(B) IND/JP-05

Drug loadig (%(w/w))

Volume fraction

φ

Tm (IND) (^oC)

⊿H_m (IND) (J/g)

Tg (second heat) (^oC)

1/Tm (end)

(K^-1) χ

100 1.00 159.86 ± 0.02 109.46 ± 1.53 47.37 ± 0.22 2.309 × 10^-3 - 95 (B1) 0.95 159.41 ± 0.01 87.08 ± 1.18 47.62 ± 0.22 2.312 × 10^-3 -2.630 90 (B2) 0.89 159.17 ± 0.02 83.15 ± 0.88 49.52 ± 0.61 2.313 × 10^-3 -0.577 85 (B3) 0.84 158.84 ± 0.01 78.67 ± 1.32 49.87 ± 0.18 2.315 × 10^-3 -0.131 80 (B4) 0.79 158.45 ± 0.01 70.04 ± 1.42 50.92 ± 0.21 2.317 × 10^-3 0.105 75 (B5) 0.74 158.00 ± 0.02 60.95 ± 0.68 58.88 ± 0.94 2.319 × 10^-3 0.260 70 (B6) 0.69 157.36 ± 0.01 58.09 ± 2.82 58.43 ± 2.42 2.323 × 10^-3 0.321 65 (B7) 0.63 157.06 ± 0.05 50.20 ± 1.73 62.58 ± 1.81 2.324 × 10^-3 0.448

(33.1) ^a) - - (0.00) - - -

0 0.00 - - 67.52 ± 0.20 - -

Values are reported as the mean ± S.D. of 3 individual samples.

a) Theoretical drug loading at or close to the melting point of IND extrapolated using the experimental ⊿H values between A1 and A7 or B1 and B7 by linear regression (R² = (a) 0.9323 and (b) 0.9466).

IND

の

T

m 付近

(

約

160ºC)

における

PVA

中への

IND

の最大溶解量を評価する ため、

⊿H

m がゼロのときの外挿値を、薬物含量 95% から 65% の各

⊿H

m の実測値 を最小二乗回帰することで算出した。計算の結果、最大で 36.2% および 33.1% の

IND

を

JR-05

および

JP-05

中にそれぞれ溶解可能であることが示唆された。次に、

Table 6

に記載のそれぞれの

T

m を用いて、実験の部に記載の式

(6)

に従って

χ

を算

出した。

Figure 26

では式 (6) の PVAs の volume fraction に対する Tm 降下作用を示 し、その傾きが

χ

となる。Table 7 に集約した

χ

と決定係数 R² の結果を示す。一 般に、負の

χ

値は、良好な混和性を示すとされる。薬物含量

95% (B1)

から

65% (B7)

の各パラメータを基に

JP-05

の

χ

を算出した結果、高い相関性

(R

²

= 0.9692)

の正の

χ

値が得られた。一方、薬物含量 95% (A1) から 75% (A5) の各パラメータを基に

JR-05

の

χ

を算出した結果、高い相関性 (R²

= 0.9557)

の負の

χ

値が得られた。し かしながら、

JR-05

における薬物含量

95% (A1)

から

65% (A7)

の範囲で

χ

値を算

出した場合、相関性は認められなかった

(R

²

= 0.0777)

。

以上の結果より、

JR-05

は

JP-05

と比較して、より効果的にポリマー中に薬物を溶 解可能であり、その混和性はポリマー比率が一定の値を超えた時点で低下する可能性 が示唆された。

Fig. 26. F-H Interaction Plot of the Physical Mixtures

(〇) IND/JR-05 and (△) IND/JP-05 used to be determined the F-H interaction parameter near melting point of IND (n=3).

