳(平 均53±14歳)の 腎 不 全 を 合 併 し な い 痛 風 患 者41例(男 性40例,女 性 ユ例)で あ り, 診 断 は1975年 の ア メ リ カ ・ リ ウ マ チ 協 会 試 案3)
兵 庫 医 科 大 学 第 三 内 科
Toru Ohue, Tetsuya Yamamoto, Michiko Naka, Sumio Takahashi, Toshikazu Hada and Kazuya Higashino表1.対
象 痛 風 患者 の 臨床 的特 徴
Ccr = Creatinine clearance S.G. = Specific gravity
に よ っ た. ア ロ プ リ ノ ー ル は 当 科 痛 風 専 門 外 来 に て 通 常 使 用 し て い る1日 量200mgを 全 例 に 投 与 し,投 薬 前 に 測 定 さ れ たCcr(24時 間 法),フ ィ ッ シ ュ ベ ル グ 濃 縮 試 験,尿 中N-acetyl一 β 一 D-glucosaminidase(NAG)お よ び 年 齢 に よ っ て 患 者 を2群 に 分 け,ア ロ プ リ ノ ー ル の 投 薬 前 後 でCcrお よ びCUAの 変 動 を 追 い,各 群 で こ れ ら のpairedt-testを 行 っ た.観 察 期 間 は6カ 月 間 と し た. 遠 山 ら4)に よ る と,Ccr(24時 間 法)はCcr (2時 間 法)よ り 若 干 数 値 が 低 く,正 常 値 は 男 性88±14ml/min,女 性83±8ml/minで あ る,と い わ れ て い る た め,Mean-2S.D.つ ま り Ccr60m1/minを も っ て 患 者 を2群 に 分 け た. CUAはCcr同 様24時 間 法 に て 蓄 尿 の 一 部 と 血 漿 の 尿 酸 測 定 値 か ら 算 出 し た.尿 中NAG測 定 はm-cresolsulfonphtaleinyl-N-acety1一 β 一 D-glucosaminideを 基 質 と す るMCP-NAG基 質 法 に よ っ た が,屋 形 ら5)の 正 常 値 は 男 性0.59∼ 7.23U〃,女 性0.26∼5.30U〃 で 明 ら か な 男 女 差 が 認 め ら れ て お り,本 研 究 の 対 象 患 者 に 5∼10U〃 に 分 布 す る 者 が な い こ と か ら,便 宜 上10U/1で 患 者 を 二 分 し た.フ ィ ッ シ ュ ベ ル グ 濃 縮 試 験 は,3回 測 定 し た 尿 比 重 の 最 高 値 を も っ て,1.022以 上 と 未 満 に 二 分 し,年 齢 は50歳 で 区 分 し た. な お,ク レ ア チ ニ ン はJaff6法 に て,ま た, 尿 酸 はuricase-3-methy-N-ethyl-N-(methyl一 β 一hydroxyethyl)-aniline発 色 法(正 常 値: 男 性2.9∼6.5mg/dl,女 性1.8∼5.2mg/dl), 尿 比 重 測 定 に は 屈 折 計 を 用 い た. 結 果 1.ア ロ プ リ ノ ー ル 投 与 前 後 に お け る 腎 機 能 の 比 較 表2に 示 す よ う に,Ccrは68.2±20.2ml/ minか ら81.4士28.4ml/minへ と 有 意 に 改 善 し た(P<0.01).血 中 ク レ ア チ ニ ン,尿 比 重,尿 蛋 白 お よ び 尿pHは,な ん ら 有 意 の 変 動 を 示 さ な か っ た. ま た,血 中 尿 酸 値 ・尿 中 尿 酸 排 泄 量 ・GUA /Ccrは,い ず れ も 有 意 の 低 下(P〈0.001)を
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和63年)
表2.ア ロ プ リ ノ ー ル の 腎 機 能 に 及 ぼ す 影 響
表3.ア
ロプ リノ ー ル の尿 酸 代 謝 に及 ぼ す 影 響
