★神経性炎症による痛みの増強
軸索反射および後根反射に よる侵害受容線維の遠心性 作用で神経性炎症が生じ、
痛みが増強する
Substance P
(Julius & Basbaum Nature 413, 203-210, 2001)
★胎生期における神経成長因子 NGFの作用
・侵害受容線維と 交感神経は、
nerve growth factor (NGF)によって、
維持される。
・NGFの受容体ーTrk TrkAの変異により、
侵害受容線維の消失
↓
先天性無痛無汗症
NGF
NGF
Apoptosis Apoptosis
NGFを産生しない 標的細胞
NGFを産生する 標的細胞
標的細胞に到達できない 神経細胞
生存細胞 標的細胞
＊NGFは痛みの増強にも関与している
★成体での神経成長因子 NGFは強い痛みを引き起こす
47
後根神経節
CGRP SP BDNF
NGF：神経栄養因子→TrkA BDNF：脳内栄養因子→TrkB
⑤侵害受容線維
Aδ線維 C線維
•鋭い痛み
•速い痛み---1次痛 (30m/sec以下)
•有髄性
•直径5m以下
•主に機械的侵害受容器
侵害刺激
(機械刺激, 熱・冷刺激, 化学刺激）
•鈍い痛み
•遅い痛み---2次痛 (2m/sec以下)
・0.5～1secの潜時がある
•無髄性
•直径1.5m以下
•主に様々な刺激に応答する ポリモーダル受容器
⑥Aδ侵害受容線維の反応
受容器電位
活動電位
起動電位 活動電位
・Aδ侵害受容線維の自由終末に侵害刺激が加わると、受容器電位が発生。
・この電位が引き金となって、スパイク発射体から活動電位が発生。
・活動電位は一定の大きさを保ちながら神経線維に沿って伝わる。
・有髄線維では活動電位が髄鞘を欠く絞輪の部分から発生する。 49
⑦侵害受容線維と神経伝達物質
有髄Aδ線維
無髄C線維
2次ニューロン
100msec
Aδ線維の反応 (グルタミン酸)
C線維反応
(
グルタミン酸+Substance P: SP)
50
2次ニューロンの反応
⑧後角侵害受容ニューロンにおける情報伝達
AMPA受容体
Ca2+
グルタミン酸
脱分極
Na+ Ca2+
Ca2+濃度の上昇
興奮
NOS活性化 PLA2活性化
PGE2 アラキドン酸
遺伝子発現
COX NO
侵害受容線維
シナプス後 ニューロン
シナプス前線維 Aδ線維の反応
(グルタミン酸)
・AMPA受容体活 性化による脱分極
・NMDA受容体は Mg+によって阻害 されている。
⑧後角侵害受容ニューロンにおける情報伝達
Ｌ型電位依存性 Ca2+チャネル
Ｌ型電位依存性 Ca2+チャネル NMDA受容体
AMPA受容体
Ca2+
脱分極 Na+
Ca2+ Ca2+
IP3 DAG
Ca2+濃度の上昇 小胞体
興奮
SP
NOS活性化 PLA2活性化
PGE2 アラキドン酸
NO COX
P G
PKC NK受容体
Aδ線維＋C線維反応 (グルタミン酸+P物質)
（BDNF)
・AMPA受容体活性化に よる脱分極
・NK1受容体活性化に よる脱分極
・NMDA受容体も活性化
興奮の増大
ワインドアップ現象 痛みが強まる
53
⑧後角侵害受容ニューロンにおける情報伝達
シナプス後 ニューロン
シナプス前線維 侵害受容線維
グルタミン酸
遺伝子発現
54
★ゲートコントロール説
・後角のある種のニューロンは脊髄視床 路に軸索投射するが、太い径の触圧覚線 維と無髄の痛覚線維の両者によって活性 化される。
・この投射ニューロンは介在ニューロン によって抑制される。
・この介在ニューロンは太い感覚線維に より活性化され、痛覚繊維により抑制さ れる。このような神経経路により、痛覚 刺激による痛覚線維と機械受容器からの 太い軸索線維が同時に発火すると介在 ニューロンが活性化されて侵害受容信号 が抑制される。