Table 7. Calculated Values of F-H Interaction Parameter by Melting Point Depression Method

Drug-polymer combination Interaction parameter χ at the drug

melting temperature Correlation (R²)

JR-05 (70.0-74.0% hydrolyzed) -0.7721 ^a 0.9557 ^a

JP-05 (87.0-89.0% hydrolyzed) 0.5062 ^b 0.9692

a) Value obtained with a drug-loading ratio from 95 to 75%

b) Value obtained with a drug-loading ratio from 95 to 65%

第 2 項

F-H T-φ

相図の作成

IND

と

PVAs

の混和性に及ぼす温度と混合自由エネルギーの影響を検討するため、

第

1

項で得られた

DSC

の結果を用いて

F-H T-φ

相図を作成した。

Figure 27

は実 験の部に記載の式 (8) で得た

χ

と 1/Tm に対する関係をプロットした結果を示す。

IND/JR-05

の薬物含量 85% (A3) から 65% (A7) の組成範囲においては、高い相関性

が得られた

(R

²

= 0.9600)

。一方、

IND/JP-05

の薬物含量

80% (B4)

から

65% (B7)

の 範囲においても高い相関性

(R

²

= 0.9348)

が得られた。しかしながら、

IND/JR-05

の

y = -0.1029x - 0.0403 R² = 0.0777 y = 0.5062x - 0.0135

R² = 0.9692

y = -0.7721x - 0.0236 R² = 0.9557

-0.1 -0.08 -0.06 -0.04 -0.02 0 0.02 0.04 0.06 0.08

0 0.03 0.06 0.09 0.12 0.15

(1/Tm-1/Tm0)*(-ΔH/R)-ln(φ)-(1-1/m)*(1-φ)

(1-φ)² A1

A2 A3

A4 A5

A6

A7 B1 B2 B3

B4 B5

B6

B7

JP-05

JR-05

薬物含量

90%

以上

(A1, A2)

、また

IND/JP-05

の薬物含量

85%

以上

(B1, B2, B3)

に おいては、非線形性が認められた。上述した通り、特定の組成範囲内における

χ vs 1/T

m

プロットは、高い相関性を示したことから、このプロットを基に実験の部に記載の式

(7)

の

χ

に対するエントロピー寄与定数 A とエンタルピー寄与定数 B をそれぞれ 算出した。

Fig. 27. Variation of the Interaction Parameter χ Calculated from (

^〇

) IND/JR-05 and (

^△

) IND/JP-05 as a Function Temperature

The solid line represents the line of best fit of Eq. (6) to experimental data.

次に、

Fig. 27

の

T

m 降下に関する外挿値を用いてそれぞれの

PVA

の室温条件下

(25

^o

C)

における

χ

を算出し、第 2 節の溶解度パラメータから算出した結果と比較し た。Table 8 に示すように、定数 A および B を用いて算出したそれぞれの

χ

は、

JR-05

では

38.5

、

JP-05

では

42.5

といずれも正の値を示し、

Table 5

の溶解度パラメ ータから算出した結果と同様の傾向

(χ

値

:

いずれも正の値かつ

JR-05 < JP-05)

が得 られた。

Table 8. Values of Constants A and B for Different IND/PVAs Systems, and Calculated Values of F-H Interaction Parameter at 25

^o

C by Melting Point Depression Method

IND+JR-05 IND+JP-05

A -93.7 -94.6

B 39432.0 40900.4

χ 38.5 42.5

y = 39432x - 93.707 R² = 0.96 y = 40900x - 94.643

R² = 0.9348

-8.0 -7.0 -6.0 -5.0 -4.0 -3.0 -2.0 -1.0 0.0 1.0 2.0

0.00230 0.00232 0.00234 0.00236 0.00238 1/Tm(K^-1)

(Interaction parameter) X

A1 A2

A3 A4 A5 A6 A7

B1 B2 B3

B4 B5 B6

B7

JP-05

JR-05

次に、実験の部に記載の式

(9)

へ定数

A

および

B

を代入し、液体

-

固体相転移曲 線

(liquid-solid curve)

および混和性曲線

(miscibility curve)

をそれぞれ算出し、

Fig. 28

に示す

F-H T-φ

相図を作成した。最後に

F-H T-φ

相図を完成させるために、実験の

部に記載の式 (11) の

Gordon-Taylor

式を用いて Tg 曲線を得た。これらの結果を基 に、次節において得られた相図の妥当性を検証するため、HME を用いて種々の加工 時温度で溶融物を調製し、その物理化学的特性を評価した。

Fig. 28. Binary Phase Diagram for (A) IND/JR-05 and (B) IND/JP-05

(〇) solid-liquid equilibrium curve, (△) miscibility curve and (◇) glass transition curve.

