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平成30年1月24日【薬生安発0124第1号】オシメルチニブメシル酸塩製剤の使用成績調査の中間報告の結果について(別ウィンドウで開きます)

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全文

(1)

薬 生 安 発

0 1 2 4

3 0

2 4

保健所設置市

衛生主管部

殿

厚生労働省

生活衛生局

薬安全対策課長

酸塩製剤

使用成績調査

中間報告

結果

周知依

薬品

適正使用 安全対策

日頃

協力い

いま

皮成長因子受容体チ

阻害剤

EGFR-TKI

いう

皮成長因子受容体チ

阻害剤

間質性肺疾患

留意点

依頼

28

22

日付け厚生労働省

薬 生活衛生

局安全対策課長通知

EGFR-TKI

間質性肺疾患又

既往歴

確認

注意喚起

今般

別紙

酸塩製剤

本剤

いう

使用成績調査

中間報告

遺伝子組換え 製剤

前治

療歴

患者

本剤

間質性肺疾患

発現

症例

別紙

33

例報告

遺伝子組換え 製剤

前治療歴

患者

本剤

間質性肺疾患

発現

症例

報告

間質性肺疾患

既往歴

い患者

死亡例

報告

いま

遺伝子組換え 製剤

前治療歴

質性肺疾患

因果関係

確立

今後

注意喚起

思わ

遺伝子組換え 製剤等

免疫チ

阻害薬

前治療歴

患者

終了後一

期間経過後

間質性肺疾患

副作用

発現

本剤

EGFR-TKI

間質性肺疾患又

既往歴

加え

免疫チ

阻害薬

確認

十分

注意

経過観察

適正使用

う貴管

療機関及び薬局

周知

願い

EGFR-TKI

塩酸塩

ン酸塩

(2)

使用成績調査

中間報告

結果報告

期間:

2016

3

28

日~

2017

5

12

日迄 固定

調査票結果 基 く

ますます 清栄

慶び申

ます

素 弊社製品

高配 賜

厚く御礼申

ます

タグ ッ 錠

2016

5

25

日 発売日

約1

経ま

2017

5

12

使用成績調査

中間報告期限 迎えま

先生方

使用成績調査へ

協力 賜

御礼申

ます

承認日

2016

3

28

発売前日迄 実施

倫理的無償供給期間 症例 含

発売

開始約1

間 使用成績調査

い 収集い

副作用情報

中間報告書 作成い

報告申

ます

本結果報告

2019

終了予定

現在実施中

使用成績調査 中間報告 基 い

ます

入手

作用症例数 観察期間

中間解析結果

解釈

注意 要

現時点

明確

結論 得

今回 結果

現行添付文書 記載

変更

今後

本剤 使用

添付文書 新医薬品

使用

注意

解説 適正使用 イ

参照 うえ 適正

使用い

ます う 願い

ます

本剤 服用

患者

害事象 認

場合

速や

医薬情報担当者

連絡

ます う

願い

ます

2018

1

24

(3)

2

最新 副作用情報 弊社 覧い け す

使用成績調査

中間報告期間

調査結果

... 3

症例構成

... 3

作用 感染症

現状況

... 3

重要

特定

... 4

1.

間質性肺疾患

... 4

間質性肺疾患

現状況 担当

... 4

例 現状況

... 4

間質性肺疾患

因子

集計 解析結果

ILD

専門家委員会 定

... 4

ILD

... 6

2.

QT

間隔延長

... 7

3.

肝 害

... 8

4.

血液毒性

... 9

重要

潜 的

... 10

5.

心臓 害

QT

間隔延長

... 10

6.

感染症

... 10

7.

血栓塞栓症

... 10

8.

角膜 害

... 10

他 重点調査

... 11

9.

Grade3

... 11

10.

皮膚 害

Grade3

... 11

11.

爪 炎

Grade3

... 11

ILD

以外

... 11

効性

... 11

... 11

表1 使用成績調査 け 作用 感染症 現状況一覧表... 12

表2 ILD死 15例 症例 細 安全性解析対象 ... 18

表3 前治療 関 患者背景因子 ILD 現状況 ILD専門家委員会 定 ... 19

表4 患者背景因子 ILD 現状況 ILD専門家委員会 定 ... 21

表5 患者背景因子 死 ILD 現状況 ILD専門家委員会 定 ... 25

作用 集状況及び 作用一覧 参照 頁 点 留意く い

承認以降 使用成績調査 当 期間中 固定 調査票 基 投 症例 報告 掲載 い

 調査中 症例 含 集計 い 今後 追 情報 作用 重篤性等 変わ 可能性 あ

 情報 関連 否定 い 断 象 一覧 以外 要因 疑わ 症例 情報 足 症例

象 因果関係 明確 い症例 含 い

表中 作用 報告 作用 ICH国 薬用語集 MedDRA 基 語 読 替え い

重篤 死 象 生 脅 象 永 的又 顕著 害 機能 全 象 治療 入院

又 入院期間 延長 必要 あ 象 他 学的 重要 状態 断 象又 応 先天異常 先天性 損

象 当 師又 企業 断 象 薬品 患者数 特性等 異 作用 報告件数

単純 薬品 安全性 評価又 比較 表中 重篤 死 LT Life threatening:

生 脅 象 害 入院 他重篤 先天異常 略載 い

1 症例 複数 作用 現 い 症例 あ

(4)

3

使用成績調査

中間報告期間

調査結果

タ ッ 錠 承認 2016年3 28日 中間報告 タ ッ 2017年5 12日 期間

投 固定 調査票 基 集計 い 治験参 施設 37施設 対象 2016年3 28

日 2016年5 24日迄 実施 い 倫理的無償供給期間 投 患者 い

使用成績調査 組 込 中間報告 含 い 全例調査 3000例 症

例 対象 最終報告 計画 更 症例数 増 及び観察期間 延長 見込 い 最終報告

中間報告 結果 び考察 再評価 予定 い

症例構成

中間報告 集症例2021例 対象 2017年5 12日迄 固定 タ 解析対象1

2021例 う 使用成績調査 症例取 扱い基準 規定 い 外基準 合 患者2 1995

安全性解析対象集団 1参照

図1:症例構成図

集症例 調査票1 調査票2

2021 例 2021 例 26 例

安全性解析対象症例 安全性解析 外症例

1995 例 26 例

外理

1. 契 違 症例 0 例

2. 録違 症例 0 例

3. 重複症例 0 例

4. 調査薬 服薬症例 2 例

5. 以前 服薬 あ 症例 24 例

6. 初回来院以降再来 症例 0 例

7. 調査票原 紛失症例 0 例

8. 安全性 評価症例 0 例

効性解析対象症例 効性解析 外症例

1985 例 10 例

外理

1. 再審査対象効能外使用 症例 7 例

2. 効性 タ 記載 い い症例 1 例

3. 承認用法用量違 症例 2例

副作用

感染症

発現状況

作用 感染症 現状況 表1 示 安全性解析対象症例1995例 う 作用 現症例

1031例 1920件 あ 作用 現症例率 以 作用 現率 51.7%

主 作用 作用 現率5%以 痢10.1% 202例 爪 炎8.0% 159例 疹7.6% 151

例 及び血小板数減少5.7% 113例 Grade3以 現率 0.5%以 示 作用 間質性肺疾

患2.0% 40例 痢及び好中球数減少各0.8% 15例 白血球数減少0.6% 11例 血小板数減少

0.5% 10例 及び貧血0.5% 9例

表1 作用 転 示 作用症例1031例中 転 死 あ 症例 24例 内

訳 間質性肺疾患 12例 肺 害3例 細菌性肺炎 脳出血 急性心筋梗塞 性心 全 誤嚥性肺炎 気

胸 肺動脈血栓症 肺塞栓症 消化管穿孔 腎 全 各1例

1 解析対象 ータ:当該調査 観察期間 1 原則3ヵ 時点ま ータ 調査票1 期間 調査票2 記録す

2 1 記載 安全性解析除外症例 26例認 26例中15 例 57.7% 副作用 認 そ 内訳 皮膚乾燥4例 間質性肺疾患 血小板

数減少及び発疹各3例 瘡様皮膚炎 痢及び爪 炎各2例 膿瘍 ア ンア ンス ー 増加 貧血 アスパ ギン酸ア ンス

ー 増加 死亡 水泡性皮膚炎 発熱性好中球減少症 低ア ン血症 低 血症 肝 害 蛋白尿 血小板減少症 白血球数減少及び肝

酵素 昇各1例 ま 同様 安全性解析除外症例26例中 7 例 26.9% 重篤 害事象 認 そ 内訳 間質性肺疾患2例 死亡 発熱

(5)

4

1

副作用 転帰

安全性解析対象症例n = 1995 転帰

例数 件数 回復 軽快 未回復 後遺症あ 死亡 明

合計 1031 (51.7) 1920 254 (24.6) 355 (34.4) 388 (37.6) 4 (0.4) 24 (2.3) 6 (0.6) 作用 現例 症例比率(%) 安全性解析対象症例 算出 以外 象 作用 現症例 算出 一症例 一 作用 (PT ) 複数回認 場合 1件

複数 作用 現 症例 い 記優先 転 表示

優先 死 後遺症あ 回復 軽快 回復 転 = 明 あ 象 優先 含 現 い 全 象 転 = 明 あ 症例 明 集計

重要

特定

1.

