The 28th Annual Conference of the Japanese Society for Artificial Intelligence, 2014
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自己組織化 ップ 用い 薬物骨格構造 活性地図 作成
Structure-activity Map of Molecular Framework of Drugs using Self-Organizing Mapping
山根
勁
高橋
由
Tsuyoshi Yamane Yoshimasa Takahashi
豊橋技術科学大学大学院
工学研究科
情報 知能工学専攻
Department of Computer Science and Engineering, Toyohashi University of Technology
It is a very important to know the relationships between molecular framework of chemicals and their biological action in drug design and discovery. This paper describes an approach to visualization of chemical space of molecular frameworks with drug actions to do this. We employed Self-Organizing Mapping (SOM) method for making a map of NTGs (Non-Terminal vertex Graph) obtained from molecular graphs and the related drug actions. The NTG is defined as a graph that
doesn’t have any terminal vertex or any isolated vertex on itself. The topological fragment spectra (TFS) method reported by the authors was used for describing an NTG of a chemical structure into the numerical pattern representation. The computational trials with the NTGs of several types of drug molecules suggested that the approach is successfully applicable to visualize the relationships between the NTGs and drug actions.
1.
はじめに
合理的 新薬開 研究 進 ，薬物 骨格構造 活性 関係 知 こ 極 重要 こう 構造活性 相関知識 獲得 向け 計算機援用技術 関 研究 活
行わ い 化合物 構造特徴 計算機 扱う際 散数量化 行い構造特徴空間 変換 一般 高次元 タ空間 こ 相互 関係 理解 こ 困 う ． こ 本研 究 自 己 組 織 化 ッ プ
(SOM) 用い ，多次元構造特徴空間 2次元写像 行うこ
，薬物骨格構造 近接性 活性 関係 表 活性地図 作 成 応用 い 議論 ．
図1 本研究 流
2. Self-Organizing Map
ＳＯＭ
SOM Kohonen 提案さ 人工ニ ネッ ワ ア 一種 あ ，高次元 タ 近接性 維 持 ， 次元空間 非線形写像 行う教師 学習 一 種 あ ．
SOM 入力ベ け 入力層 ，入力 対 重
ベ ニッ 格子状 配置さ い 競合層 ．入力 タ 対 最大類似度 ニッ (BMU， Best Match Unit) 入力 タ 競合層 写像 置 ．
3.
分子骨格と特徴表現
3.1 NTG(Non-Terminal vertex Graph)
NTG[Takahashi 04] ，化学構造 け 環構造 注目
基本骨格 ，次数 1 頂点 び孤立頂点 持 い フ あ ．NTG 注目 情報 ５ 表現 ベ 定義さ ，表現 ベ 間 階層関係 存 ．図 2
Diazepam 化学構造 対応 分子 フ 抽出
NTG 例 ， NTG け 各種表現 ベ 示 ．
図2 NTG ５種類 表現 ベ
3.2 TFS(Topological Fragment Spectra)
化学構造 類似性 定量的 比較，評価 構造 情報 散 数量化 行う必要 あ ．本研究 NTG 構 造構造特徴 記述 Topological Fragment Spectra (TFS) 法
[Takahashi 98] 用い ．TFS 当研究室 考案さ 化学 構造情報 定量的 記述手法 あ 生成手順 1 対 象 化学構造式 可能 フ ン 列挙
2 列挙 フ ン 対 数値的 特徴付け 行う 3 特徴付け 値 出現頻度 生成 こ TFS あ こ 多次元 タ ンベ
用い こ 化学物質 構造特徴 数値的 定量的 表 こ 本研究 イ 5 部分構造 列 挙 特徴付け 各フ ン 構造構成原子 質量数 和 用い
連絡先：高橋由 ，〒441-8580 愛知県豊橋市天伯町雲雀ヶ 丘1-1 豊橋技術科学大学 情報 知能工学系，Tel: 0532-44-6878，[email protected]
3J4-1
N N N N Cl
O N
N
NTG 分子グラフ
Diazepam
NTG/SG
NTG/EG NTG/VG
N N
NTG/CG
N N
O
NTG/DG
低次 高次
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4.
化学構造特徴空間地図
本研究 ，SOM 用い 化学構造特徴空間 近接性 反映 地図 作成 確 ，化学構造特徴空 間地図 作成 行 ． タ ッ ，能 作成 薬化合物 NTG辞書[能 08] 単純 フ同型 NTG/CG
数 20種 NTG/SG 用い ．SOM 学習 佐々 木 開 さ SOMSAR[佐々木 04] 使用 ． ップ イ 10x10 地図 作成 図3 示 ．
図3 化学構造特徴空間地図
環式 構造 タ 形成 い ． ，環 環 間 結ぶ ン 長さ タ 形成さ ，
縮合環 分子 タ 形成 い ．
こ う ，SOM NTG/SG タ ッ 写像 こ 化学構造 類似性 反映 地図 作成 こ 可能
あ ．
5.
薬物骨格構造
-
活性地図
ここ 化学構造特徴空間地図 薬理活性 関連付け こ 薬理活性 タ 形成さ 確認 薬物 骨格構造-活性地図 作成 行 ．
タ ッ ，NTG辞書 含 活性 中
，降 剤，抗 剤，抗炎症薬，抗精神病薬 4 薬理活
性 注目 ，こ 活性 NTG/SG 基本骨格 NTG/CG 用い ．SOM 学習 前章 同 くSOMSAR
使用 ．図4 使用 基本骨格 示 ． ，図5 ッ
プ イ 20x20 作成 薬物骨格構造-活性地図 示 ．
結果 ，同 基本骨格 持 NTG/CG タ 形成
，さ 薬理活性 タ い こ わ ．
図 5 い ，実線 示 領域 図 4(a) 骨格 持 降
剤活性 タ，点線 示 領域 図 4(b) 骨格 持 抗
剤活性 タ，一点鎖線 示 領域 図 4(c) 骨格
持 抗炎症薬活性 タ，破線 示 領域 図4(d) 骨格 持 抗精神病薬活性 タ い ．
，降 剤活性 タ ，大部分 化合物 抗精神病薬 活性 持 い ．こ 基本骨格 あ 図 4(a) 図 4(d) 類 似 い 考え ．
(a) (b) (c) (d)
図4 使用 基本骨格
図5 薬物骨格構造-活性地図
6.
まとめ
記 結果 ，SOM 化学構造特徴空間 可視化 可 能 あ ，薬理活性 関連付け こ 化学構造 類 似性 薬理活性 関係 視覚的 明 活性地図 作成 こ 示 い ．今後 ， 多く 種類 活性
タ 持 規模 大 活性地図 作成や，活性地図 関連 付け 活性 種類 変え こ ，活性地図 有用性 高 い． ，活性予測 応用 検討 行う予定 あ ．
参考文献
[Takahashi 98] Y. Takahashi, H. Ohoka, Y. Ishiyama, Structural Similarity Analysis Based on Topological Fragment Spectra, Advances in Molecular Similarity, 2, 93-104(1998)
[ ホネン 96] T. ホネン著，得高 蔵他訳，自己組織化 ッ プ， プ ン フ ア 東京 (1996)
[能 08] 能 総，高橋由 ，2008 度人工知能学会全国 大会 第22回 論文 , 2P2-13 (2008)
[佐々木 04] 佐々木英 ，高橋由 ，第32回構造活性相関 ン 講演要旨 ，pp.137-140 (2004)
