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者は添加剤を加えることにより速やかに脱メチル化が進行し、ピリジン環上1位の反応 性が向上し、位置選択性向上により収率が改善できると期待した。この仮説を検証する ため、2-アミノピリジン71に対して1 モル当量の臭化リチウム存在下、臭化ベンジル 68a と反応させた（Scheme 9）。その結果、望み通り位置選択性と収率の改善が見られ た。
137 Scheme 10. Bromination of benzylalchol 67.
Scheme 10の結果から、臭化ベンジル68aをベンジルアルコールと反応させることを
抑える目的でより脱離能の低い塩化ベンジル68bを用いることとした。Scheme 7に示 した塩化チオニルを用いて反応を行うことにより、副反応が進行することなく目的の塩 化ベンジル68bを6.8 g得ることに成功した。次に、化合物71と塩化ベンジル68bとの アルキル化反応について、位置選択性と反応収率に対する影響を調べることを目的とし、
反応条件の検討を実施した。また、より迅速に最適な条件を見出すためHPLCを用いて 内部標準との比率を算出することにより反応収率を測定することとし、最適な条件に対 して単離収率を算出する手法を選択した。添加剤存在下で反応を検討した結果を Table 14に示した。全ての反応は、1 mLのDMF溶媒中0.1 mmolの化合物71と塩化ベンジル
68bを100℃で加熱する条件とした。まず、添加剤を加えず塩化ベンジル68bを化合物
71と反応させると、目的物61aおよび位置異性体72はほとんど得られず出発原料の化 合物71が残存していた（entry 1）。Scheme 8の検討において、目的の化合物61aが得ら れたことから、アルキル化反応を進行させるには塩化ベンジル68bを臭化ベンジル68a に変換する必要があった。そこで、添加剤としてScheme 9において検討した臭化リチ ウムを用いて、そのモル当量について検討を行った（entries 2, 3）。その結果、臭化リチ ウム存在下で反応は進行し、2モル当量の臭化リチウムを用いた反応条件がもっとも良
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好な収率と位置選択性を示した。また、臭化リチウム以外の添加剤としてヨウ化リチウ ムまたは臭化ナトリウムを用いた場合では、収率と選択性の改善が見られなかった
（entries 4, 5）。ヨウ化リチウムを用いた場合は、反応性の高いヨウ化ベンジルが生成す るため位置選択性が低下することにより収率の低下が見られたと考えられる。臭化ナト リウムを用いた場合は、臭化リチウムと比べて溶媒に対する溶解度が異なるため目的の 脱メチル化が遅くなり位置選択性の低下が起こり、収率の低下が起こったと推察される
45)。そのため、臭化リチウムが最適な添加剤であると考えた。
Table 14. Effects of additives on alkylation of 71
続いて、Table 14でもっとも良好な結果を与えた2当量の臭化リチウム存在下、ベン
ジル化反応における溶媒および塩基の効果を調べた（Table 15）。まず、溶媒効果に関し ては、DMAを用いた場合に最も優れた結果を与えた。その他の極性溶媒を用いた場合 は、DMAに比べて収率と選択性共に低下した（entries 2-5）。溶媒効果検討の結果では、
特に、ブチロニトリルやイソプロパノールを溶媒とした場合、化合物71の溶媒に対す
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る溶解性が低いまたは臭化リチウムの溶解性が低いため、塩化ベンジルとのハロゲン交 換反応が遅かったことが収率および選択性低下の原因と考えている。次に、塩基として トリエチルアミンを添加した場合の影響を調べた結果、収率が改善されることが明らか になった。（entry 6）。トリエチルアミンの添加により、臭化リチウムから生成する臭化 物イオンの溶媒への溶解度が増大し、反応系中における臭化物イオン濃度が増加したた め収率が向上したと考えている。以上の結果から、反応溶媒としてDMA、さらにトリ エチルアミンを塩基として加える条件が反応系中の臭化物イオンを増大させ、収率を改 善できると考えた。
Table 15. Effects of reaction temperature and solvents
Table 14と15の検討の結果、筆者は2-アミノピリジンとのアルキル化反応の最も好
ましい条件として、DMA 溶媒中 2 当量の臭化リチウムとトリエチルアミン存在下、
100℃で加熱する条件を見出した。この条件を用いて反応を実施した結果、代謝物 61a
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が初期合成ルート（14%）に比べて約3倍の53%の単離収率で得られ、毒性試験用サン プル1gを合成した（Scheme 11）。