健康増進と疾病予防 2
－ RCT の理論
愛知医大 公衆衛生 西山毅（たけし）
臨床疫学＝ EBM
臨床疫学：臨床への疫学の応用
別称が Evidence-based Medicine （ EBM ）
エビデンスとは
入手できる中でもっとも質の高い臨床研究
臨床研究＝人を対象にした研究
EBM とは以下の 3 つを統合した臨床実践
入手可能な最強のエビデンス
医師の臨床経験
患者の価値観・状況
臨床家の経験
患者さんの 価値観・状況 エビデンス
エビデンスの強さ
エビデンスの強さは研究デザインで決まる
研究デザイン
RCT のメタアナリシス
RCT （ランダム化比較試験）
コホート研究 cohort study
症例対照研究 case-control study
横断研究 cross-sectional study
基礎医学：動物実験など
臨床経験・エキスパートオピニオン
横断研究より下はエビデンスとは呼べない
手に入る中で最強のエビデンスを使うべき
強
研究デザイン一覧
病気＋ / ー 要因＋
要因ー
要因＋要因＋ 要因ー要因ー
R R
病気＋ / ー
要因＋要因＋ 要因ー要因ー
病気＋ / ー
要因＋ / ー
対照対照
病気＋
（母集団のランダムサンプ ル）
RCT
コホート研究
横断研究 症例 対照
研究
EBM の 4 ステップ
① 臨床疑問の定式化
臨床で出てきた疑問を回答可能な形に整える
② エビデンスの検索
この臨床疑問に答えることのできるエビデンス を効率良く検索する
③ エビデンスの批判的吟味
検索して得られた臨床研究を批判的に吟味する
④ エビデンスの臨床応用
その結果をあなたの患者さんに応用する
主に③を毎回行います
主に③を毎回行います
臨床疑問の 4 タイプ
臨床疑問は概ね 4 種類に分類される
治療（予防）
心不全患者は， ACE 阻害薬を服用すれば心不全の再発を 防げるか？
診断検査（スクリーニング）
慢性胃炎患者にピロリ菌の尿素呼気検査はゴールドスタ ンダードの内視鏡生検と比べてどれぐらい正確か？
予後予測
高齢女性が心筋梗塞を発症すると，余命がどれくらい短 縮されるか？
副作用
一般集団で， β ブロッカーを服用すれば，服用しない場 合に比べうつ病の発症が増えるか？
臨床疑問でエビデンスは決まる
臨床疑問の種類でベストエビデンスが決まる
治療（予防）→ RCT のメタアナリシス
診断検査（スクリーニング）→横断研究
予後予測→コホート研究（まれに RCT も）
副作用→コホート研究・症例対照研究（まれに RCT も）
最強のエビデンスがなければ次善のエビデンスを探 す
治療（予防）では
RCT のメタアナリシス→ RCT→ コホート研究→．．．
国試過去問 98E26
根拠（エビデンス）に基づいた医療（ EBM ）に ついて正しいのはどれか．
a. 医学文献を検索するための技術である．
b. エビデンスをランク付けすることである．
c. 医療費の削減を主目的とした行政指導である．
d. 患者の価値観から独立した臨床判断を行うことで ある．
e. エビデンスを患者ごとの問題解決に適用する考え 方である．
EBM は患者にはじまり患者に終わる
EBM は患者にはじまり患者に終わる
国試過去問 100E22
根拠に基づいた医療（ EBM ）を実践する過程で
■に相当するのはどれか．
患者の問題の定式化→文献情報の収集→■
→患者への適用
a. アウトカムの設定
b. 自分の経験
c. 動物実験による確認
d. 患者満足度の推察
e. 文献の批判的吟味
国試過去問 105F2
薬の効能を検証する研究方法で最もエビデン スレベルが高いのはどれか．
a. 無作為化比較対照試験
b. 症例対照研究
c. コホート研究
d. 横断研究
e. 症例研究
公衆衛生学： 4 月 17 日 2 限
－ランダム化比較試験の理論
愛知医大 公衆衛生 西山毅（たけし）
内容
RCT のチェックポイント
治療・予防に関する臨床疑問の定式化
臨床シナリオ
ランダム割り付けが必要な理由
治療効果が見られても，コホート研究では，初 期状態の違いのせいかもしれない．
疾患の重症度・合併症の有無・年齢・性別などの 違い
見かけ上治療効果があっても，実際には別の要 因のせいかもしれない．
対照群の方に高齢者が多かったなど．
このような「真犯人」を交絡因子とよぶ．
初期状態’ 初期状態’
初期状態初期状態 治療群治療群
対照群対照群
病気＋ / ー
ランダム割り付けが必要な理由
結果に影響を与えそうな要因（交絡要因）が治 療群と対照群の間で均等になる
疾患の重症度・合併症の有無・年齢・性別など
未知の交絡因子についても両群で均等になる
要因＋要因＋
要因ー要因ー
R R ≒≒
病気＋ / ーRCT のチェックポイント