間質性肺疾患

間質性肺疾患

発現状況

担当

安全性解析対象症例 間質性肺疾患関連 象 以 ILD 内訳 表1-1

表1-1 ILD症例 内訳

事象名 安全性解析対象 症例 n = 1995

Grade 重篤性 転帰

ILD発現

例数

件数 Grade 3 未満

Grade 3 以

重篤 非重篤 回復 軽快 未回 復

後遺症 あ

死亡 明

合計 115 (5.8) 116 65

(56.5) 50 (43.5) 83 (72.2) 32 (27.8) 28 (24.3) 64 (55.7) 6 (5.2)

1 (0.9) 15 (13.0)

1 (0.9)

* 急性 吸

窮迫症候群

1 (0.1) 1 0 1

(100.0) 1 (100.0)

0 0 0 0 1

(100.0)

0 0

間質性肺疾患 93 (4.7) 93 53 (57.0) 40 (43.0) 67 (72.0) 26 (28.0) 22 (23.7) 54 (58.1) 4 (4.3)

0 12

(12.9) 1 (1.1) 肺 害 11 (0.6) 11 5 (45.5) 6 (54.5) 9 (81.8) 2 (18.2) 2 (18.2) 4 (36.4) 2

(18.2)

0 3

(27.3) 0

肺臓炎 7 (0.4) 7 5 (71.4) 2 (28.6) 3 (42.9) 4 (57.1) 3 (42.9) 4 (57.1) 0 0 0 0

肺毒性 4 (0.2) 4 3 (75.0) 1 (25.0) 3 (75.0) 1 (25.0) 2 (50.0) 2 (50.0) 0 0 0 0

ILD 現例 症例比率(%) 安全性解析対象症例 算出 以外 象 ILD 現症例 算出

象 (PT): MedDRA/J version 20.0 * 使用 注意 予測 い 作用 一症例 一 作用(合計あ い PT ) 複数回認 場合 1件 複数 作用 現 症例 い 記優先 基 件数 表示

Grade:Grade 3以 >Grade 3 重篤性:重篤>非重篤 転 :死 >後遺症あ > 回復>軽快>回復 転 = 明 あ 象 優先 含 現 い 全 象 転 = 明 あ 症例 明 集計

ILD 投 開始 初回 現 期間 安全性解析対象例 け 115例 中央値 54.0日

5~223日 表1-2

表1-2 ILD 初回発現 期間 日 担当 定

事象名 N Mean SD Min Median Max

ILD 115 57.4 41.0 5 54.0 223

死亡例発現状況

安全性解析対象症例 ILD報告症例 転 死 15例 細 表2

間質性肺疾患

ク因子

関す

集計

解析結果

ILD

専門家委員会

担当 ILD 報告 象 い 社外 画像診断専門 吸器内科専門 構成 ILD専

(6)

5

実施 担当 報告 ILD 委員会 総合評価 5段階評価 3 5

ILD専門家委員会 定 基 くILD ILD 因子解析対象 設定 い 3

安全性解析対象1995例 う 担当 ILD 象 報告 115例118件 い ILD専門家委員会

い 評価 行 結果 総合評価 1:明 ILD い 0件 2: くILD い

6件 3:ILD 可能性 否定 い 6件 4:ILD 可能性 あ 40件 5:ILD あ

66件 1例2件 ILD 現 再投 ILD再 3症例 い

象 い 5 評価 以 ILD 因子 解析 ILD専門家委員会 総合評

価3以 評価 109例 ILD 現症例 2参照

2:ILD専門家委員会 ILD 評価結果

(1) ILD ク因子解析 ILD専門家委員会 定

ILD専門家委員会 総合評価3以 評価 109例 ILD 現症例 患者背景因子 ILD 現状

況 集計 実施 集計表 各層 ILD 現症例 少 く 5例あ 因子 35因子426因子

26因子 い ッ 比及び 漸近的95%信 間 算出 い 26因子 う

ッ 比 点推定値 一定基準 2.0超[0.5 ] 漸近的95%信 間 限値[

限値] 一定基準 1.0超[1 ] 因子 7因子 前治療 無 病

[既往 合併症] 肝機能 害 病 間質性肺疾患 病 喘息 病 COPD

病 疾患 状況: ン血症 あ ILD 現 因子 関 主要解析

記7因子 う 病 既往 合併症 い 6因子5 考慮 多変量

解析 実施 結果 表1-3 通

表1-3 多変量ロ ック回帰モ ILD ク因子 い 解析結果(委員会 定)- 主要解析

因子 比較 調整済 オッ 比 95%信頼 間

前治療 vs. 無 4.61 (2.90, 7.33)

肝機能 害 病 vs. 無 1.95 (1.13, 3.36)

間質性肺疾患 病 vs. 無 5.49 (2.63, 11.44)

疾患 状況: ン血症 vs. 無 1.62 (1.04, 2.51)

解析対象症例:1952例 解析対象症例 う ILD 現症例:109例

ッ ワ 法 変数選択 変数 去 意水準0.05 用い 多変量 ッ 回 モ 構築 調整済 ッ 比及び 95%信 間 算出 モ 構築 前治療 肝機能 害 病 間質性肺疾患 病 喘息 病

COPD 病 び疾患 状況: ン血症 因子 考慮

3 担当 ILD 疑い含 報告 ILD専門家委員会評価 ILD解析対象 症例 ILD総合評価1~2 臨床 症状 ILD以外 要素 積極的 疑う 見 少 く画像 見 性 ンパ管症 治療経過 陰影 考え 1例 投 開始

7 経 症 象 及び抗菌 使用 い 治療経過 ン ン 肺炎 肺炎球菌肺炎 ARDS

考え 1例 画像情報 臨床結果 ILD 可能性 い 定 1例 心原性肺水腫 可能性 否定 1例 熱 心 全 け 合 い点 残 1例 肺塞栓症 画像変化 考え 1例 合計6例6件

4 過去 間質性肺疾患 因子或い 予後 良因子 特定 因子 参考 設定

5 参照 ッ 比 点推定値 一定基準 2.0超[0.5 漸近的95% 限値

[ 限値] 一定基準 1.0超[1 ] 因子 検討対象 因子 条件 7因子 う 肝機能 害 病 間質性肺疾患 病 喘息 病 COPD 病 病 既往 合併症 包括 具体的 病 基 く 因子 検討 実施 病 既往 合併症 検討対象 外 吸器疾患 病 喘 息 びCOPD く ッ 比 95%信 間 限値 丸 値 1.00 算出 値 1 あ 検討対象

安全性解析対象症例: 1995例

担当 ILD 象: 115例118件

ILD専門家委員会 評価

ILD総合評価3~5: 109例112件 ILD総合評価 1~2: 6例6件

(7)

6

ILD 現 因子 関 感度解析 ッ 比 算出 26因子 う 24因子6 考慮

多変量 ッ 回 モ 解析 実施 結果 表1-4 通

表1-4多変量ロ ック回帰モ ILD ク因子 い 解析結果 (委員会 定) - 感度解析

因子 比較 調整済 オッ 比 95%信頼 間

入院 外来 外来 vs. 入院 0.56 (0.34, 0.91)

前治療 vs. 無 4.83 (3.01, 7.74)

肝機能 害 病 vs. 無 2.08 (1.19, 3.64)

間質性肺疾患 病 vs. 無 5.78 (2.73, 12.26)

解析対象症例:1801例 解析対象症例 う ILD 現症例:102例

ッ ワ 法 変数選択 変数 去 意水準0.05 用い 多変量 ッ 回 モ 構築 調整済 ッ 比 及び 95%信 間 算出 モ 構築 性 年齢 体重 (kg) 喫煙習 WHO performance status 入院 外来

治療 ン 化学療法前治療 前治療 肺 手術 肺 放射線照射 酸素治療 肝機能 害 病 腎機能 害 病 間質性肺疾患 病 喘息 病 COPD 病 心疾患 病 糖尿病 病 吸器疾患 病 (喘息

