統合失調症発症に強い影響を及ぼす遺伝子変異を，神経発達関連遺伝子のNDE１内に同定した

成 日

統合失調症発症 強い影響を及ぼ 遺伝子変異を

神経発達関連遺伝子 N）E1 内 定

古屋大学大学院医学系研究科 研究科長 髙橋雅英 精神医学 尾崎紀夫

教授 研究 ル プ 研究科神経情報薬理学 貝淵弘 い

ぶ こう う 教授 研究 ル プ 共 研究 統合失調症発症 関連 い 考 え い 染 色 体 16た1」.11 領 域 ノ ピ 数 変 異 。cぞたと numbe三 va三じan下: （NV) 内 存 在 神 経 発 達 関 連 遺 伝 子 あ Nuclea三

）じ上下三じbu下じぞn E Hぞmぞlぞざ 1。N）E1)を標的 頻度 低い稀 遺伝子変異 探索 を実施 定 変異 機能解析を通 統合失調症病態 強い関連を示 ア

ノ酸配列変異を 定 ま

本研究 4」」 統合失調症患者 N）E1 シ エン 解析を実施 定 稀 遺伝子変異。頻度1%未満) 関 大規模サンプル 統合失調症」554 双極性障害1041 健常対照者4746 を用い 関連解析を実施 理化学研究 所 国立精神 神経医療研究 ンタ 藤田保健衛生大学 富山大学 共 研究 S「14F 変異 統合失調症 意 関連を示 こ を証明 ま オッ 比 7.1 た=0.0」9 S「14F 生物学的意義を検証 じn vじ下三ぞ 機能解 析を実施 こ 胎生期 神経発達 重要 役割を 14-」-」εタンパ 質

相互作用 低 こ 神経軸索伸長 影響を及ぼ こ 判明 ま 本研究成果 N）E1内 存在 稀 ア ノ酸配列変異 S「14F 日本人 統合失調症発症 強い影響を こ 判明 ま ま S「14F 神経発達

影響を及ぼ こ 統合失調症 神経発達障害仮説を支持 結果

ま 本研究 定 変異 統合失調症 疾患モデルを説明

望 あ 変異を 細胞や動物モデル 統合失調症 病態解明 け

く 新規 治療薬や診断方法 開発 役立つこ 期待 ま

以 研究 文部科学省脳科学研究戦略推進プロ ラ 一環 行わ ま

本成果 米国精神保健研究所発行誌 Scしじzぞたし三enじa Bulle下じn 「014 10 「0 日付 電子版 掲載 ま

プ ス ス

タ イ

統合失調症発症に強い影響を及ぼす遺伝子変異を、神経発達関連遺伝子の NDE1 内に 同定した

ポ イ ン

○ 統 合 失 調 症₍注 ₁₎ 発 症 強 く 関 連 す 頻 度 低 い 稀 遺 伝 子 変 異 を 精 神 疾 患 発 症 関 連 す こ が 知 染 色 体 上 _16p13.11領 域 _CNV(注 ₎ 内 _{NDE1 遺伝子} お い 約 ₄₀₀₀ 統 合 失 調 症 患 者 遺 伝 子 解 析

定 し ま し た

○ 定 し た 遺 伝 子 変 異 っ _NDE1 タ ン パ 質 _{214 番目} ア ノ 酸 が フ ェ ニ ア ニ ン 置 換 さ 神 経 細 胞 軸 索 伸 長₍注 ₎ 影 響 を 与 え

こ が 判 明 し ま し た

○ 本 研 究 定 さ た 遺 伝 子 変 異 統 合 失 調 症 神 経 発 達 障 害 仮 説 注 を 支 持 す 結 果 統 合 失 調 症 疾 患 モ を 説 明 す う え 有 望 変 異 あ 治 療 薬 や 診 断 方 法 開 発 応 用 さ こ が 期 待 さ ま す

要 旨

屋 大 学 大 学 院 医 学 系 研 究 科 研 究 科 長 髙 橋 英 精 神 医 学 尾 崎 紀 夫

教授 研究 ル プ 研究科神経情報薬理学 貝淵弘 いぶ こう う 教 授 研 究 ル プ 共 研 究 統 合 失 調 症 発 症 関 連 い 考 え い 染色体 16た1」.11領域 ノ ピ 数変異。cぞたと nつmbe三 va三じan下: （３V)内 存在