(×) represents the validated drug loading (10 % (w/w)) and temperature at 110^oC, 133^oC and 156^oC.

Drug loading (% (w/w)) Drug loading (% (w/w))

T (ºC)T (ºC)

40 60 80 100 120 140 160

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

40 60 80 100 120 140 160

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

(A) JR-05

(B) JP-05

a) 156ºC

b)

c) 110ºC

a) 156ºC

b) 133ºC

c) 110ºC

: solid-liquid equilibrium curve : miscibility curve

: glass transition curve 133ºC

80 100 40 60

0 20

100 80

60 40 0 20

: solid-liquid equilibrium curve : miscibility curve

: glass transition curve

第

4

節

HME

による混和性予測の検証

前節で得られた

F-H T-φ

相図の情報を基に、本節では HME を用いた混和性予測 を検証した。Li および Soraya は、HME における製造時リスクを低減するため、薬 物

/

ポリマー間の混和性に関する

F-H T-φ

相図を作成し、加工時温度の妥当性を検証

した。^{91, 92)} なかでも Li は、F-H

T-φ

相図を理論的に利用することで、モデル薬物

として使用したフェロジピンの Tm 以下の温度で、均一な混和状態の SD を調製可能 であると報告した。⁸⁴⁾

そこで本節では、過去の報告に従い、

PVAs

を

SD

基材とした際の

HME

プロセス

条件を

F-H T-φ

相図を基に設定し、種々の条件で調製した際の加工時トルクおよび

得られた溶融物の物理化学的特性 (残存率、安定性試験、過飽和条件下での溶出試験) を検討し、IND の Tm 以下の加工時温度で HME を操作可能か、また十分に混和し

た

SD

を得ることが可能か否かを検討した。

第 1 項 検証時のプロセス条件設定

Figure 28

に示す

F-H T-φ

相図のうち、熱力学的不安定領域、準安定領域および安

定領域といった様々な領域の妥当性を検証するため、

10%

の

IND

含有率を選択した。

過去の報告によると、

F-H T-φ

相図の液体

-

固体相転移曲線

(liquid-solid curve)

より 上の領域は、微小変動に対して分子的に安定な状態を維持するとされ、その境界線よ り下の場合は、分子的にやや不安定な準安定状態であるとされる。⁹³⁾ さらに混和曲

線

(miscibility curve)

より下の領域においては、ポリマー中の薬物は過飽和状態にあ

り、熱力学的に不安定な状態、すなわち相分離リスクが高いとされる。⁹⁴⁾ また、

HME

工程における、ポリマーの粘性を十分に低下させるためには、ポリマーの Tg より

30-60

^o

C

高い温度を適用する必要があると報告されている。^{83, 95)} これらの境界線理論

を考慮したうえで、

Fig. 28

に示す

3

点の加工時温度

(110

^o

C

、

133

^o

C

および

156

^o

C)

で溶融物を調製した。なお、熱による薬物分解を最小限にするため、設定した

3

点 の加工時温度はいずれも IND の Tm

(約 160ºC)