★しかし、このような神経回路は脊髄後角で見つかっていない。
脊髄後角には、痛み信号の流入を
コントロールするゲートの機能が
ある
⑨脊髄後角の層分布と侵害受容ニューロン
視床
第
I
層 特異的侵害受容ニューロン:NS 広作動域ニューロン:WDR広作動域ニューロン:WDR 第
II
層外層部第
II
層内層部 第III
層第
IV
層 第VI
層 第V
層Lissauer
路 脊髄後根脊髄横断面
55
★広作動域ニューロン (Wide dynamic range neuron: WDR)
50 25 0
50 25 0
10sec 25
0
・刺激強度を強めると段 階的に発射が増加する。
・痛みの強度を知らせる ニューロン。
c c
b b
a a
brush pressure pinch
brush pressure pinch
brush pressure pinch
★特異的侵害受容ニューロン(Nociceptive specific neuron: NS)
10msec
0.2mV
下心臓神経の電気刺激
・受容野が狭く、痛みがどこにあるのかを知らせるニューロン。
・同一の侵害受容ニューロンに皮膚と内臓からの入力が収束。
→関連痛のメカニズム
57
10sec pressure pinch
brush
50
0
機械刺激
末梢受容野
⑩内臓痛と関連痛
★内臓痛は平滑筋・骨格筋の強い収縮により、局所の虚血とそれに伴う組織液
の酸性化、Kイオンの放出、発痛物質の蓄積などにより、内臓の痛覚繊維の興 奮閾値が低下し、過敏となり生じる。・内臓感覚線維は自 律神経に交じって上 行し、後根を経由して 脊髄後角に達する。
★内臓（管腔臓器）
は、切っても焼いて も、痛みを感じない。
また、閉塞に逆らって内容物を移送することで 強い収縮や伸展が起こると、痛みが生じる。
⑩内臓痛と関連痛
59
★関連痛とは痛みの原因が生じた部位とは別の場所に感じる痛み。
・多くの関連痛は深部組 織(内臓、筋肉、関節)の損 傷が原因で起こる。
・内臓からの一部の線維は 皮膚から入力を受ける同じ 後角神経細胞に終末する。
そのため内臓に病変がある と対応する皮膚分節に痛覚 過敏が生じる。
大脳と小脳の境にある テントおよびその上の 髄膜は三叉神経、そ の下の髄膜は第2顎神 経で支配され、それら が頭蓋外の皮膚や筋 肉に関連痛をもたらす
。血管痛は動脈周囲 の交感神経で受容さ れる。
★頭蓋内の痛みは髄膜や血管で生じる。
⑩内臓痛と関連痛
61
Ruchの収束投射説
(Mackenzieの収束促通説 ) (上位中枢説)
末梢説
Sinclairらの説
(Morleyの腸膜皮膚反射説 )
中枢説
⑩内臓痛と関連痛～発生メカニズム
痛みの感覚的側面 脊髄
↓（脊髄視床路）
（視床）腹側基底核群
↓
体性感覚野
痛みの情動的側面 脊髄
↓（脊髄視床路）
（視床）髄板内核群
↓
大脳辺縁系
⑪痛みの伝導路
痛みの 感覚的側面 痛みの
情動側面
外側系
大脳皮質体性感覚野
視床
延髄
脊髄
腹側基底核群 VB complex 髄板内核群
IL
脳幹 大脳辺縁系
内側系
それ以外に 脊髄中脳路 脊髄網様体路
63
一次ニューロン
無髄C線維 Aδ線維
Aβ線維
侵害受容 ニューロン
低閾値 機械受容 ニューロン
生じる感覚
痛み
触覚
痛み刺激
触刺激
・生理学的疼痛
・病態生理学的疼痛
痛覚過敏ー弱い刺激に対して正常より強く感じる。末梢受容体の感作や中 枢の可塑的変化によっておこる。
アロディニア(異痛症)ー非侵害性の刺激に対しても痛みとして感じる。主 に中枢の可塑的変化により生じる。
