biochem 100518 最近の更新履歴 Dr Hishiki's classroom (日紫喜研究室)

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第５ 講  糖新生と グリ コ ーゲン合成・

分解

日紫喜  光良

基礎生化学講義

２０１０．５．１８

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概要

• ^糖新生

• ^{グリ コ ーゲン代謝}

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糖新生

• ^グルコ ースを新たに作るプロセス

• ^{グルコ ースが栄養源と し て必要な臓器にグル}

コ ースを供給するため

– ^{脳、 赤血球、 腎髄質、 レンズ、 角膜、 精巣、 運動}

時の筋肉

• ^{グルコ ースは肝臓にグリ コ ーゲンと し て貯蔵}

さ れるが、 炭水化物を摂取し ないと _10-18 時

間後には、 不足するよう になる。

• ^{糖新生をおこ なう 臓器： 肝臓、 腎臓}

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食後時間と 血糖源

イラストレーテッド生化学 図２４．１０

１ ０ ０ ｇ のグルコ ースを

摂取し た後、 血糖が

どこ から 来たかを調

べた結果

摂取したグルコース

グリコゲン

糖新生

グリ コ ゲンはおよそ２ ４

時間で枯渇する。

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糖新生の原料

• ^{グリ セロール}

– ^{脂肪組織でト リ アシルグリ セロールが分解さ れてできる}

– 肝臓に運ばれて糖新生の原料になる

• ^乳酸

– ^{運動時の筋肉、 赤血球など}

– 肝臓に運ばれて糖新生の原料になる（ _Cori サイ ク ル）

• ^{アミ ノ 酸}

– ^{体の組織をつく るタ ンパク 質が分解さ れてできる}

– ^分解さ れてオキサロ酢酸あるいはα _- ケト グルタ ル酸にな

る一部の種類のアミ ノ 酸から 糖新生が可能

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Cori ^{サイ ク ル}

筋肉 肝臓

乳酸

グルコース 血液

図１０．２

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糖新生の中間代謝物

グルコース_6-リン酸 フルクトース_6-リン酸

グリセルアルデヒド_3-リン酸 フルクトース_1,6-ビスリン酸

デヒドロキシアセト ンリン酸

3-^{ホスホグリセリン酸} 2-^{ホスホグリセリン酸}

ホスホエノールピルビン酸

ピルビン酸 ^乳酸

オキサロ酢酸 CO2

グルコース

①

②

③

④

①∼④は解糖系になく 、

糖新生に特有

1,3-^{ビスホスホグリセリン酸}

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①ピルビン酸のカ ルボキシル化

ピルビン酸

ピルビン酸カルボ

キシラ ーゼ

オキサロ酢酸

Ｃ Ｏ

２

リ ンゴ酸

NAD⁺

NADH + H⁺

ミ ト コ ンド リ ア内 ^細胞質

リ ンゴ酸

オキサロ酢酸

NADH + H⁺ NAD⁺

リンゴ酸デヒドロゲナーゼ ^{リンゴ酸デヒドロゲ} ナーゼ（細胞質） ミトコンドリア内膜

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②ホスホエノ ールピルビン酸の生成

オキサロ酢酸

ホスホエノ ールピルビン酸

ＣＯ

２

ホスホエノ ールピルビン酸

カルボキシラ ーゼ

ＧＴＰ

ＧＤＰ

（ Ｐ Ｅ Ｐ ）

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①、 ②ピルビン酸→Ｐ Ｅ Ｐ

CO₂^{の活性化と転移} CO₂^の転移

ピルビン酸

オキサロ酢酸

リンゴ酸の生成、 細胞質へ

ホスホエノール ピルビン酸

ビオチン

図１０．３

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③フ ルク ト ース _1,6- ビスリ ン酸の脱リ ン酸化

フ ルク ト ース _1,6- ビスフ ォ スフ ァ タ ーゼ

フルクトース 1,6-^ビスリン 酸

フルクトース_6-リン酸 図１０．４

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③フ ルク ト ース _1,6- ビスフ ォ スフ ァ タ ーゼ

を調節する要因

• エネルギーレベルの高低

– AMP 増加→エネルギーレベル低→フ ルク ト ース

1,6 ^ビスリ ン酸を阻害→糖新生を阻害

• ^{フ ルク ト ース} 2,6- ^{ビスリ ン酸}

– ^{フ ルク ト ース} 2,6 ^{ビスリ ン酸増加→フ ルク ト ース} 1,6

ビスフ ォ スフ ァ タ ーゼを阻害→糖新生を阻害

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③フ ルク ト ース _2,6- ビスリ ン酸による調節