びCOPD く) 疾患 状況: ン血症 疾患 状況:胸腔穿刺 疾患 状況:胸膜癒着術 及び疾患 状況: 心嚢液貯留 因子 考慮

表1-3 表1-4 2種類 多変量解析 い 共 調整済 ッ 比 点推定値 2.0超 あ

漸近的95%信 間 限値 1.0超 あ 因子 前治療 及び間質性肺疾患 病

免疫チ ッ ン 阻害 あ 添付文書 重要 基 的注意 1 い

T細胞活性化作用 過度 免疫 応 起因 考え 様々 疾患 病態 あ わ

あ 投 終了後 重篤 作用 あ わ あ 投 終了後 観

察 十 行う 重大 作用 参照 記載 い 前治

療 伴うILD 現状況 確認 最終投 日 初回投 日迄 期間 細 化

ILD 現状況 期間 集計 実施 表3参照 表3 症例数 観察期間 限

中間報告 基 く 解釈 注意 要 更 解析結果 最終報告 提供予定

(2) 死亡 至 ILD発現 関す 解析 ILD専門家委員会 定

ILD専門家委員会 総合評価3以 評価 109例 う 死 症例 15例 13.8% 95%CI:

7.9 - 21.7% ILD 現 症例109例 対象 患者背景因子 死 ILD 現状況 集計 実

集計表 各層 死 ILD 現症例 少 く 5例あ 因子 35因子 う 10因子

10因子 い ッ 比及び 漸近的95%信 間 算出

参照 対 ッ 比 点推定値 一定基準 2.0超[0.5 ] 漸近的

95%信 間 限値[ 限値] 一定基準 1.0超[1 ] 因子 肺 手術 :肺葉

術 肺 放射線照射 及び間質性肺疾患 病 3因子

ILD

関す

今回 中間解析 い 安全性解析対象症例1995例 う ILD 現 症例 109例[委員会 定]

対象 多変量 ッ 回 モ 解析 ILD 現 因子解析 主要解析 感度解析

実施 結果 前治療 及び間質性肺疾患 病 一貫 調整済 ッ 比 2.0超 漸近

的95%信 間 限値 1.0超

間質性肺疾患 あ 患者 添付文書 警告 慎重投 注意喚起

6 比 算出対象 26因子 手術 :肺葉 手術 包括 検討対象 肝機能 害 病 腎機能 害 病 間質性肺疾患 病 喘息 病 COPD 病 心疾 患 病 糖尿病 病 吸器疾患 病 喘息 びCOPD く 病 既往 合併症 包括

(8)

7

間質性肺疾患 あ 患者又

既往

あ 患者

間質性肺疾患 増悪

可能性

投 開始前 胸部

CT

検査及び問診 実施

間質性肺疾患 合併又 既往

確認

可否 慎重

前治療 あ 患者 方 作用 ILD 現 今後共

留意 いく必要 あ 考え

2因子 比べ 根 乏 い 入院 外来 肝機能 害 病 及び疾患 状況:

ン血症 ILD 現 因子 あ 可能性 示

死 ILD 現 症例数 15例 あ 現例数 限定的 ッ 比算出対象

因子 35因子中10因子 35因子全 い 網羅的 検討

ッ 比 算出 10因子 い 結果 確 限定的 あ 可能性 あ 意味 あ

多変量 ッ 回 モ 解析 十 い 現例数 考え 当 解析 実施 い

2.

QT

間隔延長

表2-1 示 安全性解析対象症例1995例中 心電 QT延長 16例 0.8% 認 う

Grade3以 作用 2例 転 内訳 回復 9例 軽快 1例及び 回復 6例

表2-1 QT間隔延長 発現状況

事象名

安全性解析対象 症例n = 1995

Grade 重篤性 転帰

例数 件数 Grade 3

未満

Grade 3

重篤 非重篤 回復 軽快 未回復 後遺症 あ

死 亡 明

合計 16 (0.8) 16 14 (87.5) 2 (12.5) 1 (6.3) 15 (93.8) 9 (56.3) 1 (6.3) 6 (37.5) 0 0 0

心電 QT延長 16 (0.8) 16 14 (87.5) 2 (12.5) 1 (6.3) 15 (93.8) 9 (56.3) 1 (6.3) 6 (37.5) 0 0 0 QT間隔延長 現例 症例比率(%) 安全性解析対象症例 算出 以外 象 QT間隔延長 現症例 算出

象 (PT): MedDRA/J version 20.0 一症例 一 作用(合計あ い PT ) 複数回認 場合 1件

複数 作用 現 症例 い 記優先 基 件数 表示

Grade:Grade 3以 >Grade 3 重篤性:重篤>非重篤 転 :死 >後遺症あ > 回復>軽快>回復 転 = 明 あ 象 優先 含

現 い 全 象 転 = 明 あ 症例 明 集計

QT間隔延長 以 象 含 :心電 QT間隔異常 先天性QT延長症候群 QT延長症候群 心電 QT延長

QT間隔延長 16例 投 開始 初回 現 期間 い 表2-2 示 中央値 26.0

日 4~85日

表2-2 QT間隔延長 初回発現 期間 日

事象名 n Mean SD Min Median Max

QT間隔延長 16 33.5 24.3 4 26.0 85

QT間隔延長 以 象 含 :心電 QT間隔異常 先天性QT延長症候群 QT延長症候群 心電 QT延長

表2-3 示 安全性解析対象症例1995例中 心疾患 既往 合併症 患者 144例認

患者 け QT間隔延長関連 象 心電 QT延長 3例 2.1% 認

(9)

8

表2-3 心疾患 既往歴 合併症 有 症例 け 心電 QT延長 発現状況

事象名

解析対象症 例 n = 144

Grade 重篤性 転帰

例数 件 数

Grade 3 未満

Grade 3 以

重 篤

非重篤 回復 軽快 未回復 後遺症 あ

死亡 明

合計 3 (2.1) 3 3 (100.0) 0 0 3 (100.0) 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (33.3) 0 0 0

心電 QT延長 3 (2.1) 3 3 (100.0) 0 0 3 (100.0) 1 (33.3) 1 (33.3) 1 (33.3) 0 0 0

QT間隔延長 現例 症例比率(%) 解析対象症例 算出 以外 象 QT間隔延長 現症例 算出 象 (PT): MedDRA/J version 20.0

* 使用 注意 予測 い 作用

一症例 一 作用(合計あ い PT ) 複数回認 場合 1件 複数 作用 現 症例 い 記優先 基 件数 表示

Grade:Grade 3以 >Grade 3 重篤性:重篤>非重篤

転 :死 >後遺症あ > 回復>軽快>回復 転 = 明 あ 象 優先 含 現 い 全 象 転 = 明 あ 症例 明 集計

QT間隔延長 以 象 含 :心電 QT間隔異常 先天性QT延長症候群 QT延長症候群 心電 QT延長

3.

肝障害

表3-1 示 肝 害関連 象 1995例中98例 4.90% 認 う Grade3以 象

17例 転 回復 71例 軽快 18例及び 回復 9例

肝 害関連 象 内訳 肝 害35例 肝機能異常28例 パ ン酸 ン

増 26例 ン ン 増 22例 血中ビ ビン増 4例及び薬物性肝 害1例

表3-1 肝障害関連事象 発現状況

事象名

安全性解析 対象症例n =

1995

Grade 重篤性 転帰

例数 件数 Grade 3未満 Grade 3以 重篤 非重篤 回復 軽快 未回復 後遺症

あ 死

亡 明

合計 98 (4.9) 116 81 (82.7) 17 (17.3) 12 (12.2) 86 (87.8) 71 (72.4) 18 (18.4) 9 (9.2) 0 0 0

ン ン

22 (1.1) 22 20 (90.9) 2 (9.1) 0 22 (100.0) 17 (77.3) 2 (9.1) 3 (13.6) 0 0 0

パ ン酸

ン 増

26 (1.3) 26 25 (96.2) 1 (3.8) 0 26 (100.0) 20 (76.9) 1 (3.8) 5 (19.2) 0 0 0

血中ビ ビン増 4 (0.2) 4 4 (100.0) 0 0 4 (100.0) 3 (75.0) 0 1 (25.0) 0 0 0

肝機能異常 28 (1.4) 28 21 (75.0) 7 (25.0) 6 (21.4) 22 (78.6) 24 (85.7) 3 (10.7) 1 (3.6) 0 0 0

肝 害 35 (1.8) 35 27 (77.1) 8 (22.9) 6 (17.1) 29 (82.9) 22 (62.9) 12 (34.3) 1 (2.9) 0 0 0

薬物性肝 害 1 (0.1) 1 1 (100.0) 0 0 1 (100.0) 0 1 (100.0) 0 0 0 0

肝 害 現例 症例比率(%) 安全性解析対象症例 算出 以外 象 肝 害 現症例 算出 象 (PT): MedDRA/J version 20.0 一症例 一 作用(合計あ い PT ) 複数回認 場合 1件 複数 作用 現 症例 い 記優先 基 件数 表示

