Brugada 症候群の心臓電気生理学的特徴

現時点で知られている

Brugada

^{症候群の心臓電気生理} 学的特徴を以下に列挙する．なお，

Brugada

^{症候群の心電} 図は欧州および米国

Heart Rhythm

^{学会によるタイプ}

1

^， タイプ

2

^，タイプ

3

^{に分類し74)，}

Brugada

^{症候群のうち，}

症状（心停止，多形性心室頻拍・心室細動あるいは原因不 明の失神）を伴う例は有症候性

Brugada

^{症候群，症状のな}

5. 

臨床心臓電気生理学的検査 

い例は無症候性

Brugada

症候群として取り扱う．

①心室プログラム刺激試験により，高率に心室細動が誘発 されるが，誘発率は無症候例より，有症候例で高率であ る^62,375)．

②刺激部位によって誘発性が異なり，右室心尖部よりも右 室流出路でより誘発されやすい³⁷⁶⁾．

③期外刺激法により，右室流出路における伝導遅延の所見 がみられることがある91,103,377)．

④自律神経系作動薬が誘発性に影響する³⁵²⁾．

⑤心室細動の誘発を抑制する薬剤として，一過性外向き

K

^+電流（

I

to）

^{を抑制するキニジン95,96) が有効とする報} 告がある．

⑥無症候性

Brugada

症候群のリスク層別化には心室プロ グラム刺激試験の評価は定まっていない．

Brugada

^ら

60) は，心室プログラム刺激試験により心室細動を誘発さ れる患者は心事故を起こしやすいとして心室プログラ ム刺激試験の有用性を述べているが，他の報告61,62,378)

では，同様の所見は得られていない．これは，

Brugada

らの報告を除くと，これまでに行われた数年の経過観察 期間ではいずれも良好な経過を示しているからである．

⑦洞不全症候群や心房停止を合併した症例の報告もある．

⑧

His-Purkinje

系の伝導時間を反映する

HV

^{時間が延長（≧}

55 msec

^）している例が認められる⁶⁹⁾．無症候例より有 症候例で，および心室プログラム刺激試験による心室細 動非誘発例より心室細動誘発例で

HV

^{時間の延長例が} 多い．また

SCN5A

の遺伝子異常が認められる例に

HV

時間の延長例が多いことも報告されている．しかし，無 症候例で

HV

時間の延長がハイリスクであるというエ ビデンスは得られていない．

⑨心室プログラム刺激試験により，心房細動が誘発されや すく，心房の受攻性が高まっていることが報告³⁷⁹⁾ され ている．そのほか，房室結節リエントリー性頻拍，心房 頻拍，単形性心室頻拍，副伝導路症候群の合併がみられ る³⁸⁰⁾．

5.2 

臨床心臓電気生理学的検査の適応

Brugada

症候群に対する臨床心臓電気生理学的検査は，

①心室プログラム刺激試験による発作の誘発，②発生機序 を検討する，③他の電気的な異常の有無を検討する，を目 的で行われる．しかし，実際は，ほとんど①の目的で施行 されている．表14に臨床心臓電気生理学的検査の適応の クラス別を示す．

6. 

遺伝子診断 

Brugada

症候群は，右側胸部誘導の

ST

^{上昇を特徴とす} る特発性心室細動の一群である．本症候群における

ST

^上 昇の機序は，右室の心外膜に多く発現する一過性外向き

K

^+電流（

I

to）の相対的な増加によって，活動電位第

2

^相の 貫壁性電位勾配が増加することであると考えられている

381)．

1998

^年，心筋

Na

⁺チャネル α サブユニット遺伝子

（

SCN5A

^）変異が同定されて以来，これまでに

300

^種近く の変異が報告され（

BrS1

^{），そのほかにも}

6

^{種類の原因遺} 伝子（

BrS2

^〜

7

^{）が知られている（表15）2,382)．変異}

Na

^＋ チャネルを培養細胞などに発現させてその電流を測定す ると，そのほとんどはゲート機構の異常，またはチャネル 蛋白の細胞膜への輸送（

membrane trafficking

^{）によって}

Na

⁺電流量が減少または消失している（

loss-of-function

^）．

この異常は活動電位

0

相の急速な立ち上がりを担う内向

6. 

