biochem 100518 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

全文

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第5 講  糖新生と グリ コ ーゲン合成・

分解

日紫喜  光良

基礎生化学講義

2010.5.18

(2)

2

概要

糖新生

グリ ーゲン代謝

(3)

3

糖新生

グルコ ースを新たに作るプロセス

グルコ ースが栄養源と て必要な臓器にグル

コ ースを供給するため

脳、 赤血球、 腎髄質、 レンズ、 角膜、 精巣、 運動

時の筋肉

グルコ ースは肝臓にグリ ーゲンと て貯蔵

さ れるが、 炭水化物を摂取し ないと 10-18

間後には、 不足するよう になる。

糖新生をおこ なう 臓器: 肝臓、 腎臓

(4)

4

食後時間と 血糖源

イラストレーテッド生化学 図24.10

1 0 0 g のグルコ ースを

摂取し た後、 血糖が

どこ から 来たかを調

べた結果

摂取したグルコース

グリコゲン

糖新生

グリ コ ゲンはおよそ2 4

時間で枯渇する。

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5

糖新生の原料

グリ セロール

脂肪組織でト アシルグリ セロールが分解さ れてできる

– 肝臓に運ばれて糖新生の原料になる

乳酸

運動時の筋肉、 赤血球など

– 肝臓に運ばれて糖新生の原料になる( Cori サイ ク ル)

アミ

体の組織をつく るタ ンパク 質が分解さ れてできる

分解さ れてオキサロ酢酸あるいはα - ケト グルタ ル酸にな

る一部の種類のアミ ノ 酸から 糖新生が可能

(6)

6

Cori サイ

筋肉 肝臓

乳酸

グルコース 血液

図10.2

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7

糖新生の中間代謝物

グルコース6-リン酸 フルクトース6-リン酸

グリセルアルデヒド3-リン酸 フルクトース1,6-ビスリン酸

デヒドロキシアセト ンリン酸

3-ホスホグリセリン酸 2-ホスホグリセリン酸

ホスホエノールピルビン酸

ピルビン酸 乳酸

オキサロ酢酸 CO2

グルコース

①∼④は解糖系になく 、

糖新生に特有

1,3-ビスホスホグリセリン酸

(8)

8

①ピルビン酸のカ ルボキシル化

ピルビン酸

ピルビン酸カルボ

キシラ ーゼ

オキサロ酢酸

C O

リ ンゴ酸

NAD+

NADH + H+

ミ ト コ ンド リ ア内 細胞質

リ ンゴ酸

オキサロ酢酸

NADH + H+ NAD+

リンゴ酸デヒドロゲナーゼ ンゴ酸デヒロゲ ナーゼ(細胞質) ミトコンドリア内膜

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9

②ホスホエノ ールピルビン酸の生成

オキサロ酢酸

ホスホエノ ールピルビン酸

CO

ホスホエノ ールピルビン酸

カルボキシラ ーゼ

GTP

GDP

( P E P )

(10)

10

①、 ②ピルビン酸→P E P

CO2の活性化と転移 CO2の転移

ピルビン酸

オキサロ酢酸

リンゴ酸の生成、 細胞質へ

ホスホエノール ピルビン酸

ビオチン

図10.3

(11)

11

③フ ルク ト ース 1,6- ビスリ ン酸の脱リ ン酸化

フ ルク ト ース 1,6- ビスフ ォ スフ ァ タ ーゼ

フルクトース 1,6-ビスリ

フルクトース6-リン酸 図10.4

(12)