⑫生理学的疼痛と病態生理学的疼痛
痛みの増強機構１ 炎症時の末梢機序（末梢性感作）
末梢の炎症時には肥満細 胞、マクロファージ、
免疫細胞や損傷細胞か ら様々な
化学物質 が遊離 されて 直接的、
間接的 に末梢の 神経終末 の感受性 を変化 させる。
痛みの増強機構２ 炎症時の末梢機序（末梢性感作）
痛みの増強機構３ 中枢機序（中枢性感作）
① wind-up現象：侵害刺激が低頻度で連続的に加わると、脊髄痛覚ニューロンにおけ る活動電位の発生頻度が刺激毎に増加する。②長期増強現象（LTP）：高頻度で連続 的な刺激が加わることでシナプスの伝達効率が長期的に高まる③シナプスのイオンチ ャネル活性化。④シナプスのダイナミックな形態変化。⑤末梢神経損傷により活性化 したグリア細胞による脊髄痛覚ニューロン活動の変調。
67
炎症時、神経障害時
ニューロン・グリア由来の細胞外 ATP
↓
ミクログリアP2X4受容体の活性化 BDNF放出
↓
ニューロンのTrkB 活性化
↓
K+Cl-共輸送体2：KCC2を抑制
（KCC2：細胞内Cl-くみ出し因子）
細胞内Cl-濃度上昇
↓
GABAの作用により
侵害受容ニューロンが脱分極
痛みの増強
九州大学薬学部 井上—津田研究室痛みの増強機構４ 中枢機序(中枢性感作)
★痛みの増強機構 幻肢痛
四肢切断後の患者が、失った四肢が存在するような錯覚や、四肢が存在していた 空間に温冷感や痺れ感を知覚する現象。末梢神経の損傷によって出来た神経腫由 来の異常インパルス、脊髄レベルでの神経細胞の易興奮性、中枢性感作が原因。
～セロトニンとノルアドレナリン作動性
前側索 延髄
中脳中心灰白 質 ：PAG
視床下部
延髄吻側の腹内側部 ： RVM（大縫線核を含む）
脊髄 中脳 A5/A7
後側索 弧束核
迷走神経
弓状核
橋 A6
（青斑核：LC）
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⑬下行性疼痛抑制系
最上位は視床下部弓状核。脊髄で下行性モノアミン作動性経路は直接接続あるい は後角表層の介在ニューロンを介して、侵害受容性の投射ニューロンを抑制する
⑭上行性疼痛抑制系
内因性オピオイドペプチドによる疼痛抑制系
中脳中心灰白質から起こり、
視床下部弓状核に作用する系
❶ドーパミン線維により弓状 核を刺激する。
❷正中隆起を経て下垂体に作 用してβーエンドルフィンを 体液中へと分泌させて体液性 に弓状核を刺激する。
下行性疼痛抑制系を刺激
モルヒネは中脳中心灰 白質のオピオイド受容 体に結合し、上行性痛 覚抑制系を刺激するこ とで鎮痛作用もつ。
μ 受 容 体
（ ミ ュ ー ）
δ 受 容 体
（ デ ル タ ）
κ 受 容 体
（ カ ッ パ ）
O RL 1 受 容 体
内 因 性 リ ガ ン ド
β -エ ン ド ル フ ィ ン エ ン ド モ ル フ ィ ン
エ ン ケ フ ァ リ ン ダ イ ノ ル フ ィ ン ノ シ セ プ チ ン / オ ー フ ァ ニ ン F Q ア ゴ ニ ス ト モ ル ヒ ネ
コ デ イ ン ペ チ ジ ン フ ェ ン タ ニ ル
デ ル ト ル フ ィ ン ペ ン タ ゾ シ ン
・内因性オピオイドペプチド：脳内麻薬
・オピエート受容体：7回膜貫通型 Gタンパク共役型受容体
t r an sd u c e r e ff e ct e r se co n d
m e sse n g e r 作用分子
Gi A C cA MP↓ PKA ↓
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