ネオアンチゲンとは
がん特異的な抗原となるネオアンチゲンは、アミノ酸を変える遺伝子変異を持つDNAから 作られるタンパク質が分解してできるもので、分解してできたペプチドはMHC分子とくっつく ことで、がん細胞の表面に運ばれ、免疫細胞の攻撃目標となる。
ネオアンチゲン
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がん特異的抗原性
（がんの目印としての強さ）
adapted from Hacohen et al., Cancer Immunol Res. 2013
免疫寛容性の 欠如
（ 免 疫 の 攻 撃 力 ）
病原体
自己 抗原
オンコアンチゲン
ネオアンチゲン
ネオアンチゲンの抗原性と免疫寛容
分子標的薬の対象となる遺伝子変異 あり：10 – 30 %
遺伝子解析
遺伝子解析による分子標的薬の選択
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Kwak et al. N Engl J Med. 2010
ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) 阻害剤
クリゾチニブ（ザーコリ®）
ALK遺伝子変異陽性非小細胞肺がん患者の例
患者 ID
腫瘍縮小効果(%)
腫瘍の大きさが変化しない状態
腫瘍の大きさの和が30％以上減少した状態 腫瘍が完全に消失した状態
治療前 治療後
あり：10 – 30 % なし：70 – 90 %
ネオアンチゲン/オンコアン チゲンワクチン療法
TCR遺伝⼦導⼊T細胞療法
個別化がん免疫療法
遺伝子解析による分子標的薬の選択
分子標的薬の対象となる遺伝子変異 遺伝子解析
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RNAシーケンス解析 全エクソーム解析
正常細胞 がん細胞
がん細胞のみで起きている 遺伝子変異を特定する
各遺伝子のがん細胞での 発現量を調べる
ネオアンチゲン予測
がんで発現している変異遺伝子を選択する
ネオアンチゲンペプチド
シーケンス解析
A*02:01 YLWEGNLEGT VMVALSCLL FLYTHQRMA LLAPPGALPL SMIGVLTQNA
… …
…
A*24:02 AYFVTYVFFI PYARLGWAMTL KFLAAAHNF SYMGGMNRRPI SWGLPCTELF
… …
…
HLA分子に結合する 遺伝子変異を含む
ペプチド予測
ネオアンチゲン解析
全エクソーム
/ RNAシーケンス
CPM
データ解析
・遺伝子変異の特定
・遺伝子発現量の確認
・HLAタイプの特定
ネオアンチゲン予測
DCワクチン投与免疫反応解析
腫瘍組織および 正常細胞
ワクチン投与前後 末梢血単核球
ネオアンチゲンDCワクチンの流れ
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ペプチドワクチン・DCワクチン療法のメカニズム
樹状細胞=DC
がん抗原ペプチドを提示させた 樹状細胞を投与する (DCワクチン)
DC
がん抗原ペプチド
がんの目印となるがん抗原ペプチドを 投与する (ペプチドワクチン)
活性化したCTL(リンパ球の一種)が、
がん細胞表面のペプチド(がんの目印)を 見つけてがんを殺傷する
T細胞受容体＝TCR 細胞傷害性T細胞
（リンパ球の一種）
オンコアンチゲン：がん特異的抗原
ネオアンチゲンペプチドワクチン
6人の悪性黒色腫患者
15〜20 種のネオアンチゲンペプチドを投与 4/6人の患者は2.5年間 無再発
2/6人の患者は抗PD-1治療後に再発腫瘍が消失
Ott et al., Nature. 2017
ネオアンチゲンmRNAワクチン
13人の悪性黒色腫患者
10 種のネオアンチゲンをコードするRNAを投与 9/13人の患者が12〜23カ月間 無再発
Sahin et al., Nature. 2017
ネオアンチゲンワクチン接種は強力ながん細胞特異的免疫反応を誘発する
ネオアンチゲン関連臨床試験登録：81 件（NIH臨床試験データベースより、2018年10月現在）
ネオアンチゲンによる治療例
Harvard University Neon Therapeutics
Johannes Gutenberg University BioNTech Corp.
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血液から分離した末梢血単核球を用いて，ペプチドに反応するCTLを検出する方法
ペプチド添加
day0 day1 IL2
day14～16 day3～6
IL2
ペプチド添加
IL2 IL2
day7 day8 day9～13
CD4陽性細胞の除去
ペプチド刺激による 前培養
ELISPOT解析
テトラマー解析
ratioR/S 1.00 0.50 0.25 0.13
ワクチン 投与前
＋ －
ワクチン投与 1コース後
＋ －
2コース後
＋ －
3コース後
＋ －
4コース後
＋ －
ペプチド‐MHCテ トラマー
CD8
0.12% 2.62% 38.67% 73.73% 74.67%
免疫反応解析
ペプチドに結合するCTLの検出と分取 ぺプチド特異的IFN‐γ産生細胞の検出
TCR解析
次世代シーケンサー
T細胞クローンの種類と頻度 組織や末梢血中のリンパ球
TCR遺伝子配列の取得
特定のリンパ球が 増加している
リンパ球が 増加していない
TCR遺伝子を導入した T細胞を作製
免疫モニタリング・患者選択
疾患に関与するリンパ球の特定
投与
TCR遺伝子導入 T細胞療法
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腫瘍に浸潤した T細胞
がん細胞
がん組織
ネオアンチゲン ペプチド-MHC ペプチド
テトラマー
シーケンス解析 ネオアンチゲン予測
MHC
ネオアンチゲン ペプチド
TCR
末梢血
培養 T細胞 ネオアンチゲン
ペプチド
免疫反応解析
TCR解析
TCR
遺伝子導入
T細胞療法
がんワクチン
ネオアンチゲン個別化免疫療法の取り組み
刺激
ネオアンチゲン特異的 T細胞
DCワクチンコンソーシアムとの提携
DCワクチンコンソーシアム：大阪、福岡、東京を拠点とする３医療法人
OTSがライセンスを保有するオンコアンチゲンペプチドについて
DCワクチン療法への非独占的実施権を供与
CPMでの大規模遺伝子解析によるネオアンチゲン予測についての 研究開発を共同で推進
ネオアンチゲン療法での 抗原が発現され、T細胞がクローン化されているか 効果測定を行う。（ELISPOT解析およびテトラマー解析の実施）
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リキッドバイオプシー
セルフリーDNA (cell free DNA; cfDNA)
リキッドバイオプシーの応用
がんの遺伝子変異情報に基づいた薬の選択
がん治療効果のモニタリングおよび再発の早期発見
がんスクリーニングと早期診断
時間
採血
治療（手術）
… … … 再発
セルフリーDNA 遺伝子変異
セルフリーDNA 遺伝子変異 健常人
がんの確認（画像診断）
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リキッドバイオプシー事業の進展
検査受託サービス
研究開発 研究開発
適切な治療と希望を 全てのがん患者さんへ
全エクソーム RNAシーケンス
ネオアンチゲン解析
リキッドバイオプシー
TCR/BCRレパトア解析
免疫反応解析
ネオアンチゲンワクチン療法
TCR遺伝子導入T細胞療法
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適切な人に適切なタイミングで適切な治療を
がん患者さんの
遺伝子解析
分子標的療法の 選択および開発
• 生存率の向上
• 高精度にがんを狙う
• 副作用の緩和
がんプレシジョン医療とは