フ ルク ト ースビスホスフ ァ タ ーゼ _{-2 (FBP-2)} の活性低下

→フ ルク ト ース _2,6- ビスリ ン酸の濃度低下

→フ ルク ト ースビスホスフ ァ タ ーゼ _-1(FBP-1) の活性上昇

→フ ルク ト ース _1,6 ビスリ ン酸から フ ルク ト ース _6- リ ン酸への反応がすすむ。

フ ルク ト ース _1,6- ビスリ ン酸

フ ルク ト ース _6- リ ン酸

ホスホフ ルク ト

キナーゼ _-1

(PFK-1)

フ ルク ト ース

ビスホスフ ァ

タ ーゼ _-1

(FBP-1)

PFK-2/FBP-2

複合体

フ ルク ト ース

2,6- ^{ビスリ ン酸}

抑制 促進

解糖 _糖新生

（図１０．５から作成）

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④グルコ ース _6- リ ン酸の脱リ ン酸化

グルコ ース _6- ホスフ ァ タ ーゼ

グルコース

図１０．６

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糖新生に必要なエネルギー

グルコース_6-リン酸 フルクトース_6-リン酸

グリセルアルデヒド_3-リン酸 フルクトース_1,6-ビスリン酸

デヒドロキシアセト ンリン酸

3-^{ホスホグリセリン酸} 2-^{ホスホグリセリン酸}

ホスホエノールピルビン酸

ピルビン酸 オキサロ酢酸 CO2

グルコース

②

2 AT P

2 AT P

2 GT P ^{2 x}

2 x 2 x 2 x 2 x

1,3-^{ビスホスホグリセリン酸} 2 x

2 N ADH + 2 H⁺

図１０．７

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糖新生のホルモンによる調節 ₍₁₎

インスリンレセプター グルカゴンレセプター

アデニル酸 シクラーゼ

ATP _cAMP

プロテイ ンキナーゼ _A

を活性化

PFK-2/FBP-2 ^複合体を

リ ン酸化

（ 不活性化）

フ ルク ト ース _2,6- ビス

リ ン酸の濃度低下

フ ルク ト ースビスホスフ ァ

タ ーゼ _-1 の活性上昇

糖新生

グルカ ゴン _/ イ ンスリ ン比の上昇

（図１０．５から作成）

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糖新生のホルモンによる調節 ₍₂₎ ー②ピルビン

酸から ホスホエノ ールピルビン酸へ

解糖での、 ホスホエノ ールピルビン酸から ピルビン酸への反応

を阻害する必要がある

ホスホエノ ールピルビン酸 _(PEP)

ピルビン酸

オキサロ酢酸

ピルビン酸

キナーゼ

ピルビン酸カ ルボキシラ ーゼ

PEP ^{カ ルボキシキナーゼ}

図１０．８から作成

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糖新生のホルモンによる調節 ₍₂₎ ー②ピルビン

酸から ホスホエノ ールピルビン酸へ

グルカゴンレセプター アデニル酸

シクラーゼ

ATP _cAMP

プロテインキナーゼ_Aを活性化

ピルビン酸キナーゼをリン酸化

（ 不活性化）

グルカ ゴン値の上昇

糖新生

PEP^{の濃度増加}

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アセチル _CoA による糖新生の促進

−ピルビン酸カ ルボキシラ ーゼの活性化

ホスホエノ ールピルビン酸 _(PEP)

