Novel cyclopropanation reaction

25

生成物の構造及び相対立体配置はX線構造解析によって決定し、アミノ基に対しエチルエ

ステルはcis、不飽和エステルはtrans配置であることがわかった(Figure 2-3)。⁶⁾NOE測定も

行ったところ、エチルエステルの位のメチンプロトンと含窒素4級炭素部位のメチルエス テル、不飽和エステルの位のビニルプロトンに相関がみられた。一方でエチルエステルの メチレンプロトンはそれらとの相関がみられなかった。これらの観測は、X線により明らか になった構造と整合性がとれている(Figure 2-4)。

Figure 2-3. Ortep view of cyclopropane product 39

NOE :

PhthN

CO₂Me

O O H

H O

O H H Figure 2-4. NOE correlation of 39

26

シクロプロパン環を含む化合物は天然に豊富に存在する。-メチレンシクロプロピルグリ シンは低血糖を引き起こすとともにネズミチフス菌TA 100の自然突然変異を阻害すること が知られている。⁷⁾また、所属研究室で開発されたCCG類やDCG類はグルタミン酸受容体 に対するサブタイプ選択的アゴニストとして、脳神経科学分野探索におけるツール分子とし て重要な役割を果たしている。⁸⁾このような興味ある生理活性を示すことから、シクロプロ パン環の構築法ならびに環開裂、形式的環化付加反応に基づく戦略による天然物合成への応 用も数多く報告されている。⁹⁾しかし、その多くは遷移金属試薬による活性化が必須である ことがほとんどである。したがって、無溶媒、無触媒で進行する本反応は極めて原子効率に 優れた反応であると言える。2-メトキシフランを使用したいくつかの類似例を示した(式3, 4)。¹⁰⁾しかし、官能基変換が困難なCF3基を持つ基質や取り扱いにくいカルベン錯体を用い た例にとどまっており、基質適用範囲についても調べられた例はない。含窒素化合物への適 用は今回が初の例であり、生成物は含窒素4級炭素を含みかつ官能基変換が可能な多くの酸 素官能基を兼ね揃えていることから天然物への誘導に期待がもてる。このように望むDA生 成物ではないものの、本反応の有用性に興味が持たれた。そこで基質適用範囲や反応機構の 解明を試みるとともに、DA反応を制御するための糸口が得られるのではないかと期待し た。

O OMe

CN F₃C

CF₃

NC CDCl₃, rt

dr = 3.3 : 1

O

toluene,55^oC 93%

dr = 96 : 4 trans:cis= 4.5 : 1

OMe

CO₂Me (OC)₆W

OMe

O O W(CO)₆

MeO

O O

F₃C NC

CO₂Me CF₃

NC

(3)

(4)

置換フランの合成

3位にアルキル側鎖を有するフランの合成を試みた(Table 2-5)。既知の手法を参考に3-ブロ

モフラン40に対してn-BuLi存在下求電子剤と反応させることで3位にEt基、n-Bu基、allyl

基を導入したラクトン体41a–cを得た。¹¹⁾続いて、Et3N存在下TIPSOTfと反応させることで シロキシフラン42a–cを合成した。芳香環を有するフラン42d、42eはブロモラクトン43に 対する鈴木宮浦クロスカップリング反応に続く、シロキシ化を行うことにより合成した

(Scheme 2-8)。¹²⁾この他の置換フランは既知の方法により合成した。^13-14)

27 Table 2-5. Synthesis of 3-alkylated furans

O OTIPS

Br

electrophile (1.3 eq.)

nBuLi (1.1 eq.) THF,78 to10^oC, 4 h

O O

R

O OTIPS

R TIPSOTf (1.2 eq.)

Et₃N (3.0 eq.) CH₂Cl₂, 0^oC to rt, 2 h

electrophile EtI n-BuI allyl bromide entry

1 2 3

yeild 72% (41a) 76% (41b) 66% (41c)

R Et n-Bu

allyl

yeild 80% (42a) 68% (42b) 76% (42c)

40 41ac 42ac

O O

Br

Pd(PPh₃)₄(5 mol%) ArB(OH)₂(1.5 eq.)

Na2CO3(2.0 eq.) benzen/H₂O, 100^oC,

30 min, MW

O O

Ar

O OTIPS

Ar TIPSOTf (1.2 eq.)

Et₃N (3.0 eq.) CH₂Cl₂, 0^oC to rt, 2 h

81%

41dAr = Ph: 37%

41eAr =p-MeOPh: 18%

42dAr = Ph: 81%

42eAr =p-MeOPh: 92%

43