示 し た が,CUAに つ い て は 低 下 傾 向 を 認 め る も の の,有 意 差 は な か っ た(表3). 以 上,対 象 患 者41症 例 に お け る 投 薬 前 後 の 腎 機 能 の 比 較 に お い て,Ccrの 有 意 の 改 善 お よ びCUA/Ccrの 有 意 の 低 下(図1)を 認 め た. ま た,初 診 時 に お い て 過 去 に 治 療 経 験 の な い 対 象 患 者17症 例 に つ い て 腎 ク リ ア ラ ン ス を 再 集 計 し た が,上 記 と 同 様 の 結 果 を 得 た.つ ま り,投 薬 前 後 でCcrは66.8±16.9ml/minか ら80.4±36.5ml/min(p〈0.001),CuAは4.0 士2.Oml/minか ら3.8±0.7m1/min(有 意 差 な し),CuA/Ccrは5.95±2.27%か ら4.78士 ユ.24% (p<0.01)と 各 々 変 動 し た. 2.CUAICcrの 変 化 に 及 ぼ す パ ラ メ ー タ ー の 影 響 1)Ccr(24時 間 法)(図2) 投 薬 前 のCcrが60ml/min以 上 の 患 者 で は, CuA/Ccrは8.07土4.24%か ら4.87±1.31%へ と 有 意 に 低 下 し た(P<0.001)が,こ れ はCUA が6.4±3.3ml/minか ら4.2±1.4ml/minへ と 有 意 に 低 下 し た こ と が,主 な 要 因 と な っ て い た(p<0.001).Ccrは79.7±17.5m1/minか ら89.7±32.2ml/minへ と 改 善 傾 向 を み せ た が 有 意 差 は な か っ た. Ccrが60ml/min未 満 の 患 者 で はCuA/Ccrは 8.02±4.46%か ら5.28±1.08%へ と 有 意 に 低 下(p〈0.05)し た が,こ れ はCcrが50.2±6.4 ml/minか ら68.5±14.3ml/minと 有 意 に 改 善 し た こ と が 主 な 要 因 で あ り(P〈0.001),CUA は6.4±3.3m1/minか ら3.6±0.8ml/minと 低 下 傾 向 は み ら れ た が,有 意 で は な か っ た. 2)尿 中NAG(図3) 尿 中NAGが10U〃 以 上 の 患 者 で は,CUA /Ccrは,8.33±4.56%か ら4.96±1.16% (p〈0.001),Ccrは68.8±20.2m1/minか ら83.4 ±28.8ml/min(P<0.01),ま た,CuAは5.7 ±3.2ml/mimか ら4.0士1.2ml/minへ と 変 動 し た(p<0.01). 尿 中NAGが10U/1未 満 の 患 者 で は,投 薬 前 後 でCcr,CuA,CuA/Ccrの 三 者 に な ん ら 有 意 の 差 を 見 い だ せ ず,そ れ ぞ れ64.6±22.Oml/ minか ら68.4±21.6m1/min,4.1±1.3m1/min か ら3.5士1.1ml/min,6.41d=0.72%か ら5.42 士1.61%へ と 変 動 し た. 図2.ア ロ プ リ ノ ー ル 投 与 前 のCcrに よ り二 分 した 患 者 群 に お け る Ccrお よ びCUAの 変 動
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和63年)
図3.ア ロ プ リ ノ ー ル 投 与 前 のNAGに よ り二 分 し た 患 者 群 に お け る Ccrお よ びCUAの 変 動 3)年 齢(図4) 50歳 未 満 で は,Ccrお よ びCuAは,各 々78.0 ±2ユ.3ml/minか ら98.5±29.2ml/min,6.2± 3.2ml/minか ら4.3士1.5ml/minへ と 有 意 に 変 化 し た(p<0.001,p<0.01).CuA/Ccrは, 7.84±3.28%か ら4.48±1.21%へ と 低 下 し た (p<0.001). 50歳 以 上 で は,Ccrは59.7±15.1m1/minか ら66.6±17.6ml/minへ と 改 善 し,CuAは4.8 ±2.9ml/minか ら3.6±0.7ml/minと 低 下 し た が,有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た.CUA/Ccr は8.23±5.04%か ら5.50±1.04%へ と 低 下 し た(p<0.02). 4)フ ィ ッ シ ュ ベ ル グ 濃 縮 試 験(図5) 尿 比 重1.022以 上 で は,Ccrの 改 善 は 有 意 で あ り(p<0.01),71.7±22.2ml/minか ら85.3 ±22.4ml/minへ と 上 昇 し た.CuAお よ びCuA/ Ccrは,そ れ ぞ れ,5.6±3.1ml/minか ら4.3 ±1.4ml/min,7.72士3.15%か ら5.08±1.14% へ と 低 下 し た(P<0.02,P<0.001). 