Placebo

β ｰ blockers

１ . 非選択性 propranolol など ２ . metoprolol 、 atenolol

３ . α 遮断作用も持つ labetalol, carvesilol

Ｏ _２ 需要 ↓↓ ^{心拍数 心筋収縮力 ↓ ↓}

心拍出量 ↓

慢性心不全治療における心保護効果が有益

Ｃａ拮抗薬

Ca antagonists (German-Japan, ’60s-70s) Ca

²⁺

channel blockers ( USA-UK , ’80s-90s)

フェニルアルキルアミン（ＰＡＡ）系 verapamil など ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）系 nifedipine 、

ニカルジピン、ニトレンジピン、

シルニジピン、アムロジピン、アゼルニジピン など ベンゾチアゼピン（ＢＴＺ）系 diltiazem

その他 フルナリジン、ベプリジル

（作用機序） L 型Ｃａ

²⁺

チャネルの 遮断

→ Ｃａ

²⁺

流入の抑制 → [ Ｃａ

²⁺

]

_ｉ

細胞

内 Ｃａ

²⁺

濃度 ↓ → 血管平滑筋 弛緩

ジヒドロピリジン系

ニフェジピン

NO H

N H

CH COO

2

H C_{3 3}

H COOC₃ CH₃

シルニジピン ベシル酸アムロジピン

H

N H

CH OCH CH NH COOC H₂

2 5 Cl

2 2 2

.

SO H 3

H COOC₃

H C₃

H

N H

COOCH₂ NO

H C₃ CH CH OOC_{2 2} CH O₃

C=C H H

CH₃ 2

塩酸ジルチアゼム

ベンゾチアゼピン系

N S

O

OCH₃

(CH₃)₂

3

CH₂

H

CH₂ N . HCl

H

OCOCH

塩酸ベラパミル

CH O₃

CH O₃

フェニルアルキルアミン系

C-(CH ) -_{2 2 2} CH₃

. HCl

OCH₃

OCH₃ CH(CH )_{3 2}

CN

N-(CH )

3

教科書 p.138

東北大学機関リポジトリ Ca拮抗薬の総説2つあります。

橋本虎六先生 nifedipine ^{1968 年}

Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 22, 15 (1972).

http://www.adalat.jp/ja/home/products/history/1968/

摘出イヌ右心房血液灌流標本模式図 冠血流とともに心機能を同時測定

https://soar-ir.shinshu-u.ac.jp/dspace/bitstream/10091/9330/1/Shinshu_Med51-2-02.pdf

イヌ右心房 - 洞結節動脈内投与による作用

心拍数 (bpm)

0 1.0 2.0 3.0 100 150

血流量 (ml/min)

nifedipine 0.1 µg i.a.

5 min

薬理と治療 vol.31 no.7 2003 553-564 より改変

RA

IVC RV

SVC

定圧灌流

薬物投与

SA node

Ca拮抗薬の冠血管拡張作用に対する洞房結節自動能抑制・房室結節内伝導 抑制・心室内伝導抑制・心室自動能抑制・心室筋収縮力抑制作用の相対効力 比（選択性）を示す。パターンが正六角形に近ければ、冠血管と5種類の心臓機 能のいずれにもそのCa拮抗薬は選択性がないことを示す。逆に六角形の中心 に近ければ近いほど、そのCa拮抗薬は問題にしている心臓機能に対してよりも、

冠血管に選択性が高いことを示す。 2000.7 3. 平 則夫，柳澤輝行 心室自動能抑制作用

洞房結節自動能抑制作用

（心拍数低下作用）

心室内伝導抑制作用

（心室筋Na電流抑制作用）

房室結節内伝導抑制作用

（房室ブロックの生じやすさ）

（房室結節Ca電流抑制作用）

冠血流量増加作用

（血管拡張作用、血圧低下作用）

心室筋収縮力抑制作用

（心不全の生じやすさ）

（ Purkinje 線維 自動能抑制作用）

Ca拮抗薬の心血管作用プロフィル

ベラパミル ジルチアゼム ベプリジル ニフェジピン ニカルジピン

Ca拮抗薬の心血管作用プロフィル

DHP 系Ｃａ拮抗薬の血管選択性 vascular selectivity

膜電位 Vh (mV)

Ca チャ ネル利用率

血管平滑筋細胞

Test potential (+10 mV)

Vh (mV)

I

_Ca

心室筋細胞

膜電位 (mV)

Ca チャネル利用率

DHP 系Ｃａ拮抗薬の血管選択性 vascular selectivity

（治療用量では心筋細胞にほとんど効果がない）

Rested

Open Inactivated

Rested

I

_Ca

Effect of methoxyverapamil (D600, PAA 系 ) on Ca ²⁺ current

1

50

Control 1

Control

Use-dependent block Open channel block

Lidocaine on Na

⁺

channel

Cf. chemical structures of both (Print 8)