12

③フ ルク ト ース 1,6- ビスフ ォ スフ ァ タ ーゼ

を調節する要因

• エネルギーレベルの高低

– AMP 増加→エネルギーレベル低→フ ルク ト ース

1,6 ビスリ ン酸を阻害→糖新生を阻害

ルク ース 2,6- ビスリ ン酸

ルク ース 2,6 ビスリ ン酸増加→フ ルク ース 1,6

ビスフ ォ スフ ァ タ ーゼを阻害→糖新生を阻害

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13

③フ ルク ト ース 2,6- ビスリ ン酸による調節

フ ルク ト ースビスホスフ ァ タ ーゼ -2 (FBP-2) の活性低下

→フ ルク ト ース 2,6- ビスリ ン酸の濃度低下

→フ ルク ト ースビスホスフ ァ タ ーゼ -1(FBP-1) の活性上昇

→フ ルク ト ース 1,6 ビスリ ン酸から フ ルク ト ース 6- リ ン酸への反応がすすむ。

フ ルク ト ース 1,6- ビスリ ン酸

フ ルク ト ース 6- リ ン酸

ホスホフ ルク ト

キナーゼ -1

(PFK-1)

フ ルク ト ース

ビスホスフ ァ

タ ーゼ -1

(FBP-1)

PFK-2/FBP-2

複合体

フ ルク ト ース

2,6- ビスリ ン酸

抑制 促進

解糖 糖新生

(図10.5から作成)

(14)

14

④グルコ ース 6- リ ン酸の脱リ ン酸化

グルコ ース 6- ホスフ ァ タ ーゼ

グルコース

図10.6

(15)

15

糖新生に必要なエネルギー

グルコース6-リン酸 フルクトース6-リン酸

グリセルアルデヒド3-リン酸 フルクトース1,6-ビスリン酸

デヒドロキシアセト ンリン酸

3-ホスホグリセリン酸 2-ホスホグリセリン酸

ホスホエノールピルビン酸

ピルビン酸 オキサロ酢酸 CO2

グルコース

2 AT P

2 AT P

2 GT P 2 x

2 x 2 x 2 x 2 x

1,3-ビスホスホグリセリン酸 2 x

2 N ADH + 2 H+

図10.7

(16)

16

糖新生のホルモンによる調節 (1)

インスリンレセプター グルカゴンレセプター

アデニル酸 シクラーゼ

ATP cAMP

プロテイ ンキナーゼ A

を活性化

PFK-2/FBP-2 複合体を

リ ン酸化

( 不活性化)

フ ルク ト ース 2,6- ビス

リ ン酸の濃度低下

フ ルク ト ースビスホスフ ァ

タ ーゼ -1 の活性上昇

糖新生

グルカ ゴン / イ ンスリ ン比の上昇

(図10.5から作成)

(17)

17

糖新生のホルモンによる調節 (2) ー②ピルビン

酸から ホスホエノ ールピルビン酸へ

解糖での、 ホスホエノ ールピルビン酸から ピルビン酸への反応

を阻害する必要がある

ホスホエノ ールピルビン酸 (PEP)

ピルビン酸

オキサロ酢酸

ピルビン酸

キナーゼ

ピルビン酸カ ルボキシラ ーゼ

PEP ルボキシキナーゼ

図10.8から作成

(18)

18

糖新生のホルモンによる調節 (2) ー②ピルビン

酸から ホスホエノ ールピルビン酸へ

グルカゴンレセプター アデニル酸

シクラーゼ

ATP cAMP

プロテインキナーゼAを活性化

ピルビン酸キナーゼをリン酸化

( 不活性化)

グルカ ゴン値の上昇

糖新生

PEPの濃度増加

(19)

19

アセチル CoA による糖新生の促進

−ピルビン酸カ ルボキシラ ーゼの活性化

ホスホエノ ールピルビン酸 (PEP)

ピルビン酸

オキサロ酢酸

ピルビン酸

キナーゼ

ピルビン酸カ ルボキシラ ーゼ

PEP ルボキシキナーゼ

アセチル CoA

ピルビン酸デヒ ド ロゲナーゼ

−ピルビン酸デヒ ド ロゲナーゼの抑制

絶食時→過剰な 脂肪分解→肝臓で 脂肪酸のβ 酸化亢進

(20)

20

質問( 1 )

• 糖新生によるピルビン酸から のグルコ ース合

成についての記述で正し いも のはどれか

– A すべて細胞質でおこ

– B グルカ ゴン濃度が上昇すると 抑制さ れる

– C ビオチンが必要である

– D 乳酸が中間体と なる

– E FAD の酸化・ 還元が必要である

(21)