ピルビン酸

オキサロ酢酸

ピルビン酸

キナーゼ

ピルビン酸カ ルボキシラ ーゼ

PEP ^{カ ルボキシキナーゼ}

アセチル _CoA

ピルビン酸デヒ ド ロゲナーゼ

−ピルビン酸デヒ ド ロゲナーゼの抑制

絶食時→過剰な 脂肪分解→肝臓で 脂肪酸のβ 酸化亢進

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質問（ １ ）

• 糖新生によるピルビン酸から のグルコ ース合

成についての記述で正し いも のはどれか

– A ^{すべて細胞質でおこ る}

– B ^{グルカ ゴン濃度が上昇すると 抑制さ れる}

– C ^{ビオチンが必要である}

– D ^{乳酸が中間体と なる}

– E  FAD ^{の酸化・ 還元が必要である}

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質問（ ２ ）

• 糖新生に関する以下の記述のう ち正し いも の

はどれか

– A ^{筋肉でおこ る}

– B ^{フ ルク ト ース２ ， ６ −ビスリ ン酸によっ て促進さ}

れる

– C ^アセチル CoA ^{濃度が上昇すると 抑制さ れる}

– D  正常な夜間絶食時に血糖値を保つために重

要である

– E ^{脂肪酸分解で供給さ れる炭素骨格を用いる}

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質問（ ３ ）

• ^{以下の反応のう ち、 糖新生に特有な経路は}

どれか

– A ^{乳酸→ピルビン酸}

– B ^{ホスホエノ} ールピルビン酸→ピルビン酸

– C  オキサロ酢酸→ホスホエノ ールピルビン酸

– D ^{グルコ ース６ −リ ン酸→フ ルク ト ース６ −リ ン}

酸

– E ^{１ ， ３ −ビスホスホグリ セリ ン酸→３ −ホスホグ}

リ セリ ン酸

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グリ コ ーゲン代謝

• ^{血糖値の維持： グリ コ ーゲンをグルコ ースに}

分解し て血中に放出

• ^{グリ コ ーゲン貯蔵場所： 肝と 筋}

– ^{肝： およそ} 100g ^{含有。 血糖になる}

– ^{筋： およそ} 400g ^{含有。 エネルギー源}

イラストレーテッド生化学 図１１．２

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グリ コ ーゲン代謝パスウェ イ の概要

グリ コ ーゲン

UDP- ^{グルコ ース}

グルコ ース _1- リ ン酸

グルコ ース _6- リ ン酸 ^{グルコ ース}

図１１．１より作成

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グリ コ ーゲンの構造

α ₍₁→₆₎グリコシド結合 分岐部

直線部

α ₍₁→₄₎グリコシド結合

図１１．３

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グリ コ ーゲンの合成

1. UDP- ^{グルコ ースの合成}

ウリジン二リン酸 グルコース

ホスホグルコムターゼによるグ ルコース_6-リン酸からグルコー ス_1-リン酸の生成

グルコース_1-リン酸 グルコース_1,6- ビスリン酸

グルコース_6-リン酸

グルコース_1-リン酸と_UTPから、_UDP-グ ルコースピロフォスファターゼによって UDP-^{グルコースを生成}

図１１．６

図１１．４

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①_UDP-グルコース生成

①

②

②_UDP-グルコースからグルコースを受け取るためのプライマー として、既存のグリコーゲンまたはグリコゲニンタンパクを利用

③グリコゲニン自身によって最初の数分子のグルコース鎖延長がおこなわれる

③

④グリコーゲンシンターゼによるα ₍₁→₄₎グリコシド結合による鎖の延長

④

⑤

⑤分岐酵素（_4:6トランスフェラーゼ）によって鎖の末端が鎖の途中にα ₍₁→₆₎結合される

④

⑤

図１１．５

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グリ コ ーゲンの分解

グリコーゲンフォス フォリラーゼ

グルコース_1-リン酸

グリコーゲン鎖

残りのグリコーゲン鎖

α ₍₁→₄₎結合の切断とグ ルコース_1-リン酸の生成

分岐部は分岐切断酵素 (debranching enzyme)^に よって切断され、グルコース を生じる

グルコース_1-リン酸は フォスフォグルコムターゼ でグルコース_6-リン酸に なる。

肝臓では、グルコース_6- リン酸はグルコース_6- フォスファターゼによって グルコースになり、血中 に放出される

図１１．７

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グリ コ ーゲン代謝パスウェ イ の酵素

グリ コ ーゲン

UDP- ^{グルコ ース}

グルコ ース _1- リ ン酸

グルコ ース _6- リ ン酸 ^{グルコ ース}

図１１．１より作成