尿 比 重1.022未 満 で は,Ccrの 改 善 は 有 意 で は な く64.5士17.8ml/minか ら77.4±33.7ml/ minへ と 上 昇 傾 向 は 認 め ら れ た.Ccrお よ び CuA/Ccrは,各 々5.3士3.1m1/minか ら3.5士 0.8ml/min,8.40±5.27%か ら4.78士1.34% へ と 低 下 し た(P<0.05,P<0 .01). 考 案 ア ロ プ リ ノ ー ル は,近 年,間 欠 期 の 痛 風 患 者 に 対 し て 第 一 選 択 薬 と し て 使 用 さ れ る 傾 向 に あ り,特 に 腎 機 能 障 害 例 に 対 し て は,最 も 適 し た 薬 剤 と 考 え ら れ て い る. 今 回,わ れ わ れ は,ア ロ プ リ ノ ー ル の 長 期 内 服 に よ り,CUA/Ccrの 有 意 の 低 下(p< 0.001)を 認 め た た め,Ccr(24時 間 法),尿 中 pH,年 齢,フ ィ ッ シ ュ ベ ル グ 濃 縮 試 験 を パ ラ メ ー タ ー に し て 対 象 患 者 を 二 分 し,各 群 に お い てCcrお よ びCUAの 変 動 を 検 討 し た 。 そ の 結 果,ど の 群 に お い て もCcrの 改 善 傾 向 を 認 め た が,特 にCcrが60ml/min未 満 の 患 者 群 に お い て 著 明 な 改 善 を 示 し た.こ の こ と は, 痛 風 腎 の 発 症 を 予 防 す る に あ た っ て 意 義 深 い こ と と 考 え ら れ る.図4.ア
ロプ リノー ル 投与 前 の 年齢 に よ り二 分 した 患者 群 に お け る
Ccrお よ びCUAの
変 動
図5.ア ロ プ リ ノ ー ル 投 与 前 の フ ィ ッ シ ュ ベ ル グ 濃 縮 試 験 に よ り二 分 した 患 者 群 に お け るCcrお よ びCUAの 変 動
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従 来,ア ロ プ リ ノ ー ル に よ るCcrの 改 善 の 機 序 は い く つ か 報 告 さ れ て い る が,主 と し て, ① 血 中 尿 酸 値 レ ベ ル の 低 下,ま た は,② 活 性 酸 素 のscavengerと し て の 効 果 等 に よ る 虚 血 性 臓 器 の 庇 護 作 用6∼10)が 示 唆 さ れ て い る. ① に 関 し て は 下 記 の よ う に 考 え ら れ て い る. 狭 義 の 痛 風 腎 は,尿 酸 塩 ま た は 尿 酸 の 沈 着 に 基 づ くtoxicな 間 質 性 腎 炎 を 惹 起 す る こ と が 一義 的 と さ れ て お り11!こ の 点 か らGibsonら12) は ア ロ プ リ ノ ー ル の 腎 機 能 に 対 す る 好 影 響 を 尿 酸 合 成 の 阻 害 抑 制 に よ る 血 中 尿 酸 値 の 低 下, ひ い て は,腎 臓 へ の 尿 酸 も し く は 尿 酸 塩 の 沈 着 の 減 少 と し て 説 明 し て い る. 一 方,② に 関 し て は,xanthineoxidaseが NAD依 存 型(Dehydrogenaseform=typeD) か らNAD非 依 存 型(Oxidaseform-typeO) へ と 変 換 さ れ,こ のtypeOが02に 電 子 を 供 与 しsuperoxideanion(02-)を 産 生 す る こ と,お よ びtypeOへ の 変 換 は 虚 血 時 の 蛋 白 分 解 酵 素 の 作 用 やSH基 の 酸 化 に て 生 じ る こ と が 明 ら か に さ れ て い る13,14). Electronparamagneticresonanceを 用 い た 研 究 に よ れ ば15)虚 血 臓 器 の 血 流 再 開 はfree radica1の 産 生 を 惹 起 す る こ と が 示 唆 さ れ, そ のradicalscavengerと し て のsuperoxide dismutase,カ タ ラ ー ゼ,マ ン ニ ト ー ル の 使 用 は,組 