遺伝子診断 

表14  Brugada症候群における臨床心臓電気生理学的検 査の適応

クラスI ・coved 型Brugada 心電図（薬剤負荷後を含む）を 呈する患者で，多形性心室頻拍・心室細動は確認 されていないが，失神，  めまい，  動悸などの不整 脈を示唆する症状を有する．

・coved 型 Brugada 心電図（薬剤負荷後を含む）を 呈する患者で，多形性心室頻拍・心室細動は確認 されておらず，また失神，  めまい，  動悸などの不 整脈を示唆する症状はないが，若年〜中年者の突 然死の家族歴がある．

クラスIIa ・saddleback型Brugada心電図を呈する患者で，

多形性心室頻拍・心室細動は確認されていないが，

失神，  めまい，  動悸などの不整脈を示唆する症状 を有する．

・saddleback型Brugada心電図を呈する患者で，

多形性心室頻拍・心室細動は確認されておらず，

また失神，  めまい，  動悸などの不整脈を示唆する 症状はないが，若年〜中年者の突然死の家族歴が ある．

・ Brugada 心電図（coved 型およびsaddleback 型）

を呈する患者で，多形性心室頻拍・心室細動が確 認されているが，植込み型除細動器の植え込みが 困難な症例における心臓電気生理学的薬効評価（レ ベルB）．

クラスIIb ・Brugada 心電図（coved 型およびsaddleback 型）

を呈する患者で，多形性心室頻拍・心室細動の記録，

不整脈を示唆する症状，若年〜中年者の突然死の 家族歴，のいずれも認めない場合．

・Brugada 心電図（coved 型およびsaddleback 型）

を呈する患者で，多形性心室頻拍・心室細動が確 認されている．

き

Na

⁺電流を抑制し，さらにそれに引き続く

1

^相の

I

toを 相対的に増加させる．

SCN5A

^は

^Brugada

症候群患者の最多の原因遺伝子

（

BrS1

^）だが，変異の検出率は約

20

^{％にすぎない382)．また，}

SCN5A

陽性の家系内でも，遺伝子型と表現型が完全に一 致しているわけではなく，心電図異常のないキャリアや，

典型的な

Brugada

心電図を有する非キャリアの存在する

例も知られている³⁸³⁾．したがって，

Brugada

^{症候群の病因} として，

SCN5A

以外の遺伝子や未知の修飾遺伝子を含む 遺伝的背景 や環境要因の関与を考慮する必要がある．

SCN5A

変異キャリアと非キャリアを比較すると，体表 心電図

PQ

^{時間と心内心電図}

HV

^{時間が長く，}

Na

^チャネ ル遮断薬投与時の

PQ

^時間，

QRS

^{時間の延長幅が大きい} という特徴がある³⁸⁴⁾．また，

Brugada

^{症候群に合併の多い} 心房細動については，

SCN5A

キャリアでは心房伝導時間 が長く心房細動誘発性が高いが，心房細動の自然発生や臨 床的重症度とは関連のないことが判明している⁷⁷⁾．また本 症の突然死のリスク評価には，失神などの症状，突然死の 家族歴，心臓電気生理学的心室細動誘発試験，心房細動の 有無，加算平均心電図，

V1

^誘導の

S

^{波の幅など，さまざま} な要因が考慮されるが，

SCN5A

変異の有無は心室細動や 心房細動の予後予測因子にはならない^61,74)．

Brugada

^症候 群の遺伝子解析の診断的意義は大きいが，リスク層別化を 含む臨床的意義については，少なくとも現時点では限定的 であるといわざるをえない

.