より低温側に設定した。

上述した検証実験を行うに際し、前節の計算結果を基に、設定した各加工時温度に おける、ギブスの自由エネルギーの混合プロットを作成した。

Figure 29

に示すよう

に、

110

^o

C

および

133

^o

C

で算出したギブスの自由エネルギーの混合プロットは、

PVA

のグレードを問わず全ての組成範囲で正の値を示した。それと比較し、156^o

C

におい

ては全ての組成範囲において負の値を示したことから、良好な混和状態の溶融物が得 られると予想された。また、いずれの加工時温度においても、

JR-05

は、

JP-05

と比 較して、エネルギー値としては低値を示したことから、JR-05 は均一な溶融物を与え る可能性が考えられた。

Figure 28

および Fig. 29の予測結果を考慮すると、今回の検証実験における薬物含

量

10%

の

IND/PVAs

の物理混合物は、

156

^o

C

においては均一な溶融物が、また

133

^o

C

および

110

^o

C

においては、部分的に不均一または不均一な溶融物が得られる と考えられた。しかしながら、これら F-H T-φ 相図に基づく混和性予測は、

HME

工 程時の機械的シェアを考慮していないため、溶融物の混和性ならびにそれに関連する 各種物理化学的特性を、正確に予測することは困難である。そこで今回は、それぞれ の溶融物の物理化学的特性を横並びで比較するため、スクリュー速度を一定とし、加 工時の温度条件のみ変化させて検証した。

Fig. 29. Plot of ΔG

mix

/RT as a Function of Drug Weight Fraction

(A) IND/JR-05 and (B) IND/JP-05 at (△) 110^oC, (◇) 133^oC and (〇) 156^oC, respectively.

-1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

ΔGmix/RT

Drug loading (% (w/w))

-1.5 -1 -0.5 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3

0 0.2 0.4 0.6 0.8 1

ΔGmix/RT

Drug loading (% (w/w))

(A) JR-05

(B) JP-05

: 110ºC : 133ºC : 156ºC

: 110ºC : 133ºC : 156ºC

20 40 60 80 100

0

20 40 60 80 100

0

第

2

項 加工時トルク値と溶融物の外観

前項で設定したプロセス条件を検証した。

Table 9

は、今回の検証実験に使用した

6

条件の詳細および溶融物の外観ならびに加工時の平均トルク値の結果を示す。処方 1 から 3 の JR-05 における HME 加工時の平均トルク値は、加工時温度が上昇するに つれて低下した。一方、JP-05 の処方 4 (110^o

C)

および処方

5 (133

^o

C)

においては、

加工時の平均トルク値が極めて高く、溶融物を得ることができなかった。本評価に使 用した HAAKE^TM

MiniCTW

は、加工時のトルク値が 5 Nm を超えた場合、運転を自 動停止するよう設計されている。従って、JP-05 における溶融物は処方 4 (156^o

C)

の 条件においてのみ調製可能であった。しかしながら、

JP-05

を 156^o

C

で加工した際の 平均トルク値は、

JR-05 (

処方

3)

と比較し高値を示した。

Figure 30

には

JR-05

を用 いた処方 1 から 3 の溶融物の外観を示し、加工時温度が上昇するにつれ、外観は透 明となった。一方、

JP-05

を用いた溶融物の外観は、

JR-05

と比較し不透明であった。

これらの結果から、

JR-05

の加工性は JP-05 よりも優れること、また溶融物の外観 は加工時温度により変化することが示された。

Table 9. Process Parameters of Hot Melt Extrusion and Results (Torque, Physical Appearance and Residual Ratio)

Formulation

IND

loading Tprocessing Screw speed

Average torque

(Top Torque)

Physical appearance

Residual ratio

(%) (^oC) (rpm) (Nm) ^a (% IND) ^a

1 IND+JR-05 10 110 50 1.90 ± 0.36

(4.09 ± 0.58) Opaque extrudate 94.57 ± 0.32

2 IND+JR-05 10 133 50 1.29 ± 0.14

(3.16 ± 0.66) Translucent extrudate 102.9 ± 0.25

3 IND+JR-05 10 156 50 0.52 ± 0.01

(1.03 ± 0.11) Clear glass extrudate 98.05 ± 0.94

4 IND+JP-05 10 110 50 N/A ^b - -

5 IND+JP-05 10 133 50 N/A ^b - -

6 IND+JP-05 10 156 50 1.99 ± 0.16

(5.17 ± 0.03) Opaque extrudate 94.94 ± 0.26 a) Each value represents the mean ± S.E. of three experiments.

b) N/A indicates no torque records due to the suspension of HME.

