成 「9 月 「1 日
名古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 髙橋雅英 生物化学講座分子生物学 内
村健治 うちむ 特任准教授 門松健治 ま 教授 研究
プ ア ツハイ 病
＃
発症 主 原因 一 ア ロイドβタンパ 。Aβ)
＃
蓄積 密接 関わ 糖鎖
＃
発見 ま た
ア ツハイ 病発症 主 原因 一 脳内 ア ロイドβタンパ
。Aβ) 呼 分子 重合 沈着 増加 あ ま 研究 プ Aβ 重合 沈着増加 関わ 特殊 構造 も 糖鎖 シア 酸修飾 タン硫酸糖鎖 あ ア ツハイ 病 発症 伴 脳内 ロ ア
＃
呼 細胞 発現 明 ま た また シア 酸修飾 タン硫酸糖鎖 Glげ３Aげ6ST1
＃
酵素 合成さ も明 ま た
さ ア ツハイ 病 デ ウ い Glげ３Aげ6ST1 酵素 欠失 た シア 酸修飾 タン硫酸糖鎖 消失 ロ ア Aβ 細胞性貪食
＃
除去 促進さ ま た 結果 ア ツハイ 病 進行 抑え 可能
カニ 解明 ま た
本研究 ア ツハイ 病 深く関わ 特殊 糖鎖 シア 酸修飾 タン硫 酸糖鎖 明 ま た 糖鎖 合成 酵素 阻害剤 用い 国内外 急務 い ア ツハイ 病新規治療法 開発 期待さ ま また 特殊
糖鎖構造 指標 ア ツハイ 病早期診断法 開発も期待さ ま
本研究成果 米国科学アカデ 紀要 ５roげeeこじngs of っしe ３aっじonal Aげaこemと of Sげじenげes of っしe Unじっeこ Sっaっes of Amerじげa 米国東部時間 「017 月 「0 日付
電子版 掲載さ ま た
ア ハイ ー病発症 特殊 構造糖鎖 発見
— 細胞表面分子 ター し 新薬開発 期待 —
ア ハイ ー病発症 特殊 構造糖鎖 発見
— 細胞表面分子 ター し 新薬開発 期待 —
イン
○ ア ハイ ー病発症 主 原因 一 脳内 ア ロイ β 分 子 蓄積 す こ 蓄積 密接 関わ 特殊 構造 糖鎖 シア 酸修飾 タ
ン硫酸糖鎖 ウ びア ハイ ー病患者脳 初 明 し し
○ シア 酸修飾 タン硫酸糖鎖 失し ア ハイ ー病 ウ ア ロ イ β 蓄積 抑え あ 種 知機能減弱 抑制さ し
○ シア 酸修飾 タン硫酸糖鎖 合 す 酵素 阻害剤 用い 新規治療法 開発 期待さ す
．背景
超高齢化社会 迎え 国 い 知症 一種 あ 半数以 割合 占 ア ハイ ー病 発症機序解明 び治療法 開発 急務 い す ア ハイ ー病 脳 ア ロイ βタン (Aβ) 分子 何 原因 合し 沈着し す そ 結果 脳内 ア ロイ 斑 形 さ 蓄積し 神経細胞死や神経伝達
要 シ プ 構造 脱落 起こ す 通常 ロ ア 脳内
免疫担当細胞 ア ロイ 斑 貪食除去 す こ 除去能力 低
ア ハイ ー病 進行 促進さ し い す 本研究 ア ハイ ー病 進行 伴い ロ ア 発現誘導さ 特殊 構造 持 糖鎖 着目し そ ア ハイ ー病 病変 び 知機能低 へ 関与 い ア ハイ ー病 ウ び ア ハイ ー病患者脳 検討し し
．研究 果
変異型ア ロイ 前駆タン 遺伝子 発現す ウ 加齢育 伴 脳内 Aβ 合沈着 ア ロイ 斑形 増加 び 知機能低 示し ア ハ イ ー病 動物 し 使用さ い す 研究 ープ タン硫酸
糖鎖 着目し解析し 結果 ア ハイ ー病 ウ 脳 い 特 ロ ア 細胞表面 病態進行 伴い当該糖鎖 発現誘導さ こ 発見し し 図
時 こ 糖鎖 シア 酸 修飾 特殊 構造 シア 酸修飾 タン硫酸 あ GlcNAc6ST1酵素 合 さ こ 明 し し さ
GlcNAc6ST1酵素 失す こ シア 酸修飾 タン硫酸糖鎖 消失 し ロ ア Aβ 細胞性貪食 亢進さ ア ロイ 斑 沈着 抑制さ
こ 確 し し 図 ウ ア ハイ ー病患者
脳 い 当該糖鎖 GlcNAc6ST1酵素 発現 亢進し い こ し
．今後 展開
本研究 ア ハイ ー病発症 深 関わ 特殊 構造 持 糖鎖 シア 酸修
飾 タン硫酸糖鎖 明 し ア ハイ ー病発症 危険因子 し
定さ CD33やTREM2 い ロ ア分子 本糖鎖 関わ 解明す こ 発症機序 分子 カ 解明 多大 貢献す 思わ す こ 特殊 糖鎖 合 す GlcNAc6ST1酵素 対す 阻害剤や 糖鎖中和抗体 用い ア ハ イ ー病新規治療法 開発 期待さ す こ 構造 指標 し ア ハイ ー 病早期診断法 開発 期待さ す
．用語説明
＃ ア ハイ ー病： 知症 一種 あ 知機能低 主 症状 す 進行性
脳疾患 高齢者 知症 半数以 占 国 知症高齢者 数
2012年 時点 約 万人 推計さ
＃ ア ロイ βタン (Aβ)：ア ハイ ー病 主 特徴 一 あ ア ロイ 斑 形 分子
＃ 糖鎖：核酸 タン 質 第 生 鎖 細胞表面や細胞外 多 存在し 感染症 免疫機能 深 関わ 近年 脳神経系分 糖鎖研究 要 性 識さ い
＃ ロ ア：脳内 免疫機能 担当す 細胞 ア ロイ 斑 除去 関わ
＃ GlcNAc6ST1 N-Acetylglucosamine 6-O-sulfotransferase 1 ：硫酸転移酵素 種 ウ び 免疫機能 調節す 硫酸化糖鎖合 酵素 し 発見 さ
図 抗 タン硫酸 KS 糖鎖抗体を用いたア ハイ ー病 AD モ ス脳の スタンブロ 左 お び 免疫組織化学電子顕微鏡解析 右 の結果。 ロ ア 細胞表面にシア 酸修飾 タン硫酸の発現誘導が見
矢頭 。n: ロ ア細胞核。
図 本研究成果お び今後の展開模式図
Uchimura et al, Nature Immunol 2005 脳神経機能 関わ こ 第 明 い
＃ 細胞性貪食：病原体や異物 こ 場合 ア ロイ 斑 細胞 中 込 分 解処理す 能力
．発表雑
Zhang Z, Takeda-Uchimura Y, Foyez T, Ohtake-Niimi S, Narentuya, Akatsu H,
Nishitsuji K, Michikawa M, Wyss-Coray T, Kadomatsu K, Uchimura K. Deficiency of a sulfotransferase for sialic acid–modified glycans mitigates Alzheimer’s pathology. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (米国 東部時間2017年 月20日付 電子版 掲載)
English ver.
http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2016/pnas_20170321en.pdf
