効率的複素環構築法の開発を指向した新規遷移金属触媒反応の開拓

効率的複素環構築法の開発を指向した新規遷移金属

触媒反応の開拓

著者

稲本 浄文

号

504

発行年

2005

URL

http://hdl.handle.net/10097/15417

い な も と き よ ふ み

氏

名(本

籍)稲

本

浄

文

学 位

の 種 類

博

士(薬

学)

学 位 記 番

号

薬

第504号

学 位 授 与 年 月 日

平 成18年1月18日

学 位 授 与 の 要 件

学 位 規 則 第4条 第2項 該 当

学 位 論 文 題 目

効率 的複素環 構築 法の開発 を指 向 した新規遷移金 属触 媒反応 の

開拓

論 文 審 査 委 員

授

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教

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治

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雅

好

本

口

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山

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論 文 内 容 要 旨

生 理 活 性 化 合 物 は,天 然 物 お よび 化 学 合 成 品 の い ず れ の場 合 に お い て も,複 素 環 骨 格 を有 して い る こ とが 多 く,そ の 効 率 的構 築 法 の 開 発 は,古 くか ら有 機 化 学 分 野 にお け る重 要 な研 究 テ ー マ の ひ とつ と し て 位 置 づ け られ て き た 。 ま た,種 々 の複 素 環 化 合 物 が 幅 広 い薬 理 学 的 性 質 を持 って い るば か りでな く, そ れ らを誘 導 体 化 す る こ とで よ り強 い生 理 活 性 が 得 られ る こ とも あ り,高 い レベ ル で の 「多 様 性 を可 能 にす る合 成 法 」 の確 立 は,特 に新 規 医薬 品 開発 に お い て は現 在 で も大 き な注 目を集 め る もの で あ る 。 著 者 は これ まで,近 年 発 展 の め ざ ま しい遷 移 金 属 触 媒 反 応 の 中 で も特 に 「パ ラ ジ ウム 」 お よび 「ニ ッ ケ ル 」 触 媒 反 応 を用 い て,新 規 素 反 応 の開 発 を含 め た 効 率 的 複 素 環 構…築 法 の 開拓 を行 って きた 。 そ れ ぞ れ の 研 究 結 果 の概 要 につ い て以 下 に述 べ る。 1。固 相A成 法 を 利 用 し た 複 素 環 化 合 物 ム 成 固 相 上 で の 新 規 な 複 素 環 化 合 物 合 成 法 の 開 発 を 目 的 と して,著 者 は は じ め に,パ ラ ジ ウ ム 触 媒Heck反 応 と続 く環 化 反 応 を 用 い た 縮 合 複 素 環 化 合 物 合 成 を 検 討 し た 。 合 成 戦 略 と し て は,ア ク リル 酸 を担 持 した REMレ ジ ン1に 対 し て2位 に 求 核 性 原 子 を 持 つ 芳 香 族 ハ ロゲ ン 化 物 を 用 い たHeck反 応 を 行 い,つ い で 光 照 射 に よ るcycloreleaseを 利 用 した 環 化 反 応 に よ り2(1H)一qulnolinone(4a)お よ びcoumarin(4b)を 得 る,

と い う も の で あ る 。 検 討 の 結 果,REMレ ジ ン1と2-iodoanilineま た は2-iodopheno1と のHeck反 応 の 後 得 ら れ る レ ジ ン2を,toluene中,400W高 圧 水 銀 ラ ン プ で 照 射 す る こ と に よ り,ア ル ケ ン の 光 異 性 化 とそ れ に 続 く環 化 反 応 を 利 用 し たcycloreleaseを 行 い,2(1H)一quinolinone(4a)お よ びcoumarin(4b)を そ れ ぞ れ 66%お よ び62%の 収 率 で 得 た(Scheme1)。 こ のcycloreleaseに よ り生 成 す る 化 合 物 の 純 度 は 非 常 に 高 く, レ ジ ン を 濾 別 し た 後,反 応 溶 媒 を 留 去 す る だ け で,ほ ぼ 単 一 の 化 合 物 が 得 ら れ る 。 操 作 の 簡 便 性 や 最 終 生 成 物 の 純 度 の 確 保 とい っ た 点 か ら も,こ の 新 規 な 複 素 環 化 合 物 構 築 法 は,非 常 に 有 用 な も の で あ る 。 Scheme1.PhotoinducedCycloreleaseforCondensedHeteroareneSynthesis

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_Y=NH,O

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McONa THF瓜 蛋eOH rt,6h 0

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3a:Y=NH;76% 36:Y=0;53% 2a:Y=NH 2b:Y=0

