NET
Octreotide LAR（サンドスタチンLAR®）：ソマトスタチンアナログ 2011年9月
消化管神経内分泌腫瘍（抗腫瘍目的・症状の有無を問わない）
Everolimus (アフィニトール®)：mTOR阻害薬 2011年12月に保険収載
膵神経内分泌腫瘍 2016年8月
神経内分泌腫瘍 Sunitinib (スーテント®)：
Fit3、Kit、VEGF、PDGF受容体に対するキナーゼ阻害剤 2012年8月に保険収載
膵神経内分泌腫瘍
Streptozocin (ザノサー®)：アルキル化剤系の抗がん剤 2014年11月に保険収載
膵・消化管神経内分泌腫瘍
NETに対する薬物療法（保険収載）
NETに対する薬物療法（保険収載）
NET G1/G2 NEC
膵 消化管 膵 消化管
症状緩和
Octreotide* Octreotide*
Lanreotide Lanreotide
腫瘍抑制
ホルモン療法
Lanreotide
Octreotide Lanreotide
分子標的薬
Sunitinib
Everolimus Everolimus
抗がん剤
Streptozocin
Dacarbazine/Temozolocide
Etoposide+Cisplatin Irinotecan+Cisplatin
*
症状緩和：Octreotideはガストリノーマ, VIPオーマとカルチノイド症候群に対して適応主要評価項目:
• 無増悪期間（TTP）（WHO criteria）
：PD or 腫瘍増悪による死亡
副次評価項目:
• 奏効率（WHO criteria）、 全生存期間、 症状改善、
QOL（EORTC QLQ30）
1:1 進行中腸 *NET
(N = 85)
• 初発、未治療（薬物療法）
• 病理組織学的に確認された 高分化型NET
• 切除不能 or 転移性
• KPS**＞60
• カルチノイド症候群の有無は 問わない
PDもしくは死亡が
確認されるまで治療継続
オクトレオチド LAR 30mg /28日毎 筋注
n = 42
プラセボ /28日毎筋注 n = 43
試験デザイン； 多施設共同、プラセボ対照、無作為化、二重盲検
オクトレオチド徐放製剤 PROMID試験：海外第Ⅲ相試験
*中腸：十二指腸遠位～横行結腸近位2/3
**KPS:Karnofsky performance status
「Rinke A et al. J Clin Oncol. 2009;27(28):4656-63」より作図
消化管NETに対する
ソマトスタチンアナログ徐放製剤の抗腫瘍効果
R A N D O M I Z E
PROMID
試験：海外第Ⅲ相試験TTP
（主要評価項目）消化管NETに対する
オクトレオチド徐放製剤の抗腫瘍効果
Rinke A et al. J Clin Oncol. 2009;27(28):4656-63.
患者の割合
ランダム化からの期間 (月) Median TTP
プラセボ(n=43) : 6.0月
オクトレオチドLAR(n=42) : 14.3月
HR= 0.43 [95% CI: 0.2-0.59]
P= 0.000072 (log-rank test)
試験デザイン； 国際共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照
RADIANT-3試験：国際共同第Ⅲ相試験
「Yao JC et al. N Engl J Med. 2011;364(6):514-23」より作図
主要評価項目:
• 無増悪生存期間（PFS, 治験責任医師判定）
分子標的治療
* ソマトスタチンアナログの併用は可
進行pNET (N = 410)
• 切除不能もしくは転移性
• 低悪性度 or 中悪性度
（主にWHO2010 NETG1/G2 に相当）
• 試験開始前12ヶ月以内に、
PDが画像上確認されている
• 前治療として抗腫瘍治療を許容
• WHO PS ≤ 2
エベロリムス 10mg/日 + Best supportive care*
症例数: n=207
（国内症例数: n=23）
プラセボ +
Best supportive care*
症例数: n=203
（国内症例数: n=17）
層別化;
• 化学療法による前治療の有無
• WHO PS（0 VS 1,2）
R A N D O M I Z E
PD確認後 クロスオーバー
副次評価項目:
• 奏効率、奏効期間、全生存期間（OS）, 安全性
RADIANT-3試験：国際共同第Ⅲ相試験
PFS(治験責任医師判定)；主要評価項目
分子標的治療
Yao JC et al. N Engl J Med. 2011;364(6):514-23.
* Kaplan-Meier 法, **層別Cox比例ハザードモデル PFS*中央値（月）*
エベロリムス : 11.0 プラセボ: 4.6
HR ** = 0.35; 95% CI [0.27-0.45]
P
<0.001（層別片側log-rank検定）期間 （月）
無増悪生存割合（%）
N = 410
分子標的治療
スニチニブ臨床試験
「Raymond E et al., New Eng J Med, 2011」より作図
* ソマトスタチンアナログの併用は可
進行膵NET (N = 171)
適格基準
• 切除不能もしくは転移性
• 高分化型
• 試験開始前12ヶ月以内に、
PDが画像上確認されている
•ECPG PS 0 or 2 除外基準
•チロシンキナーゼ阻害薬/VEGF阻害薬 阻害薬治療治療歴のある場合
PD確認後 クロスオーバー スニチニブ 37.5mg/日
(8週後に効果がなくAEが許容範囲であれば 50mg/日に増量可)
症例数: n=86
プラセボ
（国内症例数: n=85）
R A N D O M I Z E
試験デザイン； 国際共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照
主要評価項目
:
•
無増悪生存期間（PFS, RECIST Ver.1.0,
治験責任医師判定）副次評価項目
:
•
全生存期間（OS
）、奏効率、奏効までの期間、奏効期間、患者報告アウトカム分子標的治療
スニチニブ臨床試験
Median PFS
Sunitinib 11.4 months (95% CI 7.4, 19.8) Plasebo 5.5 months (95% CI 3.6,7.4)
Raymond E et al., New Eng J Med, 2011
試験デザイン； 国際共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照
RADIANT-4試験：国際共同第Ⅲ相試験
主要評価項目:
•無増悪生存期間 （PFS, 独立中央判定）
分子標的治療
* ソマトスタチンアナログの併用不可
進行消化管・肺非機能性
NET N=302
（日本人11
例を含む）切除不能または転移性
低悪性度 or 中悪性度 （高分化型）
カルチノイド症候群の既往なし
試験開始前6ヵ月以内に、
PDが画像上確認されている
前治療として抗腫瘍治療を許容
エベロリムス10 mg/d+
Best supportive care*
n=205
プラセボ+
Best supportive care*
n=97
層別化因子;
•ソマトスタチンアナログによる前治療の有無
•原発部位 （A 層 ［虫垂，盲腸，空腸，回腸，十二指 腸及び原発不明］ vs. B 層 ［肺，胃，直腸，及び盲 腸以外の結腸］）
•WHO PS （0 VS 1）
R A N D O M I Z E
副次評価項目:
•全生存期間（OS）、抗腫瘍効果（奏効割合、病 勢制御割合、 腫瘍縮小割合）、安全性
Yao JC, et al. Lancet 2016; 387: 968-977.
RADIANT-4試験：国際共同第Ⅲ相試験
分子標的治療
Yao JC, et al. Lancet 2016; 387: 968-977.
無増悪生存期間
PFS中央値（月）[95％CI] イベント（n/N）
エベロリムス 11.0 [9.2-13.3] 113/205
プラセボ 3.9 [3.6-7.4] 65/97
ハザード比*= 0.48 [95％CI: 0.35-0.67]
p＜0.001（層別片側 log-rank検定**）