Grade 3
又は
4の治験薬の用量調節又は投与中断を必要とした有害事象は，
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群と比較して
Combo 300群で低かった［
Combo 300群：
23.0％（
59/257名），
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群：
44.2％（
122/276名）］．
2
％超の被験者に認められた
Grade 3又は
4の治験薬の用量調節又は投与中断を必要とし た有害事象は，
Combo 300群でγ
-グルタミルトランスフェラーゼ増加，アラニンアミノト ランスフェラーゼ増加及び高血圧，各
2.3％（
6/257名），
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群で 手掌・足底発赤知覚不全症候群
9.8％（
27/276名），筋肉痛
7.6％（
21/276名），関節痛
6.5％（
18/276名），過角化
2.5％（
7/276名），並びに皮疹及び悪心，各
2.2％（
6/276名）
であった．
2.7.6
個々の試験のまとめ
エンコラフェニブ／ビニメチニブ
c
） 注目すべき有害事象
Binimetinib
及び
encorafenibの注目すべき有害事象は，両薬剤のこれまでの臨床試験で認
められたシグナル及び他の
MEK及び
BRAF阻害薬の既知の毒性を踏まえて定義した
（［
5.3.5.1-2 CMEK162B2301 Part 2 CSR 12.3.3.4項］参照）．一部の注目すべき有害事象の 分類は
binimetinib及び
encorafenib投与に共通し，その他は
binimetinib又は
encorafenibに特 異的であるものとして，すべての注目すべき有害事象を両投与群について解析した．
∙ binimetinib
の注目すべき有害事象（
Gradeを問わない）の発現頻度は，
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群
85.1％（
235/276名）と比較して，
Combo 300群
77.0％（
198/257名）で数値上低く，
encorafenibの注目すべき有害事象（
Gradeを問わない）の発現頻 度も，
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群
87.7％（
242/276名）と比較して，
Combo 300群
72.4％（
186/257名）と低かった．
∙
発現頻度が高かった分類別の注目すべき有害事象（
10.0％超の被験者）は，
Combo 300群で
RVOを除く網膜症
30.7％（
79/257名），肝機能検査異常及び筋酵素／蛋白質変 化が各
19.8％（
51/257名），発疹
17.1％（
44/257名），ミオパチー
15.2％（
39/257名），並びに末梢性浮腫及び皮膚感染が各
11.7％（
30/257名）であり，
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群で発疹
47.1％（
130/276名），手掌・足底発赤知覚不全症候群
46.7％ （
129/276名 ） ， ミ オ パ チ ー
30.4％ （
84/276名 ） ， 肝 機 能 検 査 異 常
13.4％
（
37/276名），
RVOを除く網膜症
12.7％（
35/276名）及び出血
11.2％（
31/276名）で あった．
∙
発現頻度が高かった
Grade 3又は
4の分類別の注目すべき有害事象（
5.0％超の被験者）
は，
Combo 300群で肝機能検査異常
9.3％（
24/257名）及び筋蛋白質酵素変化
5.4％
（
14/257名）であり，
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群で手掌・足底発赤知覚不全症候群
10.9％（
30/276名），ミオパチー
9.4％（
26/276名）及び肝機能検査異常
5.1％（
14/276名）であった．注目すべき有害事象の大部分は回復が認められた．
∙ RVO
を除く網膜症，筋酵素／蛋白質変化（主としてクレアチンキナーゼ増加に起因）
及び肝機能検査異常の分類別の注目すべき有害事象は，
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群 と比較して，
Combo 300群で発現頻度が
10.0％を超えて高かった．発疹，手掌・足底 発赤知覚不全症候群及びミオパチーの分類別の注目すべき有害事象は，
Combo 300群 と比較して，
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群で発現頻度が
10.0％を超えて高かった．
（
4） 死亡，その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象の叙述
死亡及びその他の重篤な有害事象の叙述を
2.7.6.20.7.1項に示した．
2.7.6
個々の試験のまとめ
エンコラフェニブ／ビニメチニブ
3
） 臨床検査値
（
1） 血液学的検査及び血液生化学検査
10
％超の被験者に認められた臨床的に重大な臨床検査値変化（ベースラインから
2グレー ド以上の悪化又は
Grade 3以上への悪化と定義）は，血液学的検査では，
Combo 300群でリ ンパ球減少
10.9％（
28/257名）であり，血液生化学検査では，
Combo 300群でγ－グルタミ ルトランスフェラーゼ（
GGT）
14.8％（
38/257名），クレアチニン
17.1％（
44/257名），ク レアチンキナーゼ
16.5％（