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by toluene rt,5h

。

ん ◎ ・

4a:Y=NH;66% 4b:Y=0;62%

ま た,固 相 上 で の 活 性 メ チ レ ン 化 合 物 を 用 い た 複 素 環 化 合 物 合 成 の 基 礎 検 討 の 過 程 で,著 者 は,芳 香 族 ハ ロ ゲ ン 化 物 と 活 性 メ チ レ ン化 合 物 の パ ラ ジ ウ ム 触 媒 ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ反 応 に お い て,特 に マ ロ ン 酸 エ ス テ ル を 基 質 に 用 い た 場 合,反 応 条 件 を コ ン ト ロ ー ル す る こ と に よ り,ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ 反 応 に よ る 生 成 物5と,さ ら に そ れ が 系 内 で 脱 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 化 した 生 成 物6を 区 別 し て 合 成 で き る こ と を 見 い だ し た(Scheme2)。 特 に 芳 香 族 ハ ロ ゲ ン 化 物 に 触 媒 的 に 一 段 階 で 酢 酸 単 位 を 導 入 す る 手 法 は これ ま で 確 立 さ れ て い な か っ た こ と か ら,こ の 脱 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 化 を 伴 う ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ反 応 は 非 常 に 意 義 深 い も の で あ る 。 Scbeme2.Pd-C漁lyzedCross-Coup翫ngReacdonofAry田a血deswithAc伽eMethylenes andSubsequentDealkoxycarbonylation

㊥ デx・

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X諏1,Br56

2.分 子 内 パ ラ ジ ウ ム触 媒 ア ミ ノ化 反 応 を用 い たイ ン ダ ゾー ル 環 構 築 法 イ ン ダ ゾー ル 類 は 多 様 な 生 理 活 性 を示 す こ と が 知 られ て い る 化 合 物 群 で あ る が,特 に3位 置 換 イ ン ダ ゾ ー ル 類 の 効 率 的 合 成 法 は こ れ ま で 知 られ て い な か っ た 。 著 者 は,種 々 の2一 ハ ロ フ ェ ニ ル ケ トン か ら容 易 に 調 製 で き る ヒ ドラ ゾ ン 誘 導 体7の 分 子 内 パ ラ ジ ウ ム 触 媒 ア ミ ノ化 反 応 に よ り,幅 広 い 置 換 基 を 有 す る3位 置 換 イ ン ダ ゾ ー ル 類8の 合 成 が 可 能 で あ る と 考 え,実 験 を 行 っ た 。 そ の 結 果,種 々 の 芳 香 族 臭 化 物,塩 化 物 お よ び ス ル ポ ネ ー トの 分 子 内 ア ミ ノ 化 反 応 が 非 常 に 穏 和 な 条 件 下 進 行 し,良 好 な 収 率 で3位 置 換 イ ン ダ ゾ ー ル を 合 成 す る こ と が で き た(Scheme3)。 官 能 基 共 存 性 の 高 い,非 常 に 実 用 的 な 反 応 系 を構 築 で き た と考 え て い る 。 さ ら に,こ の 閉 環 反 応 を 鍵 とす る,イ ン ダ ゾ ー ル 骨 格 を 有 す る 天 然 物 で あ るnigellicineの 合 成 も行 っ た(Figure1)。 Scheme3.3-SubstitutedIndazolesSynthesis

咲凸L鎌

7』 X=Br,Cl,ONE

8う

、

goodtohighyields Figure1.NigellicineSynthesis

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Nigellicine 3.ア レン を用 い たパ ラジ ウム触 媒環 化 反 応 パ ラ ジ ウム 触 媒 環 化 反 応 は,炭 素 環 化 合 物 お よび 複 素 環 化 合 物 を構 築 す るた め の 非 常 に 有 用 な 手 法 で あ り,そ の 中 で も ア レ ン のcarbopalladationと 続 く π一ア リル パ ラ ジ ウム 中 間 体 の 生 成,さ らに 分 子 内 で のヘ テ ロ原 子 ま た は カ ル ボ ア ニ オ ンに よ る求 核 反 応 を経 る環 状 化 合 物 構 築 は特 に 有 用 で あ る。 著 者 は こ の環 化 反 応 にヘ テ ロ原 子 置 換 ア レ ン を用 い る こ とに よ り,高 位 置 選 択 的 に官 能 基化 され た 複 素 環 化

合 物 が構 築 で き る こ と を見 い だ した 。酸 素 原 子 置 換 ア レ ン9ま た は 窒 素 原 子 置 換 ア レ ン10を 用 い て 反 応 を行 っ た が,5員 環 お よび6員 環 形 成 反 応 いず れ の 場 合 にお い て も 単 一 の 環化 成 績 体 の み が 得 られ た (Scheme4)a Scheme4.Pd-CatalyzedAnnulationReactionofHeteroatom-SubstitutedAllenes