一方，日本人全体の

0.1

^〜

0.2

％に認められる無症候性

Brugada

^{症候群（または}

Brugada

^{型心電図）は，有症候性} 群に比較して一般に予後は良好であるが，そのなかからハ イリスク症例を選別し突然死を予防することは重要であ る．しかし，無症候性

Brugada

^症候群の

SCN5A

^変異頻度

やその長期予後に関する十分なデータはなく，今後の研究 が期待される．

SCN5A

^変異は，

gain-of-function

^{を示す変異が}

3

^型先 天性

QT

^{延長症候群（}

LQT3

^）に同定されているほか，進 行 性 心 臓 伝 導 障 害（

progressive cardiac conduction defects

^：

PCCD

），洞不全症候群，先天性房室ブロック，乳 幼児突然死症候群，拡張型心筋症などにも報告されてい る．これらは

SCN5A

を共通の原因遺伝子とするアレル疾 患 心筋

Na

チャネル病 と総称される．

SCN5A

^{のプロモータ領域に}

⁶

^{個の一塩基多型（}

^SNP

^）

があり，連鎖不均衡によって遺伝子型（ハプロタイプ）は ほぼ

2

^種類（

HapA

^，

HapB

^{）に限定される385)．}

HapB

^は日 本人の約

25

％にみられるが白人や黒人にないハプロタイ プで，

SCN5A

の転写活性が低下する．したがって，東ア ジアで罹患率が高い

Brugada

^{症候群の病因に}

HapB

^が関 与している可能性がある．

Brugada

^{症候群には}

SCN5A

^{を含めこれまでに}

7

^つの 原因遺伝子（

BrS1

^〜

7

^{）が報告されている（表15）．第}

2

の原因遺伝子

BrS2

^は

glycerol-3 phosphate dehydrogenase like

^（

GPD1L

^{）で386)，変異は}

Na

^{+チャネルのトラフィッ} キングを阻害する³⁸⁷⁾．続いて，

QT

^{短縮を合併した}

Brugada

^{症候群家系に}

Ca

^{2+チャネル α}

1

^{サブユニット}

（

CACNA1C

^），β

2

^{サブユニット（}

CACNB2b

^）の変異

が報告された³⁸⁸⁾．その後，少数例ではあるが，

BrS5

^：

SCN1B

^389)，

^BrS6

^：

KCNE3

^390)，

^BrS7

^：

SCN3B

^391)が報

告されている．また，

Ca

^{2+チャネル α}

2

^{δ サブユニット}

（

CACNA2D1

^）392)，ペースメーカチャネル

HCN4

^393)，

Brugada

^{感受性遺伝子}

MOG1

^{394)，後述する早期再分極症}

候群の原因遺伝子でもある

K

ATPチャネル

Kir6.1

^サブユ ニット（

KCNJ8

^）395) にも変異が同定され，関連遺伝子の リストはさらに拡大すると予想される．

Brugada

症候群の類似心電図として

QRS-ST

^接合部の 上昇，すなわち早期再分極パターンがある．これは低体温 の際にみられる

Osborn

波としてもよく知られているが，

表15  Brugada症候群の原因遺伝子

サブタイプ 遺伝子 蛋白 遺伝子座 障害される電流 電流の効果 頻度 OMIM^＊

BrS1 SCN5A Nav1.5 3p21 Na（INa） ↓ 約 20% 601144

BrS2 GPD1L GPD1L 3p22.3 Na（INa） ↓ 希 611777

BrS3 CACNA1C Cav1.2 α1C 12p13.3 L型Ca（ICa-L） ↓ 希 611875

BrS4 CACNB2b Cav1.2 β2b 10p12 L型Ca（ICa-L） ↓ 希 611876

BrS5 SCN1B Navβ1 19q13.12  Na（INa） ↓ 希 600235

BrS6 KCNE3 MiRP2 11q13.4  一過性外向きK（Ito） ↑ 希 613119

BrS7 SCN3B Navβ3 11q24.1 Na（INa） ↓ 希 613120

＊：Online Mendelian Inheritance in Man（www.ncbi.nlm.nih.gov/omim）登録番号．

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