Grade:Grade 3以 Grade 3 重篤性:重篤 非重篤 転 :死 後遺症あ 回復 軽快 回復 転 明 あ 象 優先 含 現 い 全 象 転 = 明 あ 症例 明 集計

肝 害関連 象98例 投 開始 初回 現 期間 い 表3-2 示 中央値

(10)

9

表3-2 肝障害関連事象 初回発現 期間 日

事象名 n Mean SD Min Median Max

肝 害関連 象 98 29.6 27.6 3 20.0 174

表3-3 肝機能 害 既往例 合併症 患者191例 い 肝 害関連 象 現状況 示

191例中12例 6.3% 肝 害関連 象 認 Grade3以 象 あ

肝 害関連 象 内訳 ン ン 増 及び肝機能異常各4例 パ

ン酸 ン 増 血中ビ ビン増 及び肝 害各2例

表3-3 肝機能障害 既往例 合併症 有 症例 け 肝障害関連事象 発現状況

事象名

解析対象症例 n = 191

Grade 重篤性 転帰

例数 件数 Grade 3 未満

Grade 3 以

重篤 非重篤 回復 軽快 未回復 後遺症

死亡 明

合計 12 (6.3) 14 12 (100.0) 0 1 (8.3) 11 (91.7) 9 (75.0) 2 (16.7) 1 (8.3) 0 0 0

ン ン

4 (2.1) 4 4 (100.0) 0 0 4 (100.0) 3 (75.0) 0 1 (25.0) 0 0 0

パ ン酸

ン 増

2 (1.0) 2 2 (100.0) 0 0 2 (100.0) 2 (100.0) 0 0 0 0 0

血中ビ ビン増 2 (1.0) 2 2 (100.0) 0 0 2 (100.0) 2 (100.0) 0 0 0 0 0

肝機能異常 4 (2.1) 4 4 (100.0) 0 1 (25.0) 3 (75.0) 2 (50.0) 2 (50.0) 0 0 0 0

肝 害 2 (1.0) 2 2 (100.0) 0 0 2 (100.0) 2 (100.0) 0 0 0 0 0

肝 害 現例 症例比率(%) 解析対象症例 算出 以外 象 肝 害 現症例 算出 象 (PT): MedDRA/J version 20.0 一症例 一 作用(合計あ い PT ) 複数回認 場合 1件 複数 作用 現 症例 い 記優先 基 件数 表示 Grade:Grade 3以 Grade 3 重篤性: 重篤 非重篤 転 :死 後遺症あ 回復 軽快 回復 転 明 あ 象 優先 含 現 い 全 象 転 明 あ 症例 明 集計

4.

血液毒性

表4-1 示 血液毒性関連 象 1995例中198例 9.9% 認 Grade3以 象 45例

転 回復 64例 軽快 28例及び 回復 106例 血液毒性関連 象 内訳

血小板数減少113例 白血球数減少76例 好中球数減少36例 貧血34例 血小板減少症12例 好中球減少

症3例及び白血球減少症1例

表4-1 血液毒性関連事象 発現状況

事象名

安全性解析対象 症例 n = 1995

Grade 重篤性 転帰

例数 件数 Grade 3

未満

Grade 3 以

重篤 非重篤 回復 軽快 未回復 後遺症 あ

死 亡 明

合計 198 (9.9) 275 153 (77.3) 45 (22.7) 13 (6.6) 185 (93.4) 64 (32.3) 28 (14.1) 106 (53.5) 0 0 0

貧血 34 (1.7) 34 25 (73.5) 9 (26.5) 2 (5.9) 32 (94.1) 10 (29.4) 6 (17.6) 18 (52.9) 0 0 0

白血球減少症 1 (0.1) 1 1 (100.0) 0 0 1 (100.0) 0 0 1 (100.0) 0 0 0

好中球減少症 3 (0.2) 3 1 (33.3) 2 (66.7) 0 3 (100.0) 3 (100.0) 0 0 0 0 0

好中球数減少 36 (1.8) 36 21 (58.3) 15 (41.7) 2 (5.6) 34 (94.4) 22 (61.1) 6 (16.7) 8 (22.2) 0 0 0

血小板数減少 113 (5.7) 113 103 (91.2) 10 (8.8) 6 (5.3) 107 (94.7) 30 (26.5) 11 (9.7) 72 (63.7) 0 0 0

血小板減少症 12 (0.6) 12 9 (75.0) 3 (25.0) 2 (16.7) 10 (83.3) 1 (8.3) 2 (16.7) 9 (75.0) 0 0 0

(11)

10

血液毒性 現例 症例比率(%) 安全性解析対象症例 算出 以外 象 血液毒性 現症例 算出 象 (PT): MedDRA/J version 20.0 一症例 一 作用(合計あ い PT ) 複数回認 場合 1件 複数 作用 現 症例 い 記優先 基 件数 表示 Grade:Grade 3以 Grade 3 重篤性: 重篤 非重篤 転 :死 後遺症あ 回復 軽快 回復 転 明 あ 象 優先 含 現 い 全 象 転 明 あ 症例 明 集計

血液毒性関連 象198例 投 開始 初回 現 期間 い 表4-2 示 中央値

13.0日 1~126日

表4-2 血液毒性関連事象 初回発現 期間 日

事象名 n Mean SD Min Median Max

血液毒性関連 象 198 23.0 24.3 1 13.0 126

重要

潜在的

5.

心臓障害

QT

間隔延長を除く

QT間隔延長 く心臓 害関連 象 1995例中23例 1.2% 認 Grade3以 象 7例 転

回復 10例 軽快 6例 回復 4例 後遺症あ 1例及び 死 2例 心臓

害関連 象 内訳 心 全5例 心 細動4例 急性心筋梗塞 う 血性心 全及び 室性 脈各2

例 性心 全 心 大 心筋梗塞 動悸 洞性徐脈 洞性 脈 脈 心室性期外 縮 心筋症

各1例

心臓 害関連 象23例 い 投 開始 初回 現 期間 中央値 26.0日 3~123日

心疾患 既往 合併症 患者144例中8例 5.6% 心臓 害関連 象 認 Grade3以

象 3例認 転 回復 3例 軽快 3例 回復 1例及び 死 1例

6.

感染症

感染症関連 象 1995例中28例 1.4% 認 Grade3以 象 4例 転 回復 21例

軽快 6例及び 死 1例 あ 感染症関連 象 内訳 気管支炎 細菌性肺炎及び尿路感

染各3例 胃 炎 状 疹 膿痂疹 肺炎及び肺感染各2例 膀胱炎 ン ン 性肺

炎 気道感染 性 気道感染 ンパ節感染 細菌感染 細菌性肺炎 化膿 気道感染 細菌性

炎各1例 感染症関連 象28例 い 投 開始 初回 現 期間 中央値 27.5日

4~218日

7.

血栓塞栓症

血栓塞栓症関連 象 1995例中24例 1.2% 認 Grade3以 象 16例 転 回復 7

例 軽快 8例 回復 4例 後遺症あ 1例 死 3例及び 明 1例 血栓

塞栓症関連 象 内訳 深部静脈血栓症6例 肺塞栓症4例 脳梗塞及び肺動脈栓症各3例 急性心筋梗

塞及び四肢静脈血栓症各2例 播種性血管内凝固 心筋梗塞 肺塞栓症 梗塞 塞栓症 心

筋症及び血栓症脳梗塞各1例 血栓塞栓症関連 象24例 い 投 開始 初回 現 期

間 中央値 26.5日 3~111日

8.

角膜障害

角膜 害 い 広義 眼 害関連 象 確認 1995例中10例 0.5% 認

Grade3以 象 1例 転 回復 2例 軽快 5例及び 回復 3例 関連 象

内訳 眼脂及び流涙増 各2例 白内 結膜出血 眼痛 眼瞼浮腫 視力 害 眼瞼び 及び眼瞼

疹各1例 関連 象10例 い 投 開始 初回 現 期間 中央値 43.0日 14~78

(12)

11

重点調査項目

9.

Grade3

Grade3以 痢 1995例中15例 0.8% 認 転 回復 6例及び 軽快 9例

Grade3以 痢15例 い 投 開始 初回 現 期間 中央値 22.0日 4~77日

10.

皮膚障害

Grade3

Grade3以 皮膚 害 1995例中13例 0.7% 認 転 回復 3例 軽快 9例及び 回

復 1例 内訳 疹6例 瘡様皮膚炎3例 全身性皮疹 斑状皮疹 斑状丘疹状皮疹

及び膿胞性皮疹各1例 Grade3以 皮膚 害13例 い 投 開始 初回 現 期間

中央値 23.0日 2~267日

11.