① 治療への割り付けはランダムに行われていたか．さらに この割り付けは適切に隠蔽されていたか．
② 臨床試験に参加したすべての患者が試験の終了時点でど うなったかについて説明があるか．
*****************************************************
③ アウトカムは臨床的に重要か．
④ 患者・治療者・評価者・データ分析者は，どの治療を割 り付けられているかに対してブラインドであったか．
⑤ 治療群と対照群は，臨床試験の目的である介入以外では 同等に扱われたか．
① 治療への割り付けはランダムに行われていたか．さらに この割り付けは適切に隠蔽されていたか．
② 臨床試験に参加したすべての患者が試験の終了時点でど うなったかについて説明があるか．
*****************************************************
③ アウトカムは臨床的に重要か．
④ 患者・治療者・評価者・データ分析者は，どの治療を割 り付けられているかに対してブラインドであったか．
⑤ 治療群と対照群は，臨床試験の目的である介入以外では 同等に扱われたか．
① 割り付けの隠蔽化
きちんとランダム割り付けを行うための方法
急性心筋梗塞の患者に対する抗凝固剤とプラセ ボの比較を奇数日か偶数日かで割り付け⇒抗凝 固剤を好む医師は２４時間入院を遅らせた．
封筒法によるランダム割り付けでは，医師が好 みの治療法か調べるため，ライトを当てて覗い たり，自分の好みの治療法が出るまで封筒を 破った．
RCT に参加する患者が次にどの治療を行うか について隠蔽されていない場合，その RCT の 治療効果は 30 ～ 40 ％過大評価されてしまう
と実証． * Mother D. Lancet 1998; 352: 609-13
① 割り付けの隠蔽化
キチンと隠蔽化されていると言えるのは，中 央割り付け central randomization を行った 場合
割り付けセンター，薬局など臨床試験の場所と は別の組織で割り付けること．
治療群と対照群を代わりばんこに割り振ったり
，患者のカルテ番号や曜日によって割り振った ものはダメ．
RCT の 1 番目のチェックポイント
治療への割り付けはランダムに行われていたか
．さらにこの割り付けは適切に隠蔽されていたか
．
RCT の 1 番目のチェックポイント
治療への割り付けはランダムに行われていたか
．さらにこの割り付けは適切に隠蔽されていたか
．
② 脱落・逸脱の扱い
RCT の途中で患者が来なくなる：脱落
プロトコルで定められたのと異なる治療を受け る：逸脱
割り付けられた薬の服用を拒否
他の病院で割り付けとは異なる薬を服用
包含基準を満たさないのに間違って RCT に参加
どう扱えば良いか？
どちらの解析を選びますか？
胃潰瘍患者 200 人を治療群 100 人，対照群 100 人にラ ンダムに割り付けた． 4 週間の治療期間中，治療群 では 20 人が脱落，対照群では 30 人が脱落．
[ 解析 1] 脱落者を除き，治療を完了した治療群 80 人
，対照群 70 人を使って治療効果（リスク）を比べだ ところ，治療群では 72/80 (90%) ，対照群では 35/70 (50%) だった．
[ 解析 2] 脱落者も入れて比較したところ，治療群で は 72/100 (72%) ，対照群では 35/100 (35%) だった．
脱落も逸脱もすべて含めるべき理由
脱落
治療が無効で病気が悪化したから脱落
逸脱
服薬を途中で中断する人は，服薬を継続する人よ り治療効果が悪いことが確かめられている．
脱落・逸脱者を除くと，治療効果の高い者だけ 残り結果に偏りが生じる
見かけ上，治療効果があっても，実際は脱落・逸 脱者の人数の違いのせいかもしれない
要するに
交絡を起こさずにキチンと比較できるのはランダ ム割り付け直後だけなので，脱落・逸脱は無視し て割り付けられた患者はすべて含めて考える
Intention-to-treat 分析（ ITT 分析）とよぶ
「治療しようと考えた意図どおり」の分析という意味
ITT 分析をしていない研究は世界標準の雑誌に採用さ れない
結果結果
要因＋要因＋
要因ー要因ー
R R ≒≒
1 番目と 2 番めのチェックポイントが特に重 要です
RCT の 2 番目のチェックポイント
臨床試験に参加したすべての患者が試験の終了 時点でどうなったかについて説明がある
か． Intention-to-treat 分析をしているか RCT の 2 番目のチェックポイント
臨床試験に参加したすべての患者が試験の終了 時点でどうなったかについて説明がある
か． Intention-to-treat 分析をしているか
③ アウトカムは臨床的に重要か？
降圧剤が高血圧患者の血圧を低下させる
