合成した calafianinの 2 つの立体異性体6 と11 について、抗菌活性試験を行
った（Table 8）。興味深い知見として、6 と 11 で抗菌活性に大きな違いが見ら
れることである。天然型の 11 がグラム陽性菌に対し顕著な活性を示している のに対し、非天然型の6はほとんど活性が見られない。
以上まとめると、シス型のスピロイソキサゾリン体 17 より calafianin の提唱 構造体 6 の合成を行ったところ、合成品と天然品のスペクトルデータが一致し なかった。そこで生合成の作業仮説に基づきトランス型のスピロイソキサゾリ ン体 10 より新たに立体異性体 11 を合成したところ、天然品とスペクトルデー タが良く一致した。これにより calafianin の構造が 6 ではなく 11 であることを 明らかにした。また、合成した6と11について抗菌活性試験を行ったところ、
両者の活性に顕著な差があることを見出した。
N O
Br
OMe Br HO
O NH
aerothionin (1) 2
1) MsOH, CHCl3, 0 ˚C 2) DBU, CH2Cl2
11%
N O
O Br O
NH
O
2
revised calafianin (11)
Table 8 Antimicrobial activities of calafianin derivatives.
Diameter of inhibition zone (mm)
microorganism 6 11
Bacillus subtilis - 20.9
Staphylococcus aureus - 11.8
Micrococcus luteus - 8.1
Esherichia coli - 7.9
Pseudomonas aeruginosa -
-Xanthomonas Campestris pv. Oryzae 14.6 18.0
Bacteroides fragilis -
-Acholeplasma laidlawii - 7.4
Pyricularia oryzae -
-Aspergillus niger -
-Mucor racemosus -
-Candida albicans -
-Saccharomyces cerevisiae -
-Mycobacterium smegmatis -
-methicillin-resistant Staphyloccocus
aureus (MRSA) 7.9 17.5
-: no inhibition zone
N O
O Br O
NH
O
2
revised calafianin (11) N
O
O Br O
NH
O
2
proposed calafianin (6)
第 4 章
光学活性スピロイソキサゾリン体を活用した
(+)-aerothionin の合成
スピロイソキサゾリン天然物の中には、スピロイソキサゾリンユニットを分 子内に 2 つ有する天然物群があり、代表的なものとして aerothionin（1）11)、 homoaerothionin（2）、caissarin B53)、fisturalin 354)などが挙げられ、その他類縁体
55)も数多く単離されている（Fig. 12）。これらはいずれも顕著な生物活性を有す ることが報告されており、抗菌活性、抗腫瘍活性が主なものだが、近年archerine の抗ヒスタミン活性17)やianthesin CのK+, Na+-ATPase阻害活性16a)など興味深い 生物活性の報告がなされている。これら 2 量体天然物の最初の合成は当研究室 により報告されており 25)、前述したようにラセミ体のアルコール体 10 とジア ミンとの縮合により 1 が合成された。しかし、このような合成法であると、天 然物 1 とそのジアステレオマーの混合物が生成してしまうことが考えられ、
HPLC によるこれらの分離が詳細に検討されたが、精製には成功していない。
その後、1997年に星野らは光学活性なスピロイソキサゾリン体の合成を目指し、
フェノール誘導体のエステル部をキラル修飾することで、酸化反応による不斉 反応を行い、その結果、ジアステレオマー過剰率 70-80%でスピロ体 58 を得る ことに成功している（Scheme 22）26)。この反応の立体選択性は57bにおいてキ ラル補助基のPh 基との立体反発を受けるため、57aのような形で反応が進むか らであると説明されている。その後 1 への誘導を試みているが、ここで得られ た1もジアステレオマー混合物であり、精製は行われていない。
さらなる詳細な生物活性評価を行うためには、純粋な化合物の合成が必要と 考えられるが、現在までに合成的にこれを達成した例は無い。
このような背景を踏まえ、著者は光学活性なスピロイソキサゾリン体の合成 を目指し研究を行うこととした。またその後ジアステレオマーの混合していな
い最初の aerothionin（1）の合成ならびにその絶対立体配置に関して確認を行う
こととした。
Fig. 12 Structures of dimeric spiroisoxazoline natural products.
N O
Br
OMe Br HO
O
NH R N
O
Br OMe Br
OH O
NH
1: R= 2: R= caisarrin B: R=
OH
O
OH
OH Br
Br fistularin 3: R=
O Br
Br
NHSO3Na NH
O COOH
Br
Br ianthesin C: R= O
N NH NH2 NH N H2N archerine: R=
N O
Br
OMe Br HO
COOMe
+ diamine
10