21

質問( 2 )

• 糖新生に関する以下の記述のう ち正し いも の

はどれか

– A 筋肉でおこ

– B ルク ース2 −ビスリ ン酸によっ て促進さ

れる

– C アセチル CoA 濃度が上昇すると 抑制さ れる

– D 正常な夜間絶食時に血糖値を保つために重

要である

– E 脂肪酸分解で供給さ れる炭素骨格を用いる

(22)

22

質問( 3 )

以下の反応のう ち、 糖新生に特有な経路は

どれか

– A 乳酸→ピルビン酸

– B ホスホエノ ールピルビン酸→ピルビン酸

– C オキサロ酢酸→ホスホエノ ールピルビン酸

– D グルコ ース6 −リ ン酸→フ ルク ース6 −リ

– E −ビスホスホグリ セリ ン酸→3 −ホスホグ

リ セリ ン酸

(23)

23

グリ コ ーゲン代謝

血糖値の維持: グリ ーゲンをグルコ ースに

分解し て血中に放出

グリ ーゲン貯蔵場所: 肝と

肝: およそ 100g 含有。 血糖になる

筋: およそ 400g 含有。 エネルギー源

イラストレーテッド生化学 図11.2

(24)

24

グリ コ ーゲン代謝パスウェ イ の概要

グリ コ ーゲン

UDP- グルコ ース

グルコ ース 1- リ ン酸

グルコ ース 6- リ ン酸 グルコ ース

図11.1より作成

(25)

25

グリ コ ーゲンの構造

α (16)グリコシド結合 分岐部

直線部

α (14)グリコシド結合

図11.3

(26)

26

グリ コ ーゲンの合成

1. UDP- グルコ ースの合成

ウリジン二リン酸 グルコース

ホスホグルコムターゼによるグ ルコース6-リン酸からグルコー ス1-リン酸の生成

グルコース1-リン酸 グルコース1,6- ビスリン酸

グルコース6-リン酸

グルコース1-リン酸とUTPから、UDP-グ ルコースピロフォスファターゼによって UDP-グルコースを生成

図11.6

図11.4

(27)

27

UDP-グルコース生成

UDP-グルコースからグルコースを受け取るためのプライマー として、既存のグリコーゲンまたはグリコゲニンタンパクを利用

③グリコゲニン自身によって最初の数分子のグルコース鎖延長がおこなわれる

④グリコーゲンシンターゼによるα (14)グリコシド結合による鎖の延長

⑤分岐酵素(4:6トランスフェラーゼ)によって鎖の末端が鎖の途中にα (16)結合される

図11.5

(28)

28

グリ コ ーゲンの分解

グリコーゲンフォス フォリラーゼ

グルコース1-リン酸

グリコーゲン鎖

残りのグリコーゲン鎖

α (14)結合の切断とグ ルコース1-リン酸の生成

分岐部は分岐切断酵素 (debranching enzyme) よって切断され、グルコース を生じる

グルコース1-リン酸は フォスフォグルコムターゼ でグルコース6-リン酸に なる。

肝臓では、グルコース6- リン酸はグルコース6- フォスファターゼによって グルコースになり、血中 に放出される

図11.7

(29)

29

グリ コ ーゲン代謝パスウェ イ の酵素

グリ コ ーゲン

UDP- グルコ ース

グルコ ース 1- リ ン酸

グルコ ース 6- リ ン酸 グルコ ース

図11.1より作成

グリ コ ーゲンホスホ

リ ラ ーゼ

ホスホグルコ ムタ ーゼ

UDP-グルコースピロホスホリーゼ

グリ コ ーゲンシンタ ーゼなど

グルコース6-ホスファターゼ

ヘキソキナーゼ/グルコキナーゼ

(30)

30

グリ コ ーゲンの生成・ 分解の調節( 1 )