織 障 害 の 軽 減 に 有 効 で あ っ た と い う. ま た,今 回 検 討 し た ア ロ プ リ ノ ー ル や 鉄 キ レ ー ト剤 も 虚 血 臓 器 の 再 灌 流 に よ る 障 害 に 対 し 有 用 で あ っ た,と 報 告 さ れ て い る16). Xanthineoxidaseは,肝 臓(30∼150mU/g tissue)と 小 腸(29∼56mU/gtissue)以 外 の 臓 器 内 に は ほ と ん ど 存 在 し な い と い わ れ る が,心 臓(0.16∼0.38mU/gtissue)や 関 節 滑 膜(1.2∼5.0μU/g七issue)に も 少 量 存 在 し17・18),乳 腺 上 皮 細 胞 や さ ま ざ ま な 組 織 中 の 毛 細 血 管 内 皮 細 胞 で は,主 にtypeDと し て 存 在 す る19),と い う. 上 記 よ り,痛 風 腎 の 発 症 過 程 に お い て,血 管 内 皮 細 胞 等 に 存 在 す るxanthineoxidaseが typeDか らtypeOへ 変 換 さ れ,superoxideanion(02-)を 産 生 す る こ と が 考 え ら れ, ア ロ プ リ ノ ー ル の 活 性 酸 素 に 対 す るscavenger と し て の 作 用 も 無 視 で き な い と 思 わ れ る 。 さ ら に,ア ロ プ リ ノ ー ル の 代 謝 産 物 で あ る オ キ シ プ リ ノ ー ル は,myeloperoxidaseの 反 応 に 由 来 す るhypochlorousacidのscavengerで も あ り10),痛 風 腎 の 治 療 ・予 防 に な ん ら か の 有 用 性 を 期 待 で き る 可 能 性 が 示 唆 さ れ て い る. い ず れ に し て も,異 論 の 多 い と こ ろ で は あ る が,ア ロ プ リ ノ ー ル は 腎 機 能 に 好 影 響 を 与 え 得 る と い う わ れ わ れ の 結 果 は,米 沢 ら20)の 結 果 と 一 致 す る も の で あ っ た.彼 ら は ア ロ プ リ ノ ー ル を6年 以 上 使 用 し た 痛 風 患 者92症 例 をCcr70m1/min以 上 とCcr40∼70ml/minの 二 群 に 分 け,そ れ ぞ れ48お よ び44例 に つ い て 治 療 前 後 のCcrの 推 移 に 関 し 検 討 し た.Ccr70ml/ min以 上 の 群 で は 改 善 例 が や や 多 く,ま た, 3年 以 上 の 経 過 を 追 っ た 中 等 度 腎 機 能 障 害 例 で は,尿 酸 排 泄 促 進 剤 使 用 群 に 腎 機 能 悪 化 症 例 が 多 く 認 め ら れ た の に 対 し,ア ロ プ リ ノ ー ル 使 用 群 で は 腎 機 能 改 善 例 が60%以 上 を 占 め た,と し て い る. な お,今 回 ア ロ プ リ ノ ー ル 投 与 に お け るCUA の 低 下 を 認 め た が,CUAに 影 響 を 及 ぼ す 因 子 と し て は,ア ル コ ー ル や 蛋 白 質 ・糖 質 等 の 飲 食 物 の 摂 取 状 況 や 性 ホ ル モ ン な ど 多 数 の 因 子 が 関 与 し て い る の で 薬 物 の 効 果 を み る 場 合, 可 及 的 他 の 因 子 は 一 定 に な る よ う に す る 必 要 が あ る.そ れ ら に つ い て,若 干 の 考 察 を し て み た い. MacLachlanら21)に よ る と,飢 餓 お よ び 大 量 の ア ル コ ー ル 摂 取 は 血 清 尿 酸 値 を 上 昇 さ せ る が,こ の 原 因 と し てketosisに よ る 尿 細 管 で の 尿 酸 分 泌 抑 制 作 用 が 考 え ら れ る,と し て い る. Bienら22)の 研 究 に よ り,摂 取 し たglycine-15Nの 尿 酸 合 成 へ の 利 用 は,高 蛋 白 食 に よ り 充 進 す る こ と が 明 ら か で あ り,ま た,高 蛋 白 食 はCUAの 増 加 な ら び に 尿 中 尿 酸 排 泄 量 の 増 加 も 認 め ら れ て い る.一 方,高 糖 質 食 もCUA を 高 め て 尿 酸 排 泄 を 増 加 さ せ る と い う.