Grade3

Grade3以 爪 炎 1995例中5例 0.3% 認 転 軽快 4例及び 回復 1例

Grade3以 爪 炎5例 い 投 開始 初回 現 期間 中央値 76.0日 22~233日

ILD

以外

ILD以外 重点調査 目 QT間隔延長 肝 害 血液毒性 心臓 害 QT間隔延長 く

感染症 血栓塞栓症 角膜 害 Grade3以 痢/皮膚 害/爪 炎 検討 結果

夫々 現例数及び 現率 QT間隔延長16例 0.8% 肝 害98例 4.9% 血液毒性198例

9.9% 心臓 害 QT間隔延長 く 23例 1.2% 感染症28例 1.4% 血栓塞栓症24例

1.2% 角膜 害10例 0.5% Grade3以 痢15例 0.8% Grade3以 皮膚 害13例

0.7% 及びGrade3以 爪 炎5例 0.3%

有効性

効性解析対象症例1985例 対象 固形 治療効果 新 ン RECIST

ン 第1.1版 準 最良総合効果 担当 定 評価

現時点 得 い 最良総合効果 担当 定 ほ 調査票1 投 開始

3ヵ 以内又 中止時 タ

抗腫瘍効果:最良総合効果 完全奏効 29例 部 奏効 1230例 あ 奏効率 完全奏 +部

奏 63.4% 1259/1985例 95%信 間:61.3 – 65.5%

病勢 ン :病勢 ン 率 完全奏 +部 奏 +安定 74.4% 1476/1985例 95%信

間:72.4 – 76.3%

(13)

12

1

使用成績調査

副作用

感染症

発現状況一覧表

使用成績調査 2015/11/13~2017/5/12

調査施設数 512

調査症例数 1995

作用等 現症例数 1031

作用等 現件数注1) 1920

作用等 現症例率 (%) [ / ×100] 51.7

作用等 種類

感染症 び寄生虫症 188 (9.4)

気管支炎 3 (0.2)

膀胱炎 1 (0.1)

毛包炎 1 (0.1)

胃 炎 2 (0.1)

* 状 疹 2 (0.1)

* 膿痂疹 2 (0.1)

ン ン 1 (0.1)

爪 炎 159 (8.0)

* 肺炎 2 (0.1)

* 性肺炎 1 (0.1)

膿 性皮疹 2 (0.1)

* 気道感染 1 (0.1)

尿路感染 3 (0.2)

性 気道感染 1 (0.1)

* ンパ節感染 1 (0.1)

* 細菌感染 1 (0.1)

* 細菌性肺炎 1 (0.1)

細菌性肺炎 2 (0.1)

肺感染 2 (0.1)

* 化膿 1 (0.1)

* 気道感染 1 (0.1)

* 細菌性 炎 1 (0.1)

良性 悪性 び 細 明 新生物 嚢胞 び 含 2 (0.1)

* 腫瘍熱 1 (0.1)

* 悪性間葉腫 1 (0.1)

血液 び ンパ系 害 56 (2.8)

貧血 34 (1.7)

播種性血管内凝固 1 (0.1)

* 熱性好中球減少症 1 (0.1)

* 鉄 乏性貧血 1 (0.1)

白血球減少症 1 (0.1)

好中球減少症 3 (0.2)

汎血球減少症 1 (0.1)

* 赤血球増 症 1 (0.1)

血小板減少症 12 (0.6)

* 血液毒性 1 (0.1)

* 骨髄機能 全 2 (0.1)

内 泌 害 2 (0.1)

* 状 機能 進症 1 (0.1)

(14)

13

使用成績調査 2015/11/13~2017/5/12

代謝 び栄養 害 98 (4.9)

脱水 3 (0.2)

高 血症 5 (0.3)

* 高尿酸血症 1 (0.1)

ン血症 2 (0.1)

血症 3 (0.2)

血症 3 (0.2)

血症 8 (0.4)

食欲減退 81 (4.1)

神経系 害 38 (1.9)

* 意識変容状態 1 (0.1)

* 脳出血 1 (0.1)

脳梗塞 3 (0.2)

浮動性 い 7 (0.4)

味覚異常 13 (0.7)

頭痛 6 (0.3)

* 水頭症 1 (0.1)

* 意識消失 1 (0.1)

梢性 ュ パチ 3 (0.2)

* 膜異常感覚 1 (0.1)

梢性感覚 ュ パチ 1 (0.1)

* 梗塞 1 (0.1)

* 血栓性脳梗塞 1 (0.1)

眼 害 10 (0.5)

白内 1 (0.1)

結膜出血 1 (0.1)

* 眼脂 2 (0.1)

* 眼痛 1 (0.1)

* 眼瞼浮腫 1 (0.1)

流涙増 2 (0.1)

視力 害 1 (0.1)

* 眼瞼び 1 (0.1)

眼瞼 疹 1 (0.1)

耳 び迷路 害 1 (0.1)

* 頭 性回転性 い 1 (0.1)

心臓 害 23 (1.2)

* 急性心筋梗塞 2 (0.1)

* 心 細動 4 (0.2)

* 心 全 5 (0.3)

* 性心 全 1 (0.1)

* う 血性心 全 2 (0.1)

* 心 大 1 (0.1)

* 心筋梗塞 1 (0.1)

動悸 1 (0.1)

* 洞性徐脈 1 (0.1)

* 洞性 脈 1 (0.1)

* 室性 脈 2 (0.1)

(15)

14

使用成績調査 2015/11/13~2017/5/12

* 心室性期外 縮 1 (0.1)

* 心筋症 1 (0.1)

血管 害 12 (0.6)

* 潮 1 (0.1)

* 血 2 (0.1)

深部静脈血 6 (0.3)

* 塞栓症 1 (0.1)

* 四肢静脈血栓症 2 (0.1)

吸器 胸郭 び縦隔 害 145 (7.3)

* 急性 吸窮迫症候群 1 (0.1)

* 無気肺 1 (0.1)

咳嗽 1 (0.1)

声 害 1 (0.1)

吸困難 3 (0.2)

* 好酸球性肺炎 1 (0.1)

鼻出血 3 (0.2)

く 1 (0.1)

* 酸素症 2 (0.1)

間質性肺疾患 93 (4.7)

肺 害 11 (0.6)

鼻乾燥 1 (0.1)

* 胸水 2 (0.1)

胸膜炎 2 (0.1)

* 誤嚥性肺炎 1 (0.1)

肺臓炎 7 (0.4)

* 気胸 1 (0.1)

気胸 2 (0.1)

* 肺動脈血栓症 1 (0.1)

肺動脈血栓症 2 (0.1)

* 肺塞栓症 1 (0.1)

肺塞栓症 4 (0.2)

鼻漏 1 (0.1)

* 気道 炎症 1 (0.1)

* 咽頭 斑 1 (0.1)

肺毒性 4 (0.2)

口腔咽頭痛 2 (0.1)

胃 害 284 (14.2)

部膨 1 (0.1)

* タ性潰瘍 1 (0.1)

口 炎 2 (0.1)

* 潰瘍性大 炎 1 (0.1)

便秘 6 (0.3)

痢 202 (10.1)

* 十 指 潰瘍 2 (0.1)

* 炎 1 (0.1)

* 胃潰瘍 1 (0.1)

胃食道逆流性疾患 2 (0.1)

(16)

15

使用成績調査 2015/11/13~2017/5/12

舌炎 2 (0.1)

* 1 (0.1)

悪心 26 (1.3)

口内炎 63 (3.2)

* 部消化管出血 1 (0.1)

嘔吐 12 (0.6)

* 十 指 狭窄 1 (0.1)

* 壁気腫症 1 (0.1)

軟便 1 (0.1)

* 口腔腫脹 1 (0.1)

肝胆道系 害 67 (3.4)

* 胆汁う 滞 1 (0.1)

* 肝萎縮 1 (0.1)

肝機能異常 28 (1.4)

肝 害 35 (1.8)

* 胆道気腫 1 (0.1)

薬物性肝 害 1 (0.1)

皮膚 び皮 組織 害 383 (19.2)

瘡 2 (0.1)

脱毛症 5 (0.3)

皮膚炎 4 (0.2)

瘡様皮膚炎 67 (3.4)

* 性皮膚炎 1 (0.1)

* 脱性皮膚炎 2 (0.1)

薬疹 2 (0.1)

皮膚乾燥 70 (3.5)

疹 10 (0.5)

斑 9 (0.5)

* 多形 斑 4 (0.2)

* 結節性 斑 1 (0.1)

* 嵌入爪 1 (0.1)

爪 害 2 (0.1)

手掌 足底 赤知覚 全症候群 3 (0.2)

* 丘疹 2 (0.1)

う痒症 35 (1.8)

* 紫斑 4 (0.2)

疹 151 (7.6)

斑性皮疹 1 (0.1)