肝臓

グリコーゲンフォスフォリ ラーゼ(分解酵素)を抑 制:グルコース、ATP、 グルコース6-リン酸 グリコーゲンシンターゼ

(合成酵素)を促進:グル コース6-リン酸

グリコーゲンフォス フォリラーゼ(分解酵 素)を抑制:ATP、グ ルコース6-リン酸

グリコーゲンフォス フォリラーゼ(分解酵 素)を促進:カルシウ ムイオン、AMP

グリコーゲンシンターゼ

(合成酵素)を促進:グル コース6-リン酸

図11.9

(31)

31

グリ コ ーゲンの生成・ 分解の調節( 2 )

筋肉でのカ ルシウムによるグリ ーゲン分解

の活性化

小胞体から ルシウムイ オンが放出

ルモジュ ンに結合

ルモジュ -Ca

2+

複合体

酵素に結合し て活性化

例) ホスホリ ーゼキナーゼ

図11.10も参照

(32)

32

グリ コ ーゲンの生成・ 分解の調節( 3 )

• cAMP 依存性経路によるグリ ーゲン分解の

活性化

グルカ ゴンやアド レナリ ンが細胞膜のレセプタ

に結合

– cAMP 依存性プロテイ ンキナーゼの活性化

ホスホリ ーゼキナーゼの活性化

グリ ーゲンホスホリ ーゼのリ ン酸化→活性化

グリ ーゲンの分解

図11.11も参照

(33)

33

グリ コ ーゲンの生成・ 分解の調節( 4 )

• cAMP 依存性経路によるグリ ーゲン合成の

抑制

途中まで前スラ 同じ

グリ ーゲンシンタ ーゼのリ ン酸化→不活性化

グリ ーゲン合成の抑制

図11.12も参照

(34)

34

質問

アド レナリ ンと グルカ ゴンが肝臓におけるグリ コ ーゲ

ン代謝に及ぼす効果のう ち、 正し いも のはどれか

– A グリ ーゲンの正味の産生は増加する

– B グリ ーゲンホスホリ ーゼは活性化さ れるが、 グリ

コ ーゲンシンタ ーゼは不活性化さ れる

– C グリ ーゲンホスホリ ーゼも グリ ーゲンシンタ ーゼ

も 活性化さ れるか、 その程度に大きな開きがある。

– D グリ ーゲンホスホリ ーゼは不活性化さ れるが、 グリ

コ ゲンシンタ ーゼは活性化さ れる。

– E cAMP 依存性プロテイ ンキナーゼは活性化さ れるが、

ホスホリ ラ ーゼキナーゼは不活性化さ れる。

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35

質問

収縮し ている筋肉において、 細胞質の Ca2+

濃度の急激な上昇は以下のどの現象をも た

ら すか?

– A cAMP 依存性プロテイ ンキナーゼの活性化

– B AMP 依存性プロテイ ンキナーゼの触媒サブ

ユニッ ト と 調節サブユニッ ト への解離

– C プロテイ ンホスフ ーゼの作用によるホスホ

リ ラ ーゼキナーゼの不活性化

– D ホスホリ ーゼキナーゼの活性化

– E ホスホジエステラ ーゼによる cAMP AMP

の変換

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36

質問

歳の男児が重症の絶食時低血糖で救急外来に運ばれてき

た。 診察し たと こ ろ、 肝腫大が認めら れた。

問) 糖代謝のどのプロセスに障害がある可能性があるか?

• 検査結果では高尿酸血症および高乳酸血症も 認めら れた。

• 肝生検では肝細胞が正常構造をも つグリ コ ーゲンを正常値

以上に含有し ているこ と が判明し た。

問) グリ ーゲンの合成・ 分解に問題があるか?

• 患児は後に以下の酵素のう ちいずれを欠損し ているこ と が

明ら かになっ たか?

– A グリ ーゲンシンタ ーゼ

– B グリ ーゲンホスホリ ーゼ

– C グルコ ース6 −ホスホリ ーゼ

– D アミ ロ−α →6 −グルコ シダーゼ( 脱分枝酵素の一種)

– E アミ ロ−α →4 →α →6 −ト ンスグルコ シラ ーゼ( 分子酵

素)

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