◎欝 ㌔ 「ド

n=㌃=へ n=0,1N-Bn X=O,NTs,etc.Ts

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n R'=OBn,NTsBn R' X n ηoゆ ηηθげ ま た,上 記 の 環 化 反 応 に よ り 得 られ る 生 成 物 の 合 成 化 学 的 応 用 を 検 討 し て い る 過 程 で,著 者 は,導 入 で き る 置 換 基 に 制 限 は あ る も の の,ア ル キ ル 金 属 試 薬 が,エ キ ソ メ チ レ ン 部 位 に こ れ ま で 前 例 の な い SN2'型 の 置 換 反 応 を起 こ し,容 易 に ア ル キ ル 側 鎖 が 導 入 で き る こ と も 見 い だ し た(Scheme5)。 Scheme5.UnprecedentedSN2'一TypeReactionofAlkylMetalReagents

◎叡R判

ガ

n n=0,1M="Li","Cu","Mg" X=O,NR R'=OBn,NTsBn 4.ニ ッ ケ ル 触 媒Heck反 応 の 開 拓 遷 移 金 属 触 媒 を用 い る"炭 素 一炭 素 結 合 生 成 反 応1冒は,基 本 的 で は あ るが 非 常 に重 要 な 分 子 構 築 手 段 の ひ とつ と して位 置 づ け られ て お り,そ の 中 の ひ とつ にパ ラ ジ ウ ム 触 媒Heck反 応 が あ る。 こ れ ま で に 様 々 な 高 活 性 触 媒 系 が 報 告 され て い る が,そ れ らは厳 密 な無 水 条 件 が必 要 で あ っ た り,比較 的 高 価 な リガ ン ドを用 い て い る な ど, 改 善 の 余 地 も残 され て い る。 著 者 は,よ り安 価 か っ 安 定 な触 媒 系 の探 索 を 検 討 して い る過 程 で, Scheme6.Ni-CatalyzedHeckReaction /OR

㊥ 、x÷

㊧

X=1,Br 1グOR 0 N-HeterocyclicCarbene(NHC) n Ar・!N>N>Af

_●●

Ar'=mesityl,2,6-diisopropylphenyl こ れ ま で 進 行 が 困 難 で あ る と さ れ て き た,ニ ッ ケ ル 触 媒 に よ るHeck反 応 が,1V-heterocycliccarbene(NHC) を リ ガ ン ド とす る こ と で 円 滑 に 進 行 す る こ と を 見 い だ し た 。 種 々 の 芳 香 族 ヨ ウ 化 物 お よ び 臭 化 物 の 反 応 が,還 元 剤 の 存 在 な し に 進 行 し,お お む ね 良 好 な 収 率 で 目的 生 成 物 を 与 え た(Scheme6)。 加 え て 著 者 は,

NHC由 来pincer型 ニ ッ ケ ル 錯 体(Figure2)も 調 製 し,こ れ が 上 述 のNHCを 用 い た 触 媒 系 と 同 様 にHeck反 応 に お い て 活 性 で あ る こ と を 見 出 し た 。 Figure2.NHC-Derived Nickd-PincerComplex