Effect of DHP 系 (nitrendipine, nifedipine) on Ca ²⁺ current

Control 1

30

Control

1

State-dependent block

High affinity for inactivated state

nifedipine (DHP) 血管選択性強い

心筋より血管平滑筋の Ca チャネルに親 和性高い _α1Cb: スプライスバリアント

心筋より血管平滑筋の方が静止膜電位 が脱分極 → 不活性化状態のチャ ネル多い

nifedipine が血管平滑筋の Ca チャネル

によく結合・遮断する

L 型Ｃａ チャネルの３状態²⁺

活性化（開）状態 ^{Ca 2+}

Ca ²⁺

Vm= -85 mV

0 mV

Ca 結合部位

ポア領域に存在

DHP

結合部位

PAA

結合部位

静止状態 不活性化状態

Ca

²⁺

電流

細胞外 細胞膜 細胞内

フェニルアルキルアミン（ベラパミル）による遮断様式

電位依存性解離

DHP系Ｃａ拮抗薬による遮断様式

DHP高親和性

Ｃａ拮抗薬はＬ型Ｃａチャネル に結合して遮断する

verapamil チャネルが開いた時に細胞の内 側から結合 (open channel block)

nifedipine 不活性化状態のチャネルに細胞 の外側から結合して不活性化状態を保つ diltiazem verapamil とほぼ同じ結合部位

（ nifedipine と verapamil の中間型）

心臓では

Ｏ _２ 需要 ↓

Ｏ _２ 供給 ↑

血管抵抗 ↓↓

心拍数 ↓ 心拍出量 ↓ （ＰＡＡ，ＢＴＺ）

陰性変力作用（ＰＡＡ）

注意 心拍数 ↑ 心拍出量 ↑ （ＤＨＰ）

冠血流量 ↑ （スパスム防止）

Effects of diltiazem on the "double product"

in patients with angina of effort

副作用 （過剰な Ca

²⁺

チャネル遮断作用）

反射性頻拍（特に DHP ）、顔面紅潮、動 悸、血圧降下、浮腫、便秘；

徐拍、房室ブロック、心不全悪化（ PAA 、 BTZ ）

禁忌 妊婦（催奇形性あり、ただし妊娠 後期の高血圧には用いられている）

重篤な低血圧や心原性ショック

nitroglycerin 、 nifedipine 、 verapamil ・ diltiazem の循環動態に対する作用比較

前負荷 後負荷 心拍出量

nitroglycerin ↓↓ ↓ ↓↓

nifedipine ↑ ↓ ↑

verapamil ・ ↑ ( 少量） ↓ →

diltiazem ↓ ^{（心筋抑制）}

ニコランジル SG-75 の開発

• 橋本ー平ー柳澤 東北大学医学部 薬理学教室の流れの中で生まれた

• 血液潅流心標本を駆使して

• 新作用機序発見のセレンディピティ

平 則夫 三浦 傳 千葉茂俊 橋本敬太郎 遠藤政夫 佐藤 進 中山貢一 飯島俊彦

元村 成 今井 潤 佐藤慶佑 柳澤輝行 布木和夫 石井邦明

村上 学 横山 斉 助川 淳

境一成（中外製薬）

橋本虎六先生 Methoxamine Nifedipine

1911.3.2 1990.3.14

Pyridine: ^{ニコランジル,}

KRN2391

CONHCH₂CH₂ONO₂

N

"N-K hybrid"

NO, cGMP↑

3

N

NH S

Cl O

CH

2

Benzothiadiazine:

ジアゾキサイド

"Nonspecific KCO"

minoxidil, LP 805

Pyrimidine:

O

N

N N H ₂ H ₂ N

N

発毛剤 Benzopyran:

レブクロマカリム

O H N C

O

C H ₃ C H ₃ N O

* *

K

^＋

channel opener ：

心筋 / 平滑筋 K _ATP ^開口

K

⁺

チャネル開口薬 （ p.28,136; 225 ） の化学構造式

図 4-9 膜電位と血管径

K⁺チャネル

Ca²⁺チャネル

膜電位

平滑筋緊張度

血管径 抵抗大

抵抗小

K

^＋

channel opener ：心筋 / 平滑筋 K _ATP ^開口

ニコランジル（ＮＫハイブリッド）

レブクロマカリム

ジアゾキシド （副作用、高血糖）

ミノキシジル ( 発毛剤）

K _ATP ^{チャネル 開口薬}

Taira N: Am J Cardiol, 1989

Ca 拮抗薬と K ⁺ チャネル開口薬の比較

verapamil diltiazem nifedipine

Blood

pressure (mmHg) Coronary blood flow (ml/min)

Heart rate

(beats/min)

ドキュメント内 虚血性心疾患と治療薬 (ページ 54-83)