全身性皮疹 2 (0.1)

斑状皮疹 2 (0.1)

斑状丘疹状皮疹 6 (0.3)

丘疹性皮疹 2 (0.1)

う痒性皮疹 7 (0.4)

* 脂漏性皮膚炎 2 (0.1)

* 皮膚萎縮 1 (0.1)

* 皮膚 害 10 (0.5)

* 皮膚び 4 (0.2)

(17)

16

使用成績調査 2015/11/13~2017/5/12

皮膚亀裂 5 (0.3)

皮膚色素過 1 (0.1)

皮膚潰瘍 1 (0.1)

蕁麻疹 11 (0.6)

乾皮症 6 (0.3)

爪破損 2 (0.1)

* 全身 斑 1 (0.1)

全身性 う痒症 2 (0.1)

* 皮脂 乏症 2 (0.1)

* 手皮膚炎 1 (0.1)

爪床 炎症 2 (0.1)

筋骨格系 び結合組織 害 13 (0.7)

関節痛 2 (0.1)

筋痙縮 2 (0.1)

* 筋攣縮 1 (0.1)

筋骨格痛 1 (0.1)

筋肉痛 5 (0.3)

* 筋炎 1 (0.1)

頚部痛 1 (0.1)

四肢痛 1 (0.1)

筋骨格硬直 1 (0.1)

腎 び尿路 害 12 (0.6)

血尿 1 (0.1)

尿 1 (0.1)

* 蛋白尿 2 (0.1)

* 腎 害 1 (0.1)

* 腎 全 1 (0.1)

* 尿管閉塞 1 (0.1)

腎機能 害 6 (0.3)

生殖系 び乳 害 1 (0.1)

* 勃起 全 1 (0.1)

一般 全身 害 び投 部 状態 84 (4.2)

労 11 (0.6)

倦怠感 38 (1.9)

* 浮腫 1 (0.1)

梢性浮腫 2 (0.1)

* 疼痛 1 (0.1)

熱 34 (1.7)

臨床検査 249 (12.5)

活性化部 ン チン時間延長 1 (0.1)

ン ン 増 22 (1.1)

増 1 (0.1)

パ ン酸 ン 増 26 (1.3)

血中ビ ビン増 4 (0.2)

* 血中 増 1 (0.1)

血中 増 1 (0.1)

血中 チン 増 14 (0.7)

(18)

17

使用成績調査 2015/11/13~2017/5/12

血中 チ ン増 20 (1.0)

* 血中 減少 1 (0.1)

* 血中尿酸増 1 (0.1)

* C- 応性蛋白増 2 (0.1)

心電 QT延長 16 (0.8)

* 好酸球数増 3 (0.2)

* γ- タ ン 増 3 (0.2)

* モ ビン減少 2 (0.1)

* ンパ球数減少 2 (0.1)

好中球数減少 36 (1.8)

血小板数減少 113 (5.7)

* ンビン時間延長 1 (0.1)

体重減少 1 (0.1)

白血球数減少 76 (3.8)

血中 タ 増 4 (0.2)

* 肝酵素 昇 1 (0.1)

* 細胞 増 1 (0.1)

* 肝機能検査値 昇 1 (0.1)

傷害 中毒 び処置合併症 2 (0.1)

裂傷 1 (0.1)

* 筋断裂 1 (0.1)

器官 大 類 (SOC) 象 (PT): MedDRA/J version 20.0

* 使用 注意 予測 い 作用

(19)

18

2

ILD

死亡

15

症例詳細

安全性解析対象

No. 性 年齢 PS 本剤

治療 ン ILD 事象名

7 ニ ブ

前治療歴 肺葉切 除術歴

肺 放射

線照射歴

ILD病歴 疑いを含

低 ブ

ン血症

効果 定

疾患進行 有無

1 女 80 代 1 4 間質性肺疾患 無 明(評価 能)

2 男 60 代 3 11 間質性肺疾患 無 部 奏効(評価 能)

3 女 70 代 2 11 間質性肺疾患 無 無 無 明(評価 能)

4 男 70 代 1 9 間質性肺疾患 無 無 部 奏効(無)

5 女 80 代 0 6 間質性肺疾患 無 無 部 奏効(無)

6 男 60 代 1 10 間質性肺疾患 無 無 部 奏効(評価 能)

7 女 80 代 0 6 間質性肺疾患 無 無 無 無 部 奏効(無)

8 男 70 代 1 3 間質性肺疾患 無 安定(無)

9 女 90 代 3 5 間質性肺疾患 無 無 無 無 部 奏効(無)

10 男 60 代 0 17 間質性肺疾患 無 無 無 無 部 奏効(無)

11 女 60 代 1 2 間質性肺疾患 無 無 無 無 無 疾患進行( )

12 男 60 代 1 12 間質性肺疾患 無 無 無 無 明(評価 能)

13 女 40 代 1 4 肺 害 無 無 無 疾患進行( )

14 男 60 代 1 10 肺 害 無 無 無 無 安定(評価 能)

15 女 70 代 3 3 肺 害 無 無 明(評価 能)

(20)

19

3

ブ前治療歴

関す

患者背景因子

ILD

発現状況

ILD

専門家委員会

ニ ブ最終投 日 本剤初回投 日迄 期間 安全性解析 対象症例

n = 1995

ILD発 現症例

ILD発現症例%

(95% 信頼 間)

オッ 比 (95% 信頼 間)*

原疾患 対 抗 投

:免疫チ ッ ン

阻害 ( (遺伝

子組換え))

無 1814 (90.9) 76 4.2 (3.3, 5.2) Ref

(1ヵ ) 54 (2.7) 16 29.6 (18.0, 43.6) NC

(1ヵ 以 2ヵ ) 64 (3.2) 12 18.8 (10.1, 30.5) NC

(2ヵ 以 3ヵ ) 20 (1.0) 2 10.0 (1.2, 31.7) NC

(3ヵ 以 4ヵ ) 15 (0.8) 1 6.7 (0.2, 31.9) NC

(4ヵ 以 5ヵ ) 11 (0.6) 2 18.2 (2.3, 51.8) NC

(5ヵ 以 6ヵ ) 2 (0.1) 0 0.0 (0.0, 84.2) NC

(6ヵ 以 ) 8 (0.4) 0 0.0 (0.0, 36.9) NC

記載 7 (0.4) 0 - -

Ref: ッ 比算出 基準 水準

NC: Not calculated

(21)

使用成績調査

中間報告

結果報告

表 :患者背景因子

間質性肺疾患

ILD

発現状況

ILD

専門家委員会

(22)

21

4

患者背景因子

ILD

発現状況

ILD

専門家委員会

安全性解析対象症例 n = 1995

ILD発現症例 ILD発現症例%

(95% 信頼 間)

オッ 比 (95% 信頼 間)*

性 男 682 (34.2) 41 6.0 (4.3, 8.1) Ref

女 1313 (65.8) 68 5.2 (4.0, 6.5) 0.85 (0.57, 1.27)

年齢 65 588 (29.5) 30 5.1 (3.5, 7.2) Ref

65 以 1407 (70.5) 79 5.6 (4.5, 6.9) 1.11 (0.72, 1.70)

体重 (kg) 50 kg 870 (43.6) 50 5.7 (4.3, 7.5) Ref

50 kg以 998 (50.0) 52 5.2 (3.9, 6.8) 0.90 (0.60, 1.34)

記載 127 (6.4) 7 - -

BMI (kg/m2) 18.5 467 (23.4) 23 4.9 (3.1, 7.3) Ref

18.5以 25 1152 (57.7) 70 6.1 (4.8, 7.6) NC

25以 30 211 (10.6) 9 4.3 (2.0, 7.9) NC

30以 35 28 (1.4) 0 0.0 (0.0, 12.3) NC

35以 2 (0.1) 0 0.0 (0.0, 84.2) NC

記載 135 (6.8) 7 - -

喫煙習 無 1382 (69.3) 73 5.3 (4.2, 6.6) Ref

612 (30.7) 36 5.9 (4.2, 8.1) 1.12 (0.74, 1.69)

記載 1 (0.1) 0 - -

Pack-years 0 (喫煙習 無

症例 含 )

1393 (69.8) 74 5.3 (4.2, 6.6) Ref

0超-10 67 (3.4) 4 6.0 (1.7, 14.6) NC

10以 495 (24.8) 29 5.9 (4.0, 8.3) NC

記載 40 (2.0) 2 - -

WHO performance status 1以 1614 (80.9) 85 5.3 (4.2, 6.5) Ref

2以 381 (19.1) 24 6.3 (4.1, 9.2) 1.21 (0.76, 1.93)

入院 外来 入院 1245 (62.4) 82 6.6 (5.3, 8.1) Ref

外来 750 (37.6) 27 3.6 (2.4, 5.2) 0.53 (0.34, 0.83)