高脂血症薬が高脂血症患者のコレステロール 値を下げる
気管支拡張剤が慢性閉塞性肺疾患の患者の 1 秒率を増加させる
血管拡張剤が心不全患者の拍出力を上げる
抗アレルギー剤がアトピー性皮膚炎の患者の 血清 IgE 値を下げる
治療を行いますか？
③ アウトカムは臨床的に重要か？
降圧剤が高血圧患者の心筋梗塞（脳卒中）を 減らす
高脂血症薬が高脂血症患者の心筋梗塞（脳卒 中）を減らす
気管支拡張剤が慢性閉塞性肺疾患の患者の日 常活動で覚える呼吸困難が減る
血管拡張剤が心不全患者の入院が減る
抗アレルギー剤がアトピー性皮膚炎の患者の 湿疹が改善する
患者にとって重要なアウトカムか？
アウトカムにも色々あります
患者にとって意味のある，臨床的に重要なアウ トカム＝真のエンドポイント True endpoint
心筋梗塞や脳卒中の発生，日常生活で覚える呼 吸困難，入院，湿疹
そうでないアウトカム = 代替エンドポイント Sur rogate endpoint
血圧，コレステロール値， 1 秒率，血清 IgE 値
例：心筋梗塞後の抗不整脈薬
心室性不整脈は心筋梗塞後の突然死のリスク ファクターなので，抗不整脈薬による治療が 行われてきた．
1987 年に始まった RCT で，市販されていた抗 不整脈薬のエンカイナイド・フレカイナイド を心筋梗塞後の不整脈に投与したところ，代 替エンドポイントである不整脈は減ったが， 死亡率がプラセボ群に比べ 2 ～ 3 倍増えた．
RCT は途中で中止．
CAST Investigators. N Engl J Med1989; 321: 406-12
True endpoint を選ぼう
もしそのアウトカムだけが変化するとして，あ なたは（あなたの患者は）その治療を受ける か？
RCT の 3 番目のチェックポイント アウトカムは臨床的に重要か
RCT の 3 番目のチェックポイント アウトカムは臨床的に重要か
④ 治療結果の評価がゆがむ時
治療結果の評価を研究者が行うと評価がゆがむ 可能性あり
治療法が効くと思い込んでいる研究者による効果 判定は過大評価され，副作用は過小評価されがち
治療内容が患者にわかっていると，治療結果の 評価がゆがむ可能性あり
自分の薬が実薬だと思うと，症状が改善し，プラ セボだと思うと症状が悪くなる＝プラセボ効果
自分の薬が実薬だと思うと，症状の自己評価が甘 くなり，プラセボだと思うと厳しくなる．
④ 治療結果の評価がゆがむ時
医師が治療内容を知っていると治療結果をゆが める可能性あり
医師が効くと思う治療を受けている患者に励ましの 言葉を多くかけたり，患者への接触が増えるなど
臨床研究が終わりった段階でも，データ分析者 が治療結果の評価をゆがめる可能性あり
データ分析者が効くと思う方の評価を高めるなど．
治療者・患者・結果の評価者・データ分析者に 治療内容を隠す 4 重盲検化が理想．
実際には，医者・患者だけへの 2 重盲検化 double- blind という言葉が有名
例：抗うつ剤の有効性
1950 年代から 1960 年代にかけて行われた抗うつ 剤の臨床研究で，対照群をもちいていたのは半数 で，ランダム化を行なっていたのはさらにその 半分に過ぎなかった．また，ブラインドな評価者 を使っていたのは全体の半分であった．
プラセボ群のリスク（有効割合）は評価をブライ ンド化すると 40→46 ％に上昇した．
Smith A. Psychopharmacol Bull 1969; sup: 1-53
ブラインド化よりランダム化
RCT で一番重要なのはあくまでランダム割り 付けであり，ブラインド化は情報バイアスを 防ぐための工夫に過ぎない．
手術法や，精神療法のようにブラインド化が できない治療法も多い．
副作用からブラインド性が破られる例も多い
．
本当にブラインド性が保たれていたかを調べ た向精神薬剤の 23 件の RCT のうち 20 件でブ ランド性は破られていた．
Fisher S. J Nerv Ment Dis 1993; 181: 345-50
独立に評価すれば OK
少なくとも，治療結果の評価だけでも，治療 法にブラインドに行えれば評価の偏りは防げ るはず．
それも難しければ，独立した 2 人の評価者が評 価し，どれくらい評価が一致するかを確かめた り，
評価法を操作化（評価法を厳密にルール化する こと）して，誰が評価しても同じ結果が出るよ うにするなど．
RCT のことを「ダブルブラインド試験」など という医者は何もわかっていません．
RCT の 4 番目のチェックポイント
患者・治療者・評価者・データ分析者は，どの 治療を割り付けられているかに対してブライン ドであったか．少なくとも，評価者はブライン ドであったか．
RCT の 4 番目のチェックポイント