グリ コ ーゲンホスホ

リ ラ ーゼ

ホスホグルコ ムタ ーゼ

UDP-^{グルコースピロホスホリラーゼ}

グリ コ ーゲンシンタ ーゼなど

グルコース_6-ホスファターゼ

ヘキソキナーゼ_/グルコキナーゼ

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グリ コ ーゲンの生成・ 分解の調節（ １ ）

肝臓 ^筋

グリコーゲンフォスフォリ ラーゼ（分解酵素）を抑 制：グルコース、_ATP、 グルコース_6-リン酸 グリコーゲンシンターゼ

（合成酵素）を促進：グル コース_6-リン酸

グリコーゲンフォス フォリラーゼ（分解酵 素）を抑制：_ATP、グ ルコース_6-リン酸

グリコーゲンフォス フォリラーゼ（分解酵 素）を促進：カルシウ ムイオン、_AMP

グリコーゲンシンターゼ

（合成酵素）を促進：グル コース_6-リン酸

図１１．９

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グリ コ ーゲンの生成・ 分解の調節（ ２ ）

• ^{筋肉でのカ ルシウムによるグリ コ ーゲン分解}

の活性化

– ^{小胞体から カ ルシウムイ オンが放出}

– ^{カ ルモジュ リ ンに結合}

– ^{カ ルモジュ リ ン} -Ca

^複合体

– ^{酵素に結合し て活性化}

• ^{（ 例） ホスホリ ラ ーゼキナーゼ}

図１１．１０も参照

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グリ コ ーゲンの生成・ 分解の調節（ ３ ）

• cAMP ^{依存性経路によるグリ コ ーゲン分解の}

活性化

– ^{グルカ ゴンやアド レナリ ンが細胞膜のレセプタ ー}

に結合

– cAMP ^{依存性プロテイ ンキナーゼの活性化}

– ^{ホスホリ ラ ーゼキナーゼの活性化}

– ^{グリ コ ーゲンホスホリ ラ ーゼのリ ン酸化→活性化}

– ^{グリ コ ーゲンの分解}

図１１．１１も参照

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グリ コ ーゲンの生成・ 分解の調節（ ４ ）

• cAMP ^{依存性経路によるグリ コ ーゲン合成の}

抑制

– ^{（ 途中まで前スラ イ ド と 同じ ）}

– ^{グリ コ ーゲンシンタ ーゼのリ ン酸化→不活性化}

– ^{グリ コ ーゲン合成の抑制}

図１１．１２も参照

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質問

• ^{アド レナリ ンと グルカ} ゴンが肝臓におけるグリ コ ーゲ

ン代謝に及ぼす効果のう ち、 正し いも のはどれか

– A ^{グリ コ} ーゲンの正味の産生は増加する

– B ^{グリ コ ーゲンホスホリ ラ ーゼは活性化さ れるが、 グリ}

コ ーゲンシンタ ーゼは不活性化さ れる

– C ^{グリ コ ーゲンホスホリ ラ ーゼも グリ コ ーゲンシンタ ーゼ}

も 活性化さ れるか、 その程度に大きな開きがある。

– D ^{グリ コ ーゲンホスホリ ラ ーゼは不活性化さ れるが、 グリ}

コ ゲンシンタ ーゼは活性化さ れる。

– E  cAMP ^{依存性プロテイ ンキナーゼは活性化さ れるが、}

ホスホリ ラ ーゼキナーゼは不活性化さ れる。

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質問

• ^{収縮し ている筋肉において、 細胞質の} Ca2+

濃度の急激な上昇は以下のどの現象をも た

ら すか？

– A  cAMP ^{依存性プロテイ ンキナーゼの活性化}

– B ^ｃ AMP ^{依存性プロテイ ンキナーゼの触媒サブ}

ユニッ ト と 調節サブユニッ ト への解離

– C ^{プロテイ ンホスフ ァ タ} ーゼの作用によるホスホ

リ ラ ーゼキナーゼの不活性化

– D ^{ホスホリ ラ ーゼキナーゼの活性化}

– E ^{ホスホジエステラ ーゼによる} cAMP ^の AMP ^へ

の変換

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質問

• ^２ 歳の男児が重症の絶食時低血糖で救急外来に運ばれてき

た。 診察し たと こ ろ、 肝腫大が認めら れた。

– ^{（ 問）} 糖代謝のどのプロセスに障害がある可能性があるか？

• 検査結果では高尿酸血症および高乳酸血症も 認めら れた。

• 肝生検では肝細胞が正常構造をも つグリ コ ーゲンを正常値

以上に含有し ているこ と が判明し た。

– ^{（ 問） グリ コ ーゲンの合成・ 分解に問題があるか？}

• 患児は後に以下の酵素のう ちいずれを欠損し ているこ と が

明ら かになっ たか？

– A ^{グリ コ ーゲンシンタ ーゼ}

– B ^{グリ コ ーゲンホスホリ ラ ーゼ}

– C ^{グルコ ース６ −ホスホリ ラ ーゼ}

– D ^{アミ ロ−α （ １ →６ ） −グルコ シダーゼ（ 脱分枝酵素の一種）}

– E ^{アミ ロ−α （ １ →４ ） →α （ １ →６ ） −ト ラ ンスグルコ シラ ーゼ（ 分子酵}

素）