40/242名）及びリン酸塩減少
10.1％（
26/257名），
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群で
GGT13.8％（
38/275名）及びリン酸塩減少
12.0％（
33/274名）であっ た．また，臨床的に重大なヘモグロビンの臨床検査値低下は，
Combo 300群
6.2％（
16/257名）及び
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群
5.8％（
16/276名）で発現頻度は同様であった．
（
2） 心機能検査
a） 心電図
Fridericia
式に基づく補正
QT間隔解析（
QTcF）が新たに
500 ms超となった被験者の割合
は，
Combo 300群
0.8％（
2/250名）と
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群
2.3％（
6/256名）で同 様であった．
Encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群で
QTcFが
500 ms超の症状を複数回発現した
1名を除き，これらの異常所見はすべて独立した事象で，可逆的で，来院中の定期的な心電図 検査で認められ，発症時期のパターン及び臨床的な意義は認められなかった．
b
） マルチゲート（
MUGA）スキャン又は心エコー（
ECHO）
ベースライン後に
LVEF値が
Grade 2となった被験者の割合は，
encorafenib（
Part 1＋
Part 2） 群と比較して
Combo 300群で高かった［
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群
8.0％（
22/276名），
Combo 300
群
27.6％（
71/257名）］．ベースライン後に
LVEF値が
Grade 3となった被験者 の割合は低く，
Combo 300群と
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群で同様であった［
Combo 300群
1.2％（
3/257名），
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群
1.4％（
4/276名）］．ベースライン後
に
LVEF値が
Grade 4となった被験者は認められなかった．
4
） バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目
（
1） バイタルサイン
Encorafenib
（
Part 1＋
Part 2）群と比較して
Combo 300群で
2％超の発現頻度が高かったバ
イタルサインの異常所見は，体重増加（ベースラインから
10％以上の増加），収縮期血圧
上昇（ベースラインから
20 mmHg以上の上昇を示し
160 mmHg以上），拡張期血圧上昇
2.7.6
個々の試験のまとめ
エンコラフェニブ／ビニメチニブ
（ベースラインから
15 mmHg以上の上昇を示し
100 mmHg以上）及び体温低下（
36°C以下）
であった．
Combo 300
群で
10％超に認められたバイタルサイン異常値は，体重増加
18.0％（
46/256名），収縮期血圧上昇（ベースラインから
20 mmHg以上の上昇を示し
160 mmHg以上）
16.5
％（
40/243名），拡張期血圧上昇（ベースラインから
15 mmHg以上の上昇を示し
100 mmHg
以上）
16.2％（
41/253名）及び体温低下（
36°C以下）
59.7％（
120/201名）で あった．
Encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群で
10％超に認められたバイタルサイン異常値は，体 温低下（
36°C以下）
50.8％（
96/189名）であった．
その他のバイタルサイン検査項目で臨床的に意義のある両投与群間の差は認められなかっ た．
（
2）
ECOG Performance status本試験期間中，
ECOG Performance statusが
0である被験者の割合は，
encorafenib（
Part 1＋
Part 2）群（約
55％）と比較して
Combo 300群（約
70％）で高かった．
2.7.6.20.6
結論
本試験の
Part 2の主要目的は，
Combo 300群（
encorafenib 300 mg QD＋
binimetinib 45 mg BID） と
encorafenib群 （
300 mg QD） の
PFS（
BIRC判 定 ） を 比 較 し ，
binimetinibと
encorafenibの併用投与に対する
binimetinibの寄与を追加検討することであった．
Part 1及び
Part 2で
encorafenib群に無作為化された被験者の併合との
PFS比較（
HR 0.77，
95％
CI［
0.61，
0.97］，
p=0.015）並びに
Part 2で無作為化された被験者のみとの
PFS比較（
HR 0.57，
95％
CI［
0.41，
0.78］，
p<0.001）の解析結果より，
encorafenib 300 mg QDとの併用投与に対する
binimetinib
の直接かつ臨床的意義のある寄与が示された．これらの
PFSの結果は，複数の感
度分析において
BIRC判定に基づく
PFSと同程度の
PFS延長が認められたこと，部分集団 間の結果に全体的な一貫性が認められたこと，
ORR及び
CRの割合が
Combo 300群で
encorafenib
群と比較して高かったこと，並びに数種類の
PRO手法より
Combo 300群で
encorafenib