患者・治療者・評価者・データ分析者は，どの 治療を割り付けられているかに対してブライン ドであったか．少なくとも，評価者はブライン ドであったか．
⑤ 共介入はどうか？
抗うつ剤の RCT で，睡眠薬の使用が医師の裁 量にまかされており，もし治療群も方が対照 群より多く睡眠薬が処方されていれば，不眠 を含むうつ病評価の比較はゆがんでしまう．
慢性関節リウマチの新しい治療法の RCT で， ステロイド剤が治療群より対照群に多く投与 されれば，新しい治療法の効果の評価が不当 に弱まる．
比較する治療法以外の治療を，共介入 cointe rvention と呼ぶ．
共介入には注意
見かけ上，治療効果があっても，実際は共介 入の違いのせいかもしれない
共介入＝「真犯人」かもしれない
RCT の 5 番目のチェックポイント
治療群と対照群は，研究目的の介入以外は同等 に扱われたか
RCT の 5 番目のチェックポイント
治療群と対照群は，研究目的の介入以外は同等 に扱われたか
RCT のチェックポイントのまとめ
1. 中央割り付けか？
2. ITT 分析か？
3. True endpoint か？
4. 治療結果の評価はブラインド化されているか？
5. 共介入の群間の違いはなかったか？
治療・予防に関する臨床疑問の定式化
治療・予防に関する最強のエビデンスは RCT から得られるので，以下の RCT の 4 要素 PECO を定めれば良い．
患者（ Patients ）
研究対象とする患者群
要因への曝露（ Exposure ）
要因＝治療法のこと．どういう治療法か．
比較（ Comparison ）
比較基準とする要因．プラセボや旧式の治療法など．
アウトカム（ Outcome ）
治療効果として何を見るか．
E E
C C
P P R R O
臨床疑問の定式化の例
再発性胃潰瘍患者にシメチジンの投与は有効 か？
P ）再発性胃潰瘍患者
E ）シメチジン（ H2 ブロッカー）投与
C ）プラセボに比べて
O ）胃潰瘍再発を減らすか
臨床シナリオ１
あなたは最近太ってきたことを気にしている． かと言って，新たに運動を初めたり，食事を節 制するのも面倒だ．
コンビニで，いつもブラックコーヒーを買うあ なたは「ボス・ブラック」が「コーヒー豆マン ノオリゴ糖を配合しており、体脂肪が気になる 方に適している」と記されているのに気付いた
．
どうせコーヒーを飲むなら，少々高いがこれを 毎日飲めば痩せられるんじゃないか…．
マンノオリゴ糖をつかった製品
臨床疑問の定式化
P ）肥満の成人が，
E ）ボス・ブラックを飲むと，
C ）普通のブラックコーヒーを飲むのに比べて
O ）どれくらい痩せられるか？
このように疑問を定式化したあと，あなたは トクホの情報が載っているサイト（ https://hfn et.nih.go.jp/contents/sp_health.php ）から，有効
性についての論文を見つけ（医学と薬学 , 55, 93 -103, 2006 ），批判的に吟味することにした．
RCT のチェックポイントを調べてください．
臨床シナリオ２
あなたは国試前で風邪の予防法を色々試したいと 考えた．ビタミン E やマルチビタミンは効果がな さそうだし（ JAMA. 2002;288:715-21 ），ビタミン C
の予防効果もなさそうだった（ Cochrane Database S yst Rev. 2013;1:CD000980 ）．一方，水うがいは風邪 の予防効果を持つので（ Am J Prev Med. 2005;29:302 -7 ），水うがいは何度も行うことにした．
最近，ビタミン D3 が風邪を予防するかもしれな いという研究を知り，それに関する研究を批判的 に吟味することにした．
臨床疑問の定式化
P ）健常成人が，
E ）ビタミン D3 を服用すると，
C ）プラセボに比べて，
O ）風邪の発症を予防できるか？
このように定式化したあと，“ Respiratory Tract In fections”[Mesh] AND “Vitamin D3” AND AND Ran domized Controlled Trial[ptyp] の検索式で PubMe d を検索したところ 13 件にヒット．その中で，この 臨床疑問に一番答えてくれそうな 1 件を選び（ JAMA. 2012;308:1333-9 ），批判的吟味することにした．
RCT のチェックポイントを調べてください．
次回 4 月 24 日（月） 3 限
２つの RCT について，チェックポイントに沿っ て批判的吟味をした結果を提出してください．
「ボス・ブラック」の RCT については１班に， ビタミン D ３の RCT については２班に発表して もらいます．