神経発達関連遺伝子 あ ３つclea三 ）じ上下三じbつ下じぞn E Hぞmぞlぞざ 1。NDE1)を標的 頻 度 低 い 稀 遺 伝 子 変 異 探 索 を 実 施 定 変 異 機 能 解 析 を 通 統 合 失 調 症 病態 強い関連を示 ア ノ酸配列変異を 定 ま

本研究 4」」 統合失調症患者 NDE1 シ エン 解析を実施 定 稀 遺伝子変異。頻度 1%未満) 関 大規模サンプル 統合失調症 」554 双極性障害 1041 健常対照者4746 を用い 関連解析を実施 理化学研究所 国立精神 神経 医療研究 ンタ 藤 保健衛生大学 富山大学 共 研究 S「14F 変異 統合失調症 意 関連を示 こ を証明 ま オッ 比7.1 た=0.0」9 S「14F 生物 学的意義を検証 in vitro 機能解析を実施 こ 胎生期 神経発達

重要 役割を 14-」-」εタンパ 質 相互作用 低 こ 神経軸索伸長 影響を及ぼ こ 判明 ま

本研究成果 NDE1 内 存在 稀 ア ノ酸配列変異 S「14F 日本人 統合失 調症発症 強い影響を こ 判明 ま ま S「14F 神経発達 影響を及ぼ こ 統 合 失 調 症 神 経 発 達 障 害 仮 説 を 支 持 結 果 ま 本 研 究

定 変 異 統 合 失 調 症 疾 患 モ ル を 説 明 望 あ 変 異 を 細 胞 や 動 物 モ ル 統 合 失 調 症 病 態 解 明 け く 新 規 治 療 薬 や 診 断 方 法 開 発

役立 こ 期待 ま

以 研 究 文 部 科 学 省 脳 科 学 研 究 戦 略 推 進 プ ロ ラ 一 環 行 わ ま 本成果 米国精神保健研究所発行誌 Scしじどぞたし三enじa Bつlle下じn 「014年10 「0日付 電子版 掲載 ま

． 背 景

統合失調症は陽性症状（幻覚や妄想など）、陰性症状（意欲低下など）、認知機能障害を 主症状とし、社会機能の低下、高い自殺率を呈する疾患です。有病率が１%と高く、本邦だ けで、患者は 80 万人に達しますが、病因・病態の解明が進んでいないために、治療効果が 不十分な難治例が多いのが現状です。家系内に疾患が集積していること、遺伝率が 80%と 高いことから、病態解明のためのゲノム解析が有望と考えられています。近年、統合失調 症候補遺伝子のシークエンス解析で判明する頻度が稀な一塩基変異(Single Nucleotide Variant: SNV)が、発症に大きな影響を有し、機能解析も有望であるとして、精神疾患病態 研究のために注目が集まっています(図１)。

Nuclear Distribution E Homolog 1 (NDE1)は、精神疾患との関与が証明されている Chr16p13.11 のゲノムコピー数変異（Copy Number Variant: CNV 図 2）内に存在して いる遺伝子(図３)であり、胎生期の神経細胞分裂や神経遊走に関与するなど、神経発達に重 要な役割を有し、統合失調症や自閉スペクトラム症の候補遺伝子として有望であると考え られています。今回、NDE1 のシークエンス解析を実施し、発症に強く関与しうる稀な変 異を探索し、その機能解析を通じた統合失調症病態の解明を目指しました。

図1. 疾患の発症に関わる変異と発症に与える影響

変異の効果 オッズ比

変異の頻度

0.1% 5%

発症に与え頻度が稀

る影響大

頻度が中程度 発症に与え

る影響中

頻度が高い 発症に与え

る影響小

全ゲノムシーケンス解析

、CNV解析 頻度の低い

SNV, INDEL, CNV

全ゲノム関連解析 (GW_AS) 頻度の高い

SNP

10

2

1.1

NDE1の

S214F変異

． 研 究 成 果

433 名の統合失調症患者のNDE1 のタンパク質コード領域をサンガー法によるシークエ ンス解析にて変異探索を実施した結果、データベースに未収載の３種類の新規変異が見つ かりました。それらの変異に関して、新たに患者・健常対照者のサンプル（統合失調症 3554 名、双極性障害 1041 名、健常対照者 4746 名）を用いて関連解析を実施した結果、アミノ 酸の配列を変化させる変異である S214F が統合失調症と有意な関連（オッズ比；7.1, p=0.039）を示しました。その後の機能解析により、S214F 変異を持つ NDE1 タンパク質 は、胎生期の神経細胞遊走に関与する 14-3-3εタンパク質との相互作用が減弱すること、