治療 ン 3 治療以 934 (46.8) 38 4.1 (2.9, 5.5) Ref

4 治療以降 1046 (52.4) 71 6.8 (5.3, 8.5) 1.72 (1.15, 2.57)

明 15 (0.8) 0 - -

原疾患 対 抗 投

: EGFR-TKI

無 43 (2.2) 1 2.3 (0.1, 12.3) Ref

1952 (97.8) 108 5.5 (4.6, 6.6) NC

原疾患 対 抗 投

:化学療法

無 663 (33.2) 26 3.9 (2.6, 5.7) Ref

1332 (66.8) 83 6.2 (5.0, 7.7) 1.63 (1.04, 2.56)

原疾患 対 抗 投

:免疫チ ッ ン 阻

害 ( (遺伝子組換

え)) (1)

無 1814 (90.9) 76 4.2 (3.3, 5.2) Ref

181 (9.1) 33 18.2 (12.9, 24.6) 5.10 (3.28, 7.93)

原疾患 対 抗 投

:免疫チ ッ ン 阻

害 ( (遺伝子組換

え)) (2)

無 1814 (90.9) 76 4.2 (3.3, 5.2) Ref

(5ヵ ) 164 (8.2) 33 20.1 (14.3, 27.1) NC

(5ヵ 以 ) 10 (0.5) 0 0.0 (0.0, 30.8) NC

記載 7 (0.4) 0 - -

胸部CT検査 実施 無 15 (0.8) 1 6.7 (0.2, 31.9) Ref

(23)

22

安全性解析対象症例

n = 1995

ILD発現症例 ILD発現症例%

(95% 信頼 間)

オッ 比 (95% 信頼 間)*

肺 手術 無 1377 (69.0) 73 5.3 (4.2, 6.6) Ref

618 (31.0) 36 5.8 (4.1, 8.0) 1.10 (0.73, 1.67)

肺 手術 :肺全摘術 無 1987 (99.6) 108 5.4 (4.5, 6.5) Ref

8 (0.4) 1 12.5 (0.3, 52.7) NC

肺 手術 :肺葉 術 無 1465 (73.4) 78 5.3 (4.2, 6.6) Ref

530 (26.6) 31 5.8 (4.0, 8.2) 1.10 (0.72, 1.70)

肺 手術 :縮小手術 無 1958 (98.1) 107 5.5 (4.5, 6.6) Ref

37 (1.9) 2 5.4 (0.7, 18.2) NC

肺 放射線照射 無 1846 (92.5) 98 5.3 (4.3, 6.4) Ref

149 (7.5) 11 7.4 (3.7, 12.8) 1.42 (0.74, 2.71)

酸素治療 無 1854 (92.9) 101 5.4 (4.5, 6.6) Ref

126 (6.3) 8 6.3 (2.8, 12.1) 1.18 (0.56, 2.48)

明 15 (0.8) 0 - -

病 (既往 合併症) 無 809 (40.6) 21 2.6 (1.6, 3.9) Ref

1177 (59.0) 88 7.5 (6.0, 9.1) 3.03 (1.87, 4.92)

明 9 (0.5) 0 - -

肝機能 害 病 無 1795 (90.0) 89 5.0 (4.0, 6.1) Ref

191 (9.6) 20 10.5 (6.5, 15.7) 2.24 (1.35, 3.73)

明 9 (0.5) 0 - -

腎機能 害 病 無 1775 (89.0) 92 5.2 (4.2, 6.3) Ref

211 (10.6) 17 8.1 (4.8, 12.6) 1.60 (0.94, 2.75)

明 9 (0.5) 0 - -

間質性肺疾患 病 無 1940 (97.2) 97 5.0 (4.1, 6.1) Ref

46 (2.3) 12 26.1 (14.3, 41.1) 6.71 (3.37, 13.36)

明 9 (0.5) 0 - -

喘息 病 無 1926 (96.5) 101 5.2 (4.3, 6.3) Ref

60 (3.0) 8 13.3 (5.9, 24.6) 2.78 (1.29, 6.01)

明 9 (0.5) 0 - -

COPD 病 無 1952 (97.8) 103 5.3 (4.3, 6.4) Ref

34 (1.7) 6 17.6 (6.8, 34.5) 3.85 (1.56, 9.50)

明 9 (0.5) 0 - -

心疾患 病 無 1842 (92.3) 97 5.3 (4.3, 6.4) Ref

144 (7.2) 12 8.3 (4.4, 14.1) 1.64 (0.88, 3.06)

明 9 (0.5) 0 - -

糖尿病 病 無 1844 (92.4) 101 5.5 (4.5, 6.6) Ref

142 (7.1) 8 5.6 (2.5, 10.8) 1.03 (0.49, 2.16)

明 9 (0.5) 0 - -

吸器疾患 病 (喘息 び

COPD く)

無 1898 (95.1) 100 5.3 (4.3, 6.4) Ref

88 (4.4) 9 10.2 (4.8, 18.5) 2.05 (1.00, 4.20)

(24)

23

安全性解析対象症例

n = 1995

ILD発現症例 ILD発現症例%

(95% 信頼 間)

オッ 比 (95% 信頼 間)* 使用理

診断時期 期間 ( )

6ヵ 614 (30.8) 26 4.2 (2.8, 6.1) Ref

6ヵ 以 12ヵ 117 (5.9) 4 3.4 (0.9, 8.5) NC

12ヵ 以 18ヵ 170 (8.5) 9 5.3 (2.4, 9.8) NC

18ヵ 以 24ヵ 163 (8.2) 8 4.9 (2.1, 9.4) NC

24ヵ 以 890 (44.6) 59 6.6 (5.1, 8.5) NC

明 41 (2.1) 3 - -

臨床病期 IIIB 65 (3.3) 4 6.2 (1.7, 15.0) Ref

IV 1738 (87.1) 95 5.5 (4.4, 6.6) NC

他 192 (9.6) 10 5.2 (2.5, 9.4) NC

疾患 状況: ン血

無 1575 (78.9) 72 4.6 (3.6, 5.7) Ref

382 (19.1) 37 9.7 (6.9, 13.1) 2.24 (1.48, 3.38)

明 38 (1.9) 0 - -

疾患 状況:胸腔穿刺 無 1291 (64.7) 71 5.5 (4.3, 6.9) Ref

687 (34.4) 38 5.5 (3.9, 7.5) 1.01 (0.67, 1.51)

明 17 (0.9) 0 - -

疾患 状況:胸膜癒着術 無 1743 (87.4) 95 5.5 (4.4, 6.6) Ref

235 (11.8) 14 6.0 (3.3, 9.8) 1.10 (0.62, 1.96)

明 17 (0.9) 0 - -

疾患 状況:心嚢液貯留 無 1901 (95.3) 102 5.4 (4.4, 6.5) Ref

79 (4.0) 7 8.9 (3.6, 17.4) 1.71 (0.77, 3.82)

明 15 (0.8) 0 - -

Ref: ッ 比算出 基準 水準

NC: Not calculated

(25)

使用成績調査

中間報告

結果報告

表 :患者背景因子

死亡

間質性肺疾患

ILD

発現状況

ILD

専門家委員会

(26)

25

5

患者背景因子

死亡

ILD

発現状況

ILD

専門家委員会

安全性解析対象 症例 う ILD

発現例n = 109

死亡 至 ILD 発現症例

死亡 至

ILD発現症例%

(95% 信頼 間)

オッ 比 (95% 信頼 間)*

性 男 41 (37.6) 7 17.1 (7.2, 32.1) Ref

女 68 (62.4) 8 11.8 (5.2, 21.9) 0.65 (0.22, 1.94)

年齢 65 30 (27.5) 3 10.0 (2.1, 26.5) Ref

65 以 79 (72.5) 12 15.2 (8.1, 25.0) NC

体重 (kg) 50 kg 50 (45.9) 6 12.0 (4.5, 24.3) Ref

50 kg以 52 (47.7) 7 13.5 (5.6, 25.8) 1.14 (0.36, 3.66)

記載 7 (6.4) 2 - -

BMI (kg/m2) 18.5 23 (21.1) 2 8.7 (1.1, 28.0) Ref

18.5以 25 70 (64.2) 9 12.9 (6.1, 23.0) NC

25以 30 9 (8.3) 2 22.2 (2.8, 60.0) NC

30以 35 0 0 - NC

35以 0 0 - NC

記載 7 (6.4) 2 - -

喫煙習 無 73 (67.0) 10 13.7 (6.8, 23.8) Ref

36 (33.0) 5 13.9 (4.7, 29.5) 1.02 (0.32, 3.23)

Pack-years 0 (喫煙習 無 症例 含

)