Fig. 30. Physical Appearance of Extrudates for IND/JR-05 Processed at (A) 110

^o

C, (B) 133

^o

C and (C) 156

^o

C, and IND/JP-05 Processed at (D) 156

^o

C

第 3 項 残存率

HME

の最大の課題は、薬物の融点近い温度を適用することによる薬物の分解であ る。そこで、第

2

項の

Table 9

に示す条件下で加工した溶融物中における

IND

の残 存率を定量した (Table 9)。

JR-05

を用いた処方 1 および JP-05 を用いた処方 6 では、

5%

以上の IND の分解が認められた。一方、JR-05 を用いた処方 2 および処方 3 では、ほとんど分解は認められなかった。

これらの結果から、加工時温度の条件ならびに使用した

PVA

のケン化度により溶 融物中の薬物分解の程度が異なることが示された。

第 4 項 粉末 X 線回折

不均一な混和状態の

SD

は、保存中に薬物が再結晶化するリスクを伴うため、成分 間の混和性に関しては特に留意する必要がある。⁹⁶⁾ そこで本項では、第

2

項の

Table 9

に示す条件で調製した各溶融物を、粗粉砕機により粉砕した顆粒を用いて安定性試 験を行い、経時的に溶融物の粉末 X 線回折パターンを評価した。なお、安定性試験 には加速条件

(40

^o

C-75%RH/open)

を適用した。保存時の湿度は、水の可塑作用によ って安定性試験の結果の解釈を複雑にする可能性が考えられたが ^{97, 98)}、

PVAs

溶融物 中の IND の結晶状態を短期間で評価するため、本加速条件を採用した。

Figure 31

に示すように保存前 (day 0) のいずれの溶融物においても、アモルファス

状態を示すハローパターンが観察された。次に、

Fig. 31

の

(A)

、

(B)

および

(C)

は、

(A) 110ºC (B) 133ºC (C) 156ºC (D) 156ºC

JR-05 JP-05

それぞれ

110

^o

C

、

133

^o

C

および

156

^o

C

で調製した

JR-05

の溶融物に関する加速安定 性試験の結果を示す。

110

^o

C

および

133

^o

C

で調製した溶融物では、保存後

3

日で、

IND

の再結晶に由来する回折ピークが検出された。一方、

156

^o

C

で調製した溶融物で は、保存後 14 日まで IND 由来の回折ピークは検出されなかった。一方、(D) に示 す 156^o

C

で調製した JP-05 の溶融物では、保存後 3 日で IND の再結晶に由来する 回折ピークが検出された。

これらの結果から、

JR-05

は JP-05 よりも再結晶化に対する保存安定性に優れるこ とが示された。

Fig. 31. Representative Powder X-ray Diffractograms (3~40

^o

2θ)

10 % (w/w) of physical mixture and each extrudate for IND/JR-05 processed at (A) 110^oC, (B) 133^oC and (C) 156^oC, and IND/JP-05 processed at (D) 156^oC stored at 40^oC/75%RH (open).

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

0 10 20

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

0 10 20

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

0 10 20

0 1000 2000 3000 4000 5000 6000

0 10 20

a) b) c) d) e) f) g)

Counts

Position (º2θ) Position (º2θ) Position (º2θ)

Counts Counts

(A) JR-05 (B) JR-05 (C) JR-05

(D) JP-05

a) Initial IND b) Physical Mixture c) HM_day0 d) HM_day3 e) HM_day7 f) HM_day14 g) HM_day28

a) b) c) d) e) f) g) a)

b) c) d) e) f) g)

a) b) c) d) e) f) g)

Counts

Position (º2θ)

ドキュメント内 非晶質固体分散体用基材としての有用性評価 (ページ 48-97)