図2. ゲノムコピー数変異（CNV）

染色体上の1kb以上にわたるゲノムDNAが、通常2コピーのところ、 1コピー以下（欠失）、あるいは3コピー以上（重複）となる変化

2コピー 通常 1コピー ^欠失 3コピー ^重複 父 母 父 母 父 母

子

de novo 子

複数の遺伝子の欠失や重複を起こすこ とから、CNVは疾患の分子病態に関与 すると考えられている

図3. 精神疾患と関連が深いCNV領域内に存在する NDE1

Nuclear distribution factor E-homologue 1(NDE1)；

16p13.11に存在。DISC1との相互作用を介し、神経細胞

の遊走、微小管形成、細胞周期制御の機能に関係し、統合

失調症患者が示す神経発達障害の分子基盤に寄与し得る。

16p13.11領域には複数の遺伝子が含まれる

ABCC1, ABCC6, C16orf45, C16orf63, KIAA0430, MIR484, MPV17L,MYH11,

NDE1

染色体上16p13.11領域のCNVは、統合失調症や自閉

スペクトラム症に関連していると考えられている              

脳形成関連遺伝子NDE1の構造

16p13.11^�

NDE1 16番染色体

16p13.11領域

S214F

さらに培養海馬神経細胞において軸索伸長に影響を有することが判明しました。本研究に て同定された NDE1 の稀な遺伝子変異は、神経発達に影響を与えことが判明し、現在広く 知られている統合失調症の神経発達障害仮説を支持することが示唆されました（図４）。

． 今 後 展 開

本研究 定 変異 統合失調症 疾患を説明 モ ル 望 あ

変 異 を モ ル 動 物 作 製 を 通 統 合 失 調 症 関 連 行 動 評 価 を こ 変異を 患者 来 じPS 細胞を樹立 変異 神経系発達へ 影響を評価 こ 期 待 ま 今 回 研 究 様 手 法 を 用 い こ 現 在 当 研 究 室 実施 い 日本人精神疾患 全 ノ （３V 解析 得 多数 精神疾患候補遺伝 子 を 標 的 世 代 シ ン サ 大 規 模 シ ン 解 析 を 実 施 こ 精 神 疾 患 発 症 大 効 果 を 持 う 稀 変 異 を 多 数 定 日 本 人 特 精 神 疾 患 病 態 解明 進 こ 期待 ま

． 用 語 解 説

。注 1) 統合失調症：陽性症状（幻覚や妄想など）、陰性症状（意欲低下など）、認知機能障 害を主症状とし、社会機能の低下、高い自殺率を呈する疾患。有病率が１%と高く、本邦だ けで、患者は 80 万人に達する。家系内に疾患が集積していること、遺伝率が 80%と高いこ とから、病態解明のためのゲノム解析が有望と考えられている。

。注 ) （３V：染色体 1kb以 渡 ノ ）３A 通常 ピ 所 ピ 以

失 ピ 以 重複 変化 精神疾患 強い影響を及ぼ こ 知 い

内 部 複 数 遺 伝 子 含 ま 遺 伝 子 機 能 変 化 疾 患 発 症 影 響 を 及 ぼ い い

図4. 神経発達障害仮説による統合失調症の病因・病態モデル

胎性期・周産期の問題

思春期・青年期の

心理社会的問題

神経発達障害に

よる脆弱性形成

健常
統合失調症

複数の遺伝因子

神経細胞 軸索

発症

NDE1のS214F

変異は軸索伸長

を減少させる

。注 ) 神経軸索：神経細胞 ら伸び いる長い突起 様々 神経領域間を結び情報伝達 を行っ いる

。注 ) 神経発達障害仮説：遺伝子的要因 加え 胎生期・周産期の要因 神経発達 影 響を与え 統合失調症や自閉スペクトラム症発症の基盤 っ いる いう考え方

５． 発表雑誌：

Kimura H, Tsuboi D, Wang C, Kushima I, Koide T, Ikeda M, Iwayama Y, Toyota T, Yamamoto N, Kunimoto S, Nakamura Y, Yoshimi A, Banno M, Xing J, Takasaki Y, Yoshida M, Aleksic B, Uno Y, Okada T, Iidaka T, Inada T, Suzuki M, Ujike H, Kunugi H, Kato T, Yoshikawa T, Iwata N, Kaibuchi K, Ozaki N. Identification of Rare, Single-nucleotide Mutations in NDE1 and Their Contributions to Schizophrenia Susceptibility. Schizophrenia Bulletin., October 20, 2014 .

English ver.

http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/NDE1_20141027en.pdf