ま た,ア ロ プ リ ノ ー ル そ れ 自 身 が,腎 ク リ ア ラ ン ス を 変 化 さ せ た り23),内 因 性 ホ ル モ ン に 影 響 を 与 え 性 ホ ル モ ン を 介 し て 腎 ク リ ア ラ ン ス を 変 化 さ せ る な ど24),直 接 的 な 作 用 を 支 持 す る 報 告 も あ る. ア ロ プ リ ノ ー ル の 効 果 と し て 今 回 得 ら れ た 成 績 よ り,投 薬 前 後 でCUAは 改 善 せ ず,Ccr の 改 善 は 有 意 な が ら,血 漿 尿 酸 値 お よ び 尿 中 尿 酸 排 泄 量 の 変 化 と は 有 意 の 相 関 を 示 さ ず, 本 剤 の 活 性 酸 素 のscavengerと し て の 作 用 も 否 定 し 得 な い.な お,本 剤 投 与 前 の ユ週 間 は 一 切 薬 物 の 使 用 を 中 止 し て い た が,投 薬 前 の 血 漿 尿 酸 値 が6.5±1.5ml/minと 低 値 を 示 し た こ と は,他 医 に て23症 例 が す で に 治 療 を 受 け た 後,当 科 に 紹 介 さ れ て 来 た こ と に 因 る の か も し れ な い.し か し,当 科 初 診 時 に お い て 治 療 経 験 の な か っ た 患 者17症 例 に つ い て 新 た に 集 計 し た と こ ろ,や は り,ア ロ プ リ ノ ー ル 投 与 に よ る 有 意 のCcrの 改 善 な ら び にCUAの 低 下 を 認 め て お り,図1に 示 さ れ た 経 時 的 なCUA/Ccrの 低 下 に つ い て は 推 計 学 的 に 証 明 さ れ た と 思 わ れ る. 以 上 の よ う に,ア ロ プ リ ノ ー ル の6カ 月 間 の 投 与 に よ るCcrの 改 善 お よ びCUAの 低 下 傾 向 は,今 回 検 討 し た パ ラ メ ー タ ー に よ っ て 分 け た い ず れ の 患 者 群 で も 認 め ら れ て お り,特 にCcrの 改 善 がCUA/Ccrの 低 下 に 大 き く 寄 与 し て い る と 考 え ら れ た が,こ の 事 実 はGibson ら12)の 結 果 に ほ ぼ 一 致 す る も の で あ っ た. わ れ わ れ は,今 回,ア ロ プ リ ノ ー ル の 投 与 に よ るfractionaluricacidclearanceに 対 す る 効 果 に つ い て 検 討 し,腎 機 能,特 に ク リ ア ラ ン ス を 中 心 に 論 じ た が,そ の 他 の 結 果 と し て,血 漿 ク レ ア チ ニ ン,尿 比 重,尿 中 蛋 白, 尿pHお よ び 尿 中NAGは 投 薬 前 後 で 有 意 の 変 化 を 示 さ な か っ た. ア ロ プ リ ノ ー ル のfractionaluricacid clearance低 下 効 果 の 機 序 に つ い て は,さ ら に 今 後 の 詳 細 な 解 析 が 必 要 で あ る と 考 え て い る.
文
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A study on fractional uric acid clearance in gouty
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Toru OHUE, Tetsuya YAMAMOTO, Michiko NAKA,
Sumio TAKAHASHI, Toshikazu HADA and Kazuya HIGASHINO
Preliminary treatment of a few patients with allopurinol for 6 months resulted in a decrease in fractional uric acid clearance, which was already observed even after 3 months of treatment. Therefore, we evaluated its effect on forty - one patients who were considered to have primary gout.
The gouty patients were given allopurinol orally 100 mg twice a day for 6 months,
