1. 序論
20 世紀初頭、抗生物質の発見、その後の合成法確立により、一時感染症は治癒する病 気になったかの様に思われたが、1960 年代のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の出現 を境に様々な病原菌に薬剤耐性が発現し、感染症は引き続き、ともすればさらに重篤な社会問題 を引き起こすと考えられている。そのため、早急に薬剤耐性菌に打ち勝つ、新しいタイプの抗菌 剤を開発することが有機合成化学者に要求されている。ここで、現存する抗菌薬にはどのような タイプがあるのかを、大きく以下のように分類して示した。
まず、サルファ剤について簡単に記すと、サルファ剤は細菌感染治療にエポックを画し た化合物である（Figure 7）。その作用機構として「代謝拮抗」という概念が導入され、新しい抗 菌薬の創製のための１つの方法論が確立された。サルファ剤はブドウ球菌、連鎖球菌、淋菌など のグラム陽性菌から、赤痢、サルモネラ、肺炎桿菌などのグラム陰性菌におよぶ幅広い抗菌スペ クトルを有しているものの、現在は、ほとんどの病原菌がサルファ剤耐性菌となったため、その 使用頻度は激減している。
H2N
S N H N O O N
sulfadiazine
H2N
S N H
N O O N
sulfamonomethoxine OMe
H2N
S N H O O
sulfamethoxazole N
O Me
H2N
S N H O O
sulfamethizole N S N
Me
H2N
S N H O O
sulfisoxazole O N
Me
Me H2N
S N H O O
R
fundamental framework 1 4
Figure 7
現在も感染症の治療に広く用いられているβ−ラクタム系抗生物質は、いずれも単環あ るいは二環性の 4 員環ラクタムを基本構造としており、細菌の細胞壁の生合成を阻害することに より抗菌作用を示す。動物細胞はこの細胞壁を持たないため、細菌のみが選択的にβ−ラクタム
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剤の毒性を受けることとなる。β−ラクタム系抗生物質は、最初に開発されたペニシリンを含む 8 つのタイプに分類することができる。そのうち、代表的なペニシリン系抗生物質とセフェム系 抗生物質について以下に示す。
i) ペニシリン系抗生物質
ペニシリンはペナム環の 6α位にアシルアミノ基を有する二環性のβ−ラクタム剤である
（Figure 8）。アシル基の種類により抗菌力は変化し、一般にブドウ球菌、肺炎双球菌などのグラ ム陽性菌に優れた抗菌作用を示す一方、大腸菌などのグラム陰性菌には無効である。耐性菌を生 成しやすくβ−ラクタマーゼ生成菌には効果が無いこと、胃酸で分解されるため経口投与ができ ないこと、アナフィラキシーショックを起こすことがあるなどの欠点を持つ。これらの欠点を改 良する目的で半合成ペニシリン剤が開発されており、現在ではグラム陰性菌や緑膿菌などにも効 果を示すものがある。
S N O
Me Me COOH
H H HN R
O
1 3
5 7
R= -CH2-C6H5 penicillin G (benzylpenicillin) -CH2C6H4-OH penicillin X
-CH2CH=CH-CH2CH3 penicillin F Figure 8
ii) セフェム系抗生物質
セファロスポリン C は、ペニシリンと比較するとグラム陽性菌に対する抗菌力は弱い ものの、ペニシリン耐性菌および一部のグラム陰性菌に効力を持つことが示され、改良研究が積 極的に進められた。また、セファロスポリン C はβ−ラクタム環にイオウを含む 6 員環が縮合し た骨格を持ち、その 7 位と 3 位に変換可能な置換基を有することから、この部分の修飾が検討さ れ、多くの半合成セファロスポリン剤が開発されている（Figure 9）。セフェム系抗生物質は、さ らに第一世代から第四世代に分類され、そのうち第一世代はペニシリン耐性菌を含むグラム陽性 菌や、一部のグラム陰性菌に有効であると言われている。また、1970 年代に入って開発された 第二世代は、一次感染性グラム陰性菌（大腸菌、肺炎桿菌）に対するスペクトルが広がり、β− ラクタマーゼに対する安定性も改善された。第三世代は二次感染性グラム陰性菌（緑膿菌、イン フルエンザ）に対する抗菌力の著しい増強、および抗菌スペクトルの拡張に大きな特徴を持つも
のの、この世代のセフェム薬の繁用により、MRSA が急増したと言われている。第四世代はグラ ム陽性・陰性菌に幅広い抗菌スペクトルを有する。
S N
COOH O
HN
O
O
NH2 H H