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立,ム,翫 。

審 査 結 果 の 要 旨

論 文 提 出 者 は,近 年 発 展 の め ざ ま し い 遷 移 金 属 触 媒 反 応 の 中 で,パ ラ ジ ウ ム 及 び ニ ッ ケ ル 触 媒 反 応 を 用 い て,新 規 素 反 応 の 開 発 を 含 め た 効 率 的 複 素 環 構 築 法 の 開 拓 を 行 い,そ の 研 究 の 経 緯:と成 果 を 本 論 文 と して 纏iめ て い る 。 は じ め に,固 相 上 で の 新 規 な 複 素 環 化 合 物 合 成 法 の 開 発 を 目 的 と し て,パ ラ ジ ウ ム 触 媒Heck反 応 に 続 く環 化 反 応 を 用 い た 縮 合 複 素 環 化 合 物 合 成 を 検 討 し,ア ク リル 酸 を 担 持 し たREMレ ジ ン に 対 し て2 位 に 求 核 性 原 子 を 持 つ 芳 香 族 ハ ロ ゲ ン 化 物 を 用 い たHeck反 応 を 行 い,次 い で 光 照 射 に よ るcyclorelease を 利 用 し た 環 化 反 応 と 簡 便 な 操 作 に よ っ て,非 常 に 純 度 の 高 い2(1H)一quinolinone及 びcoumarinを 効 率 よ く合 成 し て い る 。 ま た,固 相 上 で の 活 性 メ チ レ ン 化 合 物 を 用 い た 複 素 環 化 合 物 合 成 の 基 礎 検 討 の 過 程 で,芳 香 族 ハ ロ ゲ ン 化 物 と 活 性 メ チ レ ン化 合 物 と の パ ラ ジ ウ ム 触 媒 ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ反 応 に お い て,マ ロ ン 酸 エ ス テ ル を 基 質 に 用 い た 場 合,反 応 条 件 を コ ン ト ロ ー ル す る こ と に よ り,ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ 反 応 に よ る 生 成 物 と こ の 生 成 物 が 系 内 で 脱 ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ル 化 し た 生 成 物 を 区 別 し て 合 成 で き る こ と を 見 い だ し,芳, 香 族 ハ ロ ゲ ン化 物 に 触 媒 的 に 一 段 階 で 酢 酸 単 位 を 導 入 す る手 法 を 確 立 し た 。 続 い て,多 様 な 生 理 活 性 を 示 す こ と が 知 ら れ て い る イ ン ダ ゾ ー ル の 効 率 的 合 成 法 を 検 討 し,2一 ハ ロ フ ェ ニ ル ケ トン か ら容 易 に 調 製 で き る ヒ ドラ ゾ ン の 分 子 内 パ ラ ジ ウ ム 触 媒 ア ミ ノ 化 反 応 に よ り,幅 広 い 置 換 基 を 有 す る3一 置 換 イ ン ダ ゾ ー ル の 合 成 に 成 功 し て い る 。 す な わ ち,種 々 の 芳 香 族 臭 化 物,塩 化 物 お よ び ス ル ホ ネ ー トの 分 子 内 ア ミ ノ化 反 応 が 非 常 に 穏 和 な 条 件 下 進 行 し,良 好 な 収 率 で3一 置 換 イ ン ダ ゾー ル を 生 成 す る 。 こ の 閉 環 反 応 を鍵 とす る イ ン ダ ゾ ー ル 骨 格 を 有 す る 天 然 物 で あ るnigellicineの 合 成 に も 成 功 した 。 さ ら に,パ ラ ジ ウ ム 触 媒 環 化 反 応 を 用 い て,ヘ テ ロ原 子 置 襖 ア レ ン のcarbopaUadationと 続 く π 一ア リ ル パ ラ ジ ウ ム 中 間 体 の 生 成,さ ら に 分 子 内 で の ヘ テ ロ 原 子 ま た は カ ル ボ ア ニ オ ン に よ る 求 核 反 応 を 組 み 合 わ せ に よ り,高 位 置 選 択 的 に 官 能 基 化 され た 複 素 環 化 合 物 が 構 築 で き る こ と を 見 い だ した 。 ま た;パ ラ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い る 炭 素 一 炭 素 結 合 生 成 反 応 の 一 つ で あ るHeck反 応 を よ り安 価 か つ 安 定 な ニ ッ ケ ル 触 媒 系 で 実 施 可 能 とす る 知 見 を発 見 した 。 す な わ ち,ニ ッ ケ ル 触 媒 系 で は 進 行 が 困 難 で あ る と され て き たHeck反 応 が,ハ ←heterocycliccarbene(NHC)を リ ガ ン ド とす る こ と で 円 滑 に 進 行 す る こ と を 見 い だ し た 。 種 々 の 芳 香 族 ヨ ウ 化 物 及 び 臭 化 物 を 基 質 とす る 反 応 が 還 元 剤 の 存 在 な し に 進 行 し,お お む お 良 好 な 収 率 で 目 的 生 成 物 を 生 成 し た 。 加 え て,NHC由 来pincer型 ニ ッ ケ ル 錯 体 を 調 製 し,こ れ が NHCを 用 い た 触 媒 系 と 同 様 にHeck反 応 に お い て 活 性 で あ る こ と を 見 出 し た 。 こ の よ う に,本 論 文 は パ ラ ジ ウ ム 及 び ニ ッ ケ ル 触 媒 ク ロ ス カ ッ プ リ ン グ 反 応 を 用 い る 効 率 的 な 複 素 環 構 築 法 の 開 拓 と共 に,新 た な リ ガ ン ドの 調 製 を 含 む 新 規 素 反 応 の 開 発 に つ い て も 記 載 し,医 薬 品 創 製 の 基 礎 研 究 に 資 す る 内 容 で あ り,博 士(薬 学)の 学 位 論 文 と し て 合 格 と 認 め られ る 。