74 (67.9) 10 13.5 (6.7, 23.5) Ref

0超-10 4 (3.7) 0 0.0 (0.0, 60.2) NC

10以 29 (26.6) 5 17.2 (5.8, 35.8) NC

記載 2 (1.8) 0 - -

WHO performance status 1以 85 (78.0) 11 12.9 (6.6, 22.0) Ref

2以 24 (22.0) 4 16.7 (4.7, 37.4) NC

入院 外来 入院 82 (75.2) 10 12.2 (6.0, 21.3) Ref

外来 27 (24.8) 5 18.5 (6.3, 38.1) 1.64 (0.51, 5.30)

治療 ン 3 治療以 38 (34.9) 3 7.9 (1.7, 21.4) Ref

4 治療以降 71 (65.1) 12 16.9 (9.0, 27.7) NC

原疾患 対 抗 投

: EGFR-TKI

無 1 (0.9) 1 100.0 (2.5, 100.0) Ref

108 (99.1) 14 13.0 (7.3, 20.8) NC

原疾患 対 抗 投

:化学療法

無 26 (23.9) 2 7.7 (0.9, 25.1) Ref

83 (76.1) 13 15.7 (8.6, 25.3) NC

原疾患 対 抗 投

:免疫チ ッ ン 阻

害 ( (遺伝子組換

え)) (1)

無 76 (69.7) 9 11.8 (5.6, 21.3) Ref

33 (30.3) 6 18.2 (7.0, 35.5) 1.65 (0.54, 5.10)

原疾患 対 抗 投

:免疫チ ッ ン 阻

害 ( (遺伝子組換

え)) (2)

無 76 (69.7) 9 11.8 (5.6, 21.3) Ref

(5ヵ ) 33 (30.3) 6 18.2 (7.0, 35.5) NC

(5ヵ 以 ) 0 0 - NC

胸部CT検査 実施 無 1 (0.9) 0 0.0 (0.0, 97.5) Ref

108 (99.1) 15 13.9 (8.0, 21.9) NC

肺 手術 無 73 (67.0) 7 9.6 (3.9, 18.8) Ref

(27)

26

安全性解析対象 症例 う ILD

発現例n = 109

死亡 至 ILD 発現症例

死亡 至

ILD発現症例%

(95% 信頼 間)

オッ 比 (95% 信頼 間)*

肺 手術 :肺全摘術 無 108 (99.1) 15 13.9 (8.0, 21.9) Ref

1 (0.9) 0 0.0 (0.0, 97.5) NC

肺 手術 :肺葉 術 無 78 (71.6) 7 9.0 (3.7, 17.6) Ref

31 (28.4) 8 25.8 (11.9, 44.6) 3.53 (1.15, 10.79)

肺 手術 :縮小手術 無 107 (98.2) 15 14.0 (8.1, 22.1) Ref

2 (1.8) 0 0.0 (0.0, 84.2) NC

肺 放射線照射 無 98 (89.9) 9 9.2 (4.3, 16.7) Ref

11 (10.1) 6 54.5 (23.4, 83.3) 11.87 (3.01, 46.73)

酸素治療 無 101 (92.7) 13 12.9 (7.0, 21.0) Ref

8 (7.3) 2 25.0 (3.2, 65.1) NC

病 (既往 合併症) 無 21 (19.3) 0 0.0 (0.0, 16.1) Ref

88 (80.7) 15 17.0 (9.9, 26.6) NC

肝機能 害 病 無 89 (81.7) 12 13.5 (7.2, 22.4) Ref

20 (18.3) 3 15.0 (3.2, 37.9) NC

腎機能 害 病 無 92 (84.4) 12 13.0 (6.9, 21.7) Ref

17 (15.6) 3 17.6 (3.8, 43.4) NC

間質性肺疾患 病 無 97 (89.0) 10 10.3 (5.1, 18.1) Ref

12 (11.0) 5 41.7 (15.2, 72.3) 6.22 (1.66, 23.29)

喘息 病 無 101 (92.7) 15 14.9 (8.6, 23.3) Ref

8 (7.3) 0 0.0 (0.0, 36.9) NC

COPD 病 無 103 (94.5) 13 12.6 (6.9, 20.6) Ref

6 (5.5) 2 33.3 (4.3, 77.7) NC

心疾患 病 無 97 (89.0) 11 11.3 (5.8, 19.4) Ref

12 (11.0) 4 33.3 (9.9, 65.1) NC

糖尿病 病 無 101 (92.7) 11 10.9 (5.6, 18.7) Ref

8 (7.3) 4 50.0 (15.7, 84.3) NC

吸器疾患 病 (喘息 び

COPD く)

無 100 (91.7) 12 12.0 (6.4, 20.0) Ref

9 (8.3) 3 33.3 (7.5, 70.1) NC

使用理

診断時期 期間 ( )

6ヵ 26 (23.9) 2 7.7 (0.9, 25.1) Ref

6ヵ 以 12ヵ 4 (3.7) 0 0.0 (0.0, 60.2) NC

12ヵ 以 18ヵ 9 (8.3) 0 0.0 (0.0, 33.6) NC

18ヵ 以 24ヵ 8 (7.3) 1 12.5 (0.3, 52.7) NC

24ヵ 以 59 (54.1) 12 20.3 (11.0, 32.8) NC

明 3 (2.8) 0 - -

臨床病期 IIIB 4 (3.7) 0 0.0 (0.0, 60.2) Ref

IV 95 (87.2) 13 13.7 (7.5, 22.3) NC

他 10 (9.2) 2 20.0 (2.5, 55.6) NC

疾患 状況: ン血

無 72 (66.1) 8 11.1 (4.9, 20.7) Ref

37 (33.9) 7 18.9 (8.0, 35.2) 1.87 (0.62, 5.63)

疾患 状況:胸腔穿刺 無 71 (65.1) 12 16.9 (9.0, 27.7) Ref

(28)

27

安全性解析対象 症例 う ILD

発現例n = 109

死亡 至 ILD 発現症例

死亡 至

ILD発現症例%

(95% 信頼 間)

オッ 比 (95% 信頼 間)*

疾患 状況:胸膜癒着術 無 95 (87.2) 14 14.7 (8.3, 23.5) Ref

14 (12.8) 1 7.1 (0.2, 33.9) NC

疾患 状況:心嚢液貯留 無 102 (93.6) 15 14.7 (8.5, 23.1) Ref

7 (6.4) 0 0.0 (0.0, 41.0) NC

Ref: ッ 比算出 基準 水準

NC: Not calculated

(29)

別紙

遺伝子組換え 投

酸塩製剤

間質

性肺疾患

発現

症例

転帰

前治療歴

概略

間質性肺疾患病歴

回復

チン+

チン+

チン+

点滴静注

軽快

チン+

EGFR-TKI

治験

腫瘍用薬

治験

点滴静注

軽快

チン+

点滴静注

回復

チン+

タビン

点滴静注

死亡

点滴静注

軽快

チン+

点滴静注

後 遺 症

チン+

(30)

チン+

点滴静注

軽快

チン+

チン

チン+

点滴静注

回復

射線療法

チン+

ビン

タビン

点滴静注

10

軽快

術後補

療法

チン+

点滴静注

11

回復

チン+

チン

治験

点滴静注

12

軽快

チン+

点滴静注

(31)

点滴静注

14

軽快

チン+ビ

ビン

チン+

ン懸濁型

点滴静注

15

後 遺 症

チン+

チン+

点滴静注

16

軽快

チン+

点滴静注

17

軽快

チン+

タビン

点滴静注

18

軽快

チン+テ

点滴静注

19

軽快

チン+

点滴静注

20

軽快

チン+

点滴静注

(32)

療法

射線療法

チン

チン

腫瘍用薬

治験

点滴静注

22

回復

チン+ビ

ビン 術後補

療法

チン+ゲ

タビン

腫瘍用薬

治験

腫瘍用薬

治験

チン+

点滴静注

23

死亡

射線療法

チン+

チン+テ

タビン+ビ

ビン

点滴静注

24

死亡

射線療法

チン+

タビン

点滴静注

25

軽快

射線療法

(33)

チン

点滴静注

26

回復

チン+ゲ

タビン

チン

チン+テ

点滴静注

27

チン+

点滴静注

28

軽快

チン+

チン+

チン+

ン懸濁型

点滴静注

29

死亡

タビン+

チン 術後補

療法

タビン+

チン

ビン

ン+

チン+

点滴静注

30

死亡

射線療法

点滴静注

31

軽快

チン+

(34)

点滴静注

32

死亡

チン+ゲ

タビン

チン+

点滴静注

33

軽快

チン+

+ビ

ビン

ン+

チン

表 2-3 示 安全性解析対象症例 1995 例中 心疾患 既往 合併症 患者 144 例認
表 3-2  肝障害関連事象 初